新冠及mRNA疫苗行业梳理报告课件

1、新冠疫苗研发技术及进展R&D Technology and Progress of COVID-19 Vaccine2020年7月29日Equity Asia Research摘要中国科技部和CEPI为新冠疫苗研发提供强有力的支持，双方均支持了基因工程重组亚单位疫苗、病毒载体 疫苗（体内/体外复制）、核酸疫苗（DNA/mRNA）等技术路径，中国科技部也对部分灭活疫苗研发项目提 供支持。截至7月15日，中国共有9款新冠疫苗进入临床试验阶段，技术路径包括灭活疫苗（国药中生2款、科兴、 医科院）、腺病毒载体（康希诺）、重组蛋白疫苗（智飞）、mRNA疫苗（沃森&艾博、BioNTech复星）、 DNA疫

2、苗（康泰&艾隶维欣）。腺病毒载体疫苗有埃博拉研发先例；核酸（DNA/mRNA）疫苗在早期展现快速研发优势，但目前仍未有已 上市品种验证，新冠疫苗研发为相关公司提供技术发展红利；灭活疫苗技术最传统，是本次疫苗研发的最 稳妥方案；基因工程亚单位疫苗技术成熟，开发重点在于佐剂选择。目前已完成II期临床试验的国内疫苗均将出海完成III期试验，我们预计新冠疫苗最早有望今年底明年初上 市。市场增量与弹性？对疫苗板块的贡献是巨大的（国内市场对应6000亿市值增量）。For full disclosure of risks, valuation methodologies and target price f

3、ormation on all HTI rated stocks, please refer to the latest full report on our website at 2中国和CEPI的新冠疫苗研发技术路线对比科技部CEPI相关项目（*为CEPI资助项目）灭活疫苗国药中生、科兴&浙江疾控、华兰、康泰等基因工程重组亚单位疫苗GSK&万泰生物、Novavax、三叶草、GSK&昆士兰大学等病毒载体疫苗腺病毒军事医学科学院&康希诺、牛津大*等减毒流感病毒华兰生物、长春百克等麻疹病毒匹兹堡大学等核酸疫苗mRNAModerna、辉瑞&BioNTech&复星、CureVac、斯微生物、沃森&艾

4、博等DNAInovio&康泰生物等For full disclosure of risks, valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks, please refer to the latest full report on our website at 3中国科技部确立5个技术路线并行推进疫苗研发：灭活疫苗、重组基因工程疫苗、腺病毒载体疫苗、减毒流感病毒载体活疫苗、核酸疫苗。2020年3月6日国务院联防联控机制新闻发布会称“不算经济收益账，只算人民健康账”。传染病防范创新联盟（CEPI）是

5、一个致力于加速新发传染病疫苗研发的全球性组织。CEPI成立于达沃斯，由挪威政府、印度政 府、盖茨基金会、Wellcome Trust和世界经济论坛创立。CEPI资助了多个新冠疫苗研发项目。科技部与CEPI支持的新冠疫苗研发项目资料来源：国务院联防联控机制发布会，CEPI官网，HTI新冠病毒致病机制S蛋白与ACE假说新冠病毒2019-nCOV是一种正链RNA的包膜病毒，属于型冠状病毒属。新冠病毒的主要结构蛋白是刺突糖蛋白(S)、小包膜糖蛋白(E)、膜糖蛋白(M)、少数种类还有血凝素糖蛋白(HE蛋白)。新冠病毒的S蛋白可以特异性结合宿主细胞表面的受体ACE2蛋白，从而进入宿主细胞。通过对S蛋白的研

6、究可以发现，对于疫 苗开发有很好的指导作用。S蛋白不仅能够产生体液免疫，也能够引起人体的细胞免疫。新冠病毒及其S蛋白模型资料来源：科学加，HTIFor full disclosure of risks, valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks, please refer to the latest full report on our website at 4冠状病毒模式图减毒活疫苗研发时间长，不适合应急原理：将毒性减弱但仍可刺激人体产生免疫性的活病毒接种到身体内，引发机体免疫反应，起

