解热镇痛药与NSAIDs药物类型布洛芬萘普生酮洛芬舒洛芬非诺洛芬芳课件

1、解热镇痛药与NSAIDs药物类型药物类型药物名称解热镇痛药水杨酸类阿司匹林 贝诺酯 苯胺类非那西丁 对乙酰氨基酚非甾体抗炎药吡唑酮类安替比林 安乃近 保泰松 羟布宗邻氨基苯甲酸类甲芬那酸 氟芬那酸芳基烷酸类芳基乙酸类吲哚美辛 舒林酸双氯芬酸钠 依托度酸 奈美丁酮芳基丙酸类布洛芬 萘普生 酮洛芬舒洛芬 非诺洛芬1,2-苯并噻嗪类吡罗昔康 舒多昔康选择性COX-2抑制剂塞来昔布 罗非昔布吡唑酮类药物 安替比林 氨替比林 安乃近 异丙安替比林3-吡唑酮类 解热镇痛药物3,5-吡唑二酮类化合物 NSAIDs保泰松 羟布宗 -酮基保泰松3,5-吡唑二酮类化合物具有较强的消炎作用，解热镇痛作用较弱，还具有

2、促尿酸排泄作用，在当时是关节炎治疗的一大突破。副作用：胃刺激性、肝及血象变化、过敏反应保泰松 phenylbutazone羟布宗-酮基保泰松3,5-吡唑二酮类药物的体内代谢此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生物都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。副作用较多，主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等。邻氨基苯甲酸类 药物甲氯芬那酸 氟芬那酸 氯芬那酸 氯尼辛甲芬那酸 mefenamic acid甲芬那酸的体内代谢50%-55%经肾排泄，其中6%为原形药物，25%为3-羟甲基物，20

3、%为二羧酸物代谢物均无活性解热镇痛药与NSAIDs药物类型药物类型药物名称解热镇痛药水杨酸类阿司匹林 贝诺酯 苯胺类非那西丁 对乙酰氨基酚非甾体抗炎药吡唑酮类安替比林 安乃近 保泰松 羟布宗邻氨基苯甲酸类甲芬那酸 氟芬那酸芳基烷酸类芳基乙酸类吲哚美辛 舒林酸双氯芬酸钠 依托度酸 奈美丁酮芳基丙酸类布洛芬 萘普生 酮洛芬舒洛芬 非诺洛芬1,2-苯并噻嗪类吡罗昔康 舒多昔康选择性COX-2抑制剂塞来昔布 罗非昔布芳基烷酸类NSAIDs芳基乙酸类芳基丙酸类舒林酸 吲哚美辛 双氯芬酸钠布洛芬 萘普生1、结构特点吲哚美辛 indomethacin吲哚乙酸类衍生物从300多个吲哚类衍生物中筛选发现化学名：

4、2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸；1-(4-Chlorobenzoyl) -5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acitic acid吲哚乙酸抗炎活性强度与酸性强度正相关2位-甲基立体位阻 产生 优势构象 甲氧基苯环 与 N-芳酰基 同侧5位-甲氧基取代N-芳酰基对位氯取代吲哚美辛 indomethacin1、结构特点2、药理作用 药理作用：强力镇痛消炎作用，抑制PGs的生物合成药效约为保泰松的25倍镇痛作用为aspirin的10倍解热作用强于aspirin和paracetamol 应用：用于治疗风湿性和类风湿性关节炎。毒副作用较为严

5、重： 具有较强的酸性，对胃肠道的刺激较大， 且对肝功能和造血系统也有影响。吲哚美辛 indomethacin1、结构特点2、药理作用3、理化性质 性状与溶解性： 稳定性 水解性 鉴别反应室温、空气中稳定，对敏感水溶液pH28 稳定强酸或强碱条件 水解水解产物 氧化 呈色氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反应紫色与亚硝酸钠和盐酸反应绿色黄色口服吸收迅速，tmax = 2-3 h酸性物质，pKa = 4.5，与血浆蛋白结合率97%约 50%代谢为去甲基衍生物，失活，10%与葡醛酸结合排泄吲哚美辛的体内代谢1、结构特点2、药理作用3、理化性质4、体内代谢5、构效关系吲哚美辛 indomethacin3