7、到长期或终生保护的作用。优点：免疫效果好且持久，可产生细胞免疫和体液免疫（模拟自然感染过程）。缺点：（1）研发时间相对长（碰运气得到减毒株）；（2）毒力残留、返祖的安全风险；（3）产量一般，难以应急。技术关键点：培养稳定的减毒株。已上市的减毒活疫苗：卡介苗、脊灰活疫苗、甲肝活疫苗、水痘疫苗、轮状病毒疫苗等。减毒疫苗的关键在于找到减毒株减毒株成为锻炼免疫系统的“靶子”资料来源：HTI；图片来自混子曰For full disclosure of risks, valuation methodologies and target price formation on all HTI rated st

8、ocks, please refer to the latest full report on our website at 5灭活疫苗保底的传统方案原理：灭活疫苗是指先对病毒或细菌进行培养，然后用加热或化学剂(通常是福尔马林)将其灭活。灭活疫苗既可由整个病毒或 细菌组成，也可由它们的裂解片段组成为裂解疫苗。优点：相对减毒疫苗更安全、无污染风险。缺点：（1）免疫效果弱，通常需要多次接种；（2）抗体水平随时间下降，需定期加强接种；（3）不良反应不明确。技术关键点：灭活后新冠病毒的有效性及安全性不明确。已上市的灭活疫苗：百白破疫苗、甲肝灭活疫苗、流行性感冒疫苗等。完整病毒灭活后成为训练免疫系统的“

9、靶子”灭活处理资料来源：文献整理、HTIFor full disclosure of risks, valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks, please refer to the latest full report on our website at 6基因工程亚单位疫苗成熟且较安全原理：将病毒的抗原基因构建在表达载体上，将已构建的表达蛋白载体转化到细菌、酵母或哺乳动物或昆虫细胞中，在一定诱 导条件下，表达出大量的抗原蛋白，通过纯化制备的疫苗。优点：（1）可产生细胞免疫和体液免疫；

10、（2）批间生产一致性高，比较安全。缺点：免疫性弱，需加佐剂。技术关键点：佐剂、S蛋白构象。已上市的重组基因疫苗：乙肝疫苗（CHO细胞、酵母细胞）、戊肝疫苗（大肠杆菌）、宫颈癌疫苗（酿酒酵母）等。微生物（如酿酒酵母）是疫苗的“工厂”模拟病毒的抗原蛋白刺激人体产生免疫资料来源：Structure, Function, and Antigenicity of the SARS-CoV-2 Spike Glycoprotein，HTIFor full disclosure of risks, valuation methodologies and target price formation on a

11、ll HTI rated stocks, please refer to the latest full report on our website at 7腺病毒载体疫苗研发进展迅速原理：将新冠的S蛋白基因插入腺病毒的基因组中制成疫苗。人接种疫苗后，腺病毒进入细胞，其自身由于基因缺陷并不会复 制，但其内部的S蛋白基因会表达出S蛋白并诱导人体产生免疫。优点：（1）可产生细胞免疫和体液免疫；（2）递送多种抗原；（3）基因改造腺病毒较安全。缺点：（1）已上市产品相对少；（2）以AdHu2或AdHu5腺病毒为载体的HIV疫苗可能存在“预存免疫” 问题。技术关键点：避免“预存免疫”（即人体本身有腺病毒

12、抗体，腺病毒载体被抗体提前消灭，导致疫苗有效成分吸引变弱）。已上市的病毒载体疫苗：减毒黄热病毒为载体的登革热疫苗、VSV为载体的埃博拉疫苗等。腺病毒是携带抗原成分的“特洛伊木马”抗原基因进入人体后诱导人体免疫反应资料来源：文献整理、HTIFor full disclosure of risks, valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks, please refer to the latest full report on our website at 8减毒流感病毒载体疫苗研发尚存不确定

13、性原理：在NS1缺失的减毒流感株转入新冠S蛋白基因，使得流感病毒表面长出S蛋白，接种后可产生流感和新冠双重免疫。优点：（1）鼻喷方式模拟新冠病毒自然感染；（2）可与任何季节性流感疫苗株结合使用。缺点：（1）缺乏上市品种，安全性与有效性未验证；（2）鸡胚或MDCK细胞生产，产能受限。技术关键点：鸡蛋和MDCK细胞的产能测试。NS1影响宿主干扰素作用，载体病毒选择NS1缺失的减毒株资料来源：香港大学官网，HTIFor full disclosure of risks, valuation methodologies and target price formation on all HTI rat

14、ed stocks, please refer to the latest full report on our website at 9DNA疫苗免疫原性有待提升原理：将编码S蛋白的DNA直接注入人体细胞核内，利用人体细胞产生S蛋白，激活免疫反应。优点：免疫应答快、制备简易、无外源性病毒感染风险。缺点：（1）免疫原性不强；（2）外源性DNA的安全性存在争议；（3）缺乏人用上市品种验证。技术关键点：人体细胞对裸露的DNA吸收率极低（被DNA酶降解或难以进入细胞膜），未经处理的大部分外源性DNA会停留在 细胞外。合适的基因（如S蛋白基因）、载体及启动子选择、增强剂和佐剂、接种途径非常重要。最快进

15、展：Inovio的DNA疫苗VGX-3100用于治疗HPV相关宫颈癌前病变正在III期试验。包含DNA的疫苗在人体内复制相应蛋白产生免疫反应资料来源：Inovio官网，HTIFor full disclosure of risks, valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks, please refer to the latest full report on our website at 10Inovio技术平台DNA序列设计与递送系统Inovio的技术平台包括SynCon DNA序列设

16、计流程和CELLECTRA DNA递送技术。CELLECTRA平台技术原理：由于完整人体细胞对外源性DNA吸收率极低，传统DNA疫苗在人体内难以产生足够抗原以诱导免疫 机制。Inovio的电穿孔设备抗原将DNA质粒有效递送到细胞内，并在其中表达它们，从而诱导抗体产生、引发T细胞反应。Inovio DNA疗法操作流程：（1）SynCon DNA序列注射进肌肉或皮肤内；（2）CELLECTRA递送3-4个快速的电脉冲，每个持续几 毫秒；（3）细胞膜形成暂时开口，细胞大量吸收DNA序列。CELLECTR电穿孔设备资料来源：Inovio官网，HTIFor full disclosure of risk

17、s, valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks, please refer to the latest full report on our website at 11mRNA疫苗进度较快的跨时代疫苗原理：将编码S蛋白的mRNA直接注入人体细胞内，利用人体细胞产生S蛋白，激活免疫反应。优点：可呈递多种抗原（多联、多价疫苗研发潜力）；扩产能容易；不会与人体DNA整合；无外源性病毒感染风险。缺点：（1）mRNA易降解；（2）可能引发不必要免疫反应；（3）缺乏人用上市品种验证。与DNA疫苗区别

18、：（1）DNA疫苗需要进入细胞核而mRNA疫苗只需接触核糖体；（2）DNA疫苗分子大小通常更大。技术关键点：mRNA序列稳定性、递送系统（mRNA易降解，核心技术）。递送系统、基因序列设计是mRNA疫苗研发的核心技术5cap：mRNA序列稳定性、免疫反应；3UTR：细胞内稳定性；PolyA尾：长度、结构等很重要。资料来源：文献整理、HTIFor full disclosure of risks, valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks, please refer to the late

19、st full report on our website at 12龙头企业mRNA疫苗管线公司药物适应症临床进展合作方ModernamRNA-1647CMV巨噬细胞病毒II期mRNA-4157个性化肿瘤疫苗II期MerckmRNA-1851H7N9流感I期mRNA-1777呼吸合胞病毒RSVI期MerckBioNTechBNT122黑色素瘤II期GenentechBNT112前列腺癌I期BNT113HPV16+头颈鳞癌I期BNT131实体瘤I期SanofiCureVacCV7202狂犬病I期UREVACCV8102黑色素瘤等I期UREVACCV9202非小细胞肺癌NSCLCI期BICV73