6、-位乙酸基是抗炎活性的必需基团2-位甲基取代比芳基取代的活性强。甲基的立体作用获得同侧优势构象，加强了和受体的结合。5-位的甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙酰基、氟等基团取代，取代后得到的化合物比未取代的化合物及5-氯取代的化合物活性强。1-位N-芳酰化的活性较好，比N-烷基化的抗炎活性强。N-芳酰基对位取代基对活性的影响顺序为：Cl, F, CH3S CH3SO, SH CF3 。利用插烯原理在羰基和苯核之间引入乙烯链，得到吲哚拉辛，仍有抗炎活性。吲哚美辛 衍生物舒林酸 Sulindac齐多美辛 zidometacin用 -CH= 代替 N= ,将吲哚环改为茚环其抗炎效果是吲哚美辛的1/2，

7、镇痛效果略强于吲哚美辛。是一个前体药物，需要在体内经肝代谢后，甲基亚砜基团还原为甲硫基后产生活性。甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。作用特点：起效慢，作用持久，副作用小，耐受性较好。indomethacin中氯原子以叠氮基取代的化合物，比indomethacin的抗炎作用强，且毒性较低1、结构双氯芬酸钠 diclofenac sodium本品的抗炎、镇痛和解热作用很强。其镇痛活性为吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍。解热作用为吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍。本品药效强，剂量小，个体差异小，不良反应少 。是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。芳基乙酸类衍生物化学名：2-( 2,6-二氯苯基 )

8、 氨基 苯乙酸钠2-(2,6-Dichlorophenyl)amino benzeneacetic acid sodium salt1、结构2、药理作用双氯芬酸钠 diclofenac sodium本品的抗炎、镇痛和解热作用很强。其镇痛活性为吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍。解热作用为吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍。本品药效强，剂量小，个体差异小，不良反应少 。是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。本品的作用机制比较特别：可抑制环氧合酶，减少前列腺素的生物合成和血小板的生成外，还能抑制脂氧合酶，减少白三烯的生成，尤其是抑制LTB4，这种双重的抑制作用可以避免由于单纯抑制环氧合酶而导致脂氧合酶活

9、性突增而引起的不良反应。此外，本品还能抑制花生四烯酸的释放并刺激花生四烯酸的再摄取。1、结构2、药理作用3、理化性质双氯芬酸钠 diclofenac sodium 性状与溶解性： 稳定1、结构2、药理作用3、理化性质4、 体内代谢双氯芬酸钠 diclofenac sodium芳基丙酸类药物的发展芳基丙酸结构NSAIDs基本结构Fenoprofen SuprofenNaproxen KetorofenIndoprofen Fluprofen 教材p.250 表6-21、结构布洛芬 ibuprofen羧基-位 手性碳原子（甲基取代）异构体对映体的生理活性、毒性、分布及代谢 差异（S）-异构体 （R

10、）-异构体 28倍特殊性：在体内，手性异构体的转化 （ R ）-异构体 转化为（ S ）-异构体 芳基丙酸类衍生物pKa = 4.4化学名： 2-(4-异丁基苯基)丙酸（RS）-2- (4-Isobutylphenyl) propionic acidR-（-）-ibuprofen在体内酶催化下，形成辅酶A硫酯中间体，发生构型逆转，转化为S-（+）-ibuprofen， 在消化道滞留时间越长，其S：R越大风湿性关节炎、类风湿性关节炎等缓解疼痛抑制PGs的生物合成抗炎镇痛作用，抗炎、镇痛和解热作用均大于阿司匹林，是阿司匹林的1632倍，布洛芬 ibuprofen1、结构特点2、药理作用 药理作用：

11、 应用：不良反应 胃肠道副作用小，对肝、胃及造血系统无明显副作用。一般病人耐受性良好，治疗期间血液常规及生化值均未见异常。布洛芬 ibuprofen1、结构特点2、药理作用3、理化性质 性状与溶解性：白色结晶性粉末，有异臭不溶于水，易溶于乙醇、乙醚、三氯甲烷、丙酮易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液中 稳定性Ibuprofen 的体内代谢异丁基的-1 和-2 氧化，醇酸代谢产物均失活S-（+）- 和 R-（-）-异构体的体内生物活性 等价Ibuprofen 构效关系 Ar为一平面结构芳香环或芳杂环；羧基与芳香环Ar之间相距一个或一个以上碳原子； 在羧基的位有一个甲基，以限制羧基的自由旋转，使其保持适合与