20、01流感临床前UREVACFor full disclosure of risks, valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks, please refer to the latest full report on our website at 13主要布局肿瘤免疫、传染病和个性化肿瘤疫苗资料来源：Moderna、BioNTech、CureVac官网，HTImRNA核心技术递送系统递送系统是mRNA疫苗的核心技术。由于核酸序列在人体内容易降解，mRNA疫苗存在不稳定、半衰期短的缺点。通过修

21、饰mRNA序列、改良递送系统成了目前行业调高mRNA体内表达水平、确保足够免疫原性的方向。目前BioNTech、Moderna、CureVac等海外巨头都采用LNP（纳米脂球）。主流mRNA疫苗递送系统For full disclosure of risks, valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks, please refer to the latest full report on our website at 14资料来源：Ugur 2014，HTImRNA核心技术基因序列设计基因

22、序列设计是mRNA疫苗研发的核心技术提高mRNA转录和半衰期可改善mRNA疫苗效果For full disclosure of risks, valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks, please refer to the latest full report on our website at 15资料来源：Ugur 2014，HTI基因序列设计是mRNA疫苗的核心技术。由于核酸序列在人体内容易降解，通过修饰mRNA序列、改良递送系统成了目前行业调高mRNA体内表达水平，确保足够免疫

23、原性的方向。斯微独特的LPP递送系统在mRNA的关键技术递送系统上，斯微生物拥有独家的LPP纳米递送平台。LPP (lipopolyplex) 纳米递送平台是一种以聚合物包载 mRNA为内核、磷脂包裹为外壳的双层结构。LPP的双层纳米粒和传统的LNP相比具有更好的包载、保护mRNA的效果，并能够 随聚合物的降解逐步释放mRNA分子。LPP平台优异的树突状细胞靶向性可以更好地通过抗原递呈激活T细胞的免疫反应，从而 达到理想的免疫治疗效果。公司已具备初步产业化能力：公司2016年在上海张江成立，是国内领先的mRNA疫苗公司，目前已建成GMP生产车间，我们估 计年产能已可保障百万级别剂量。自主专利的

24、LPP纳米递送平台公司新冠和个性化肿瘤疫苗进度领先For full disclosure of risks, valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks, please refer to the latest full report on our website at 16资料来源：斯微生物官网，HTI艾博自主研发、与海外技术同梯队基因序列设计是mRNA疫苗研发的核心技术For full disclosure of risks, valuation methodologies and ta

25、rget price formation on all HTI rated stocks, please refer to the latest full report on our website at 17资料来源：艾博生物，HTIBioNTech候选4款mRNA疫苗For full disclosure of risks, valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks, please refer to the latest full report on our website at 1

26、8资料来源：艾博生物，HTI抗原构象：对基因类疫苗很重要BioNTech认为Prefusion-S蛋白比RBD好？蛋白形态对应产品VLP（病毒样颗粒）加拿大Medicago（植物重组蛋白）全长S蛋白牛津大学&AZ（腺病毒载体）、康希诺（腺病毒载体）、斯微生物（mRNA）Prefusion-S蛋白Moderna（mRNA）、Novavax（重组蛋白）、BioNTech（BNT162b2、BNT162c2，mRNA）S1亚蛋白匹兹堡大学（微针重组）RBD（受体结合域）智飞生物（重组，二聚体）、BioNTech（BNT162b1、BNT162a1，mRNA）、沃森&艾博（mRNA）19资料来源： 相

27、关新闻，HTImRNA设计：三种各有特点，BioNTech自扩增进展最快For full disclosure of risks, valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks, please refer to the latest full report on our website at 20资料来源：艾博生物，HTI新冠疫苗研发技术和进度减毒活疫苗灭活病毒疫苗重组蛋白疫苗病毒载体疫苗mRNA疫苗DNA疫苗抗原生产体外体外体外体外/体内体内体内早期研发进度慢快较快较慢较快较快优点免疫原性