12、受体或酶结合的构象，以增强消炎镇痛作用； 在芳环的对位或间位 可以引入另一个疏水基团，如烷基、芳环（苯环或芳杂环、环己基、烯丙氧基等。活性均有所加强。 在芳环的对位引入另一疏水基团后，还可在间位引入一个吸电子基团，如F、Cl等，可以加强抗炎活性。Ibuprofen 构效关系在芳环的对位或间位 可以引入另一个疏水基团，如烷基、芳环（苯环或芳杂环、环己基、烯丙氧基等。活性均有所加强。如在羧基的间位引入疏水基团得到的非诺洛芬 fenoprofen、酮洛芬 ketoprofen、噻洛芬酸 tiaprofenic acid、舒洛芬 suprofen等非诺洛芬 fenoprofen 酮洛芬 ketopro

13、fen噻洛芬酸 tiaprofenic acid 舒洛芬 suprofenIbuprofen 构效关系在芳环（通常是苯环）的对位引入另一疏水基团后，还可在间位引入一个吸电子基团，如F、Cl等，可以加强抗炎活性。如氟比洛芬（flubiprofen）和吡洛芬（piroprofen）等间位的取代基可以使对位的疏水基团（尤其是苯环）产生扭转，与芳基丙酸的芳环处于非共平面状态，有利于与受体或酶的结合。化学名：（）-a-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸（aS）-6-methoxy-a-methyl- 2-naphthaleneacetic acid 萘普生 naproxen药用S（+）异构体（S）-异构体 （

14、R）-异构体 35倍用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、风湿性脊髓炎等。葡糖醛酸结合物葡糖醛酸结合物口服吸收迅速完全t =12 15 h代谢物 无活性1,2-苯并噻嗪类吡罗昔康 piroxicam20世纪70年代，Pfizer公司开发痛昔康 1,2-苯并噻嗪昔康类Oxicams 该类药物的副反应的发生率较高， 对胃肠道刺激的反应较小。 药物作用有一定的选择性， 对COX-2抑制作用比COX-1强。piroxicam 的体内代谢体内代谢 因 物种不同 而存在差异人体内：吡啶环羟基化产物葡醛酸结合物 少量 苯环羟基化产物、水解及脱羧产物 代谢物 无活性1,2-苯并噻嗪类吡罗昔康 piroxicam舒

15、多昔康美洛昔康 噻吩昔康 伊索昔康 安吡昔康 N-芳杂环取代时的酸性大于芳香核衍生物。酸性更强，且更有利于电荷分散而稳定 原生酶 COX-1： 促进生理性PGs的合成，调节 正常组织细胞的生理活动。 保护胃黏膜 诱导酶 COX-2： 在炎症细胞中高度表达，促进炎症性PGs的合成。 红肿、水肿、痛觉、发热环氧合酶 COXCOX-2选择性抑制剂的分子基础 教材p.255 COX-1 COX-2在90年代初发现了具有选择性抑制COX-2的两个先导化合物Ns-398和Dup697。经结构优化得到塞来昔布（celecoxib）和罗非昔布（rofecoxib）。选择性COX-2抑制剂塞利昔布 celecoxib罗非昔布 rofecoxib塞利昔布 celecoxib典型的COX-2抑制剂，对COX-1无抑制作用根据其COX酶的特征，运用现代药物设计的方法所设计的新药1997年首次合成，1999年FDA批准主要用于OA 和 RA与传统NSAIDs相比，溃疡发生率与肾脏毒性显著降低Celecoxib 的体内代谢空腹吸收良好，生物利用度99%，tmax = 2 3 h约3%以原形药物排泄，其他以代谢产物从尿及粪便中排泄CYP2C9代谢，4-甲基羟基化氧化为羧酸形式Celexib 也可抑制CYP2D6，会改变经该酶作用