28、强， 持续时间长早期研发速度快免疫原性强，产品 质量稳定可呈递多种抗原，效 率高可呈递多种抗原， 不会长期留存可呈递多种抗原， 免疫时间持久缺点研发速度缓 慢，筛选难 度高不良反应未知，风险 高对抗原要求高技术成熟度不高，有 生物学风险技术成熟度不高， 可能发生不良反应需加强、长时间留 存有安全隐患国内疫苗开发公司 及进度III期:国药中生（北京+武汉）、科兴；II期： 医科院；临床前：华兰、康泰II期：智飞+中科院 临床前：万泰II期：康希诺临床前：华兰、百克I期：沃森&艾博、 复星临床前：斯微& 西藏药业临床前：康泰&Inovio国外疫苗开发公司GSK，Novavax ，三 叶草（澳洲）V

29、axart，J&J, OxfordModerna， BioNTech+辉瑞+复 星，J&J,CureVac临床1期：Inovio资料来源：相关新闻，HTIFor full disclosure of risks, valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks, please refer to the latest full report on our website at 21中国埃博拉疫苗的研发经验：26个月完成研发康希诺埃博拉疫苗Ad5-EBOV用II期临床试验数据（500名受试者）上市

30、，用于应急使用和国家储备。Ad5-EBOV从I期临床开始到II期临床结束共用时17个月，其中用了7个月时间在塞拉利昂申请临床试验。康希诺Ad5腺病毒载体埃博拉疫苗研发时间线资料来源：Challenges and opportunities for China entering global research and development for emerging infectious diseases，HTIFor full disclosure of risks, valuation methodologies and target price formation on all HTI r

31、ated stocks, please refer to the latest full report on our website at 22疫苗临床试验设计疫苗3阶段临床试验的特征23阶段试验例数主要观察指标备注I期20-30人临床耐受性和安全性必要时可采取高、中、低三种剂量，每组8-10人，观察临床耐受性II期最低300例免疫原性和安全性寻找III期试验的适宜剂量；评价疫苗抗原的免疫应答（抗体水平、型别、 亚型、特异抗体功能以及抗体滴度出现和持续时间）III期最低500例效力（相对未免疫人群发病率 下降百分率）和安全性尽可能随机对照双盲和多中心资料来源： Clinical Trial.g

32、ov，CDE疫苗临床试验指导原则，HTIFor full disclosure of risks, valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks, please refer to the latest full report on our website at 研发主体阶段（开始时间）试验例数试验设计观察指标结局康希诺&军科院II期（4月9日）500例随机、双盲安慰剂对照，中剂量组250名受试者，低剂量/安慰剂组分别125名受试者主要评价接种后0/14/28天/6个月免疫原性主要终点：副反应

33、（14天后）、抗体反应（28天后）、 中和抗体反应（28天后）I期临床108名志愿者全部有显著的细胞免疫反应。未显示有严重不良事件发生。ModernaI期（3月3日）45例开放试验，45名受试者分别接受低/中/高三个 剂量组，在第1天/29天分别接受三角肌注射。主要评价每针接种后1/2/4周和第二针后3/6/12月的安 全性和反应原性主要终点：各种副反应45名患者在第一次接种后15天内均产生抗体。8名中剂量受 试者中诱导出中和抗体。军事科学院+ 苏州艾博生物+沃森生物I期6月26日168例分为低剂量组、中剂量组、高剂量组接种对应 剂量试验疫苗或安慰剂的干预措施，每组样本 量均为56人。评价不同

34、剂量新型冠状病毒mRNA疫苗在1859岁、60岁 及以上人群中接种的安全性、耐受性及初步免疫原性中国生物武汉 所、北京所I/II期 4月12日每款疫苗1120例按照低、中、高剂量和0，14、0，21和0，28 不同程序接种后的安全性和免疫原性评价新冠灭活疫苗在18-59岁健康受试者中以不同程序接种 后的安全性和免疫原性接种疫苗组受试者均产生高滴度抗体，18-59岁组中剂量按 照0，14天和0，21天程序接种两剂后中和抗体阳转率达 97.6%，按照0，28天程序接种两剂中和抗体阳转率达100%疫苗3阶段临床试验的特征24资料来源： Clinical T，CHICTR，HTIFor

35、 full disclosure of risks, valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks, please refer to the latest full report on our website at mRNA疫苗临床试验设计艾博&沃森（1期）BioNTech（I/II期）Moderna（3期）注册号ChiCTR2000034112NCT04380701 NCT04368728NCT04470427年龄18-59岁、60-80岁已公布18-55岁结果；也做了65-85岁组18岁

36、以上（包括老年人）试验设计共168人，分为20ug、50ug、100ug三组，每组56人，2针？共45人，分为10ug、30ug、100ug 三组，每组15人（试验：对照=12:3）；低、中剂量组1、21天分 别接种2针，高剂量组接种1针。共30000人，试验组在1、29天注射100ug疫苗结论剂量递增；中和抗体GMTs为恢复期 患者1.8-2.8倍观察最多2年内的免疫效果疫苗评价指标最终还是要看保护效果疫苗的免疫原性主要从体液免疫和细胞免疫两方面评价，数值高低、持续时间有一定预测性，但最终还得看实际保护效果。25体液免疫细胞免疫特点B细胞生成“中和”，起到预防和减弱感染的作用持续时间较短T细

37、胞生成“吞噬”，预防效果差但可清楚病原体持续时间久评价指 标特异性结合抗体中和抗体：最重要CD4+细胞：最重要，且需观察相应的炎症分子，胞外滤泡辅助型T细胞（Tfh）：生成IL-21，帮助B细胞产生抗体辅助型T细胞1（Th1）：重要，生成干扰素、TNF、IL-2， 防护细胞内的病原体辅助型T细胞2（Th2）：生成IL-4、IL-5、IL-13，防护胞外 病原体CD8+细胞：清除胞内病原体，腺病毒、mRNA、DNA等更易刺激评价方 法ELISA（酶联免疫吸附测定）PsVNA（假病毒中和测试）PRNT（活病毒中和测试）ELISpot（酶联免疫斑点检测）试验数据对比中和抗体水平For full di

38、sclosure of risks, valuation methodologies and target price formation on all HTI rated stocks, please refer to the latest full report on our website at 26资料来源： 二手科学家整理各学术文献，HTI名称厂商技术路径中和抗体最高滴度（GMT）小鼠猴子人体临床PiCoVacc科兴灭活2000100/BBIBP-CorV中国生物灭活2000200/Ad5-nCov康希诺Ad5腺病毒载体/10060AZD1222牛津&阿斯利康AdOx1腺病毒载体80

39、20395（28天）NVX-CoV2373Novavax重组亚单位10000/RBD Dimer智飞生物&微生物所重组亚单位2400/INO-4800Inovio&艾隶维欣、康泰DNA100/mRNA-1273ModernamRNA10001862231.8（57天，恢复期患者109.2）BNT162BioNTech&辉瑞、复星mRNA/267（28天，恢复期患者94）ARCoVax艾博&沃森mRNA1000010000/mRNA、重组亚单位路径均产生优秀的中和抗体水平。由于各技术路径刺激免疫的机制不同、测量途径不同，此处数据无法 直接比较大小，仅供参考。新冠疫苗体液免疫数据中和抗体水平预计新

40、冠疫苗最快今年底或明年初上市研发单位技术路线I期II期III期产能（剂）备注国药中生武汉所灭活4.12阿联酋6.241亿*车间6月底或7月初完成国药中生北京所&病毒所灭活4.271.2亿科兴生物&浙江疾控等灭活4.16巴西6.111亿*获得菲律宾潜在合作机会军科院&康希诺Ad5腺病毒载体3.184.9加拿大1亿*5.18公告获批加拿大临床中国医学科学院灭活6.20智飞生物&微生物所重组亚单位6.247.103亿*CHO细胞、RBD二聚体沃森生物&苏州艾博mRNA6.25核酸疫苗产能释放容易复星&BioNTechmRNA7.14BioNTech 20年全球1亿、21年13亿Inovio&艾隶维欣&康泰生物DNA7.22海外已开展临床万泰生物&厦门大学&GSK重组亚单位GSK专利佐剂斯微生物&西藏药业mRNA独特的LPP系统华兰生物&香港大学&厦门大学减毒流感载体港大delNS1流感病毒