肝炎病毒定义

1、肝炎病毒定义定 义肝炎病毒：是一群能引起病毒性肝炎的病原体。造成以肝脏损害为主的全身性传染病分 类五种公认的肝炎病毒甲、乙、丙、丁、戊型其它与人类肝炎相关的病毒病毒核酸类型科属传播方式致病性甲型肝炎病毒HAVssRNA，线性小RNA病毒科，肝RNA病毒属粪口免疫病理乙型肝炎病毒HBVdsDNA，缺陷性环状嗜肝DNA病毒科，正嗜肝病毒属血、母婴免疫病理、慢性肝炎丙型肝炎病毒HCVssRNA，线性黄病毒科，丙型肝炎病毒属血直接致病、免疫病理丁型肝炎病毒HDVssRNA，环状缺陷性病毒（/ HBV）血、母婴免疫病理戊型肝炎病毒HEVssRNA，线性杯状病毒科粪口直接损伤、免疫病理庚型肝炎病毒HGVs

2、sRNA，线性黄病毒科血、母婴单独感染不损伤肝输血传播病毒TTVssDNA，环状未确定血、消化道未确定巨细胞病毒HCMVdsDNA，线性疱疹病毒科体液、母婴先天致畸、细胞转化EB病毒EBVdsDNA，线性疱疹病毒科体液非/增殖性感染（细胞转化）黄热病病毒ssRNA，线性黄病毒科节肢动物（蚊）.发热、脑炎、出血热肝 炎 病 毒 的 重 要 性中国不仅是一个人口大国，而且也是病毒性肝炎的高发区。目前的甲、乙、丙、丁、戊、庚及TTV型肝炎，在我国均有发生，其中尤以甲、乙、丙、戊4个型别的流行情况严重。 仅乙肝病毒携带者以达1.3亿之多。可以说，病毒性肝炎是对我国危害最为严重的传染病。甲型肝炎病毒he

3、patitis A virus，HAV HAV 的 结 构粪口途径传播；通过污染的水源、食物、海产品、食具等传播；传染源多为甲肝患者和隐性感染者(血液、粪便), 但较 肠道病毒更易引起感染；早期致病是病毒感染的直接作用；晚期那么是感染引起的免疫病理作用；常造成散发性流行或大面积流行。HAV 的 致 病 性粪口途径传播口咽部或唾液腺中早期增殖肠道与局部淋巴结中大量增殖入血并形成病毒血症肝脏为最终靶器官病毒直接损伤或免疫病理作用通过胆汁随粪便排出体外致 病 特 点潜伏期短：30天；发病急 ； 恢复快 ； 死亡率低： 8.06/10万；不形成携带者、不转为慢性、不致肝癌；无垂直传播 。 常 见 症

4、状流感样病症厌食恶心黄疸眼部及皮肤呈黄色尿黄腹痛乏力 低：北美、西欧、澳大利亚;中：东欧、地中海、日本、前苏联;高：热带非洲、东 南亚、中国我国感染现状： 50% 受过HBV的感染 某高校大学生 10% HBsAg携带者1.3亿 6.95 7.26 8.20 % 2700万 乙肝病人 900万 每年新发病 1200万 慢性肝炎患者 100万/年 急性肝炎 100万女性 HbsAg携带者 60100万 新生儿被感染 怀孕、分娩和 哺乳 30万/年 肝癌及肝硬化 因此我国 “乙肝大国，病毒性肝炎已成为威胁我国人民安康的“国害。山东省 每年新发病乙肝人数 3万 肝炎发病率 25/10万 乙肝携带者

5、450万 开展为慢肝 肝硬化 肝癌 110万 HBV慢性感染的人群患原发性肝细胞癌的 相对危险性增加300倍HBV 病 毒 颗 粒生 物 学 特 性血清中存在三种病毒颗粒:大球形颗粒:即完整的Dane颗粒，有DNA，有双层外壳外衣壳含HBV外表抗原HBsAg内衣壳为HBV核心 抗原HBcAg， 20面体对称；小球形颗粒:是HBV增殖合成过剩的 HBsAg成分； 无DNA；无感染性；管形颗粒:为小球形颗粒的串聚物；无DNA；无感染性.其中，大球形Dane颗粒 是完整的病毒颗粒双层衣壳 外-HBsAg 包括PreS1Ag、PreS2 Ag内-HBcAg核心构造 DNA双股环状DNA聚合酶药物作用靶

6、HBeAg可溶性蛋白HBV的基因构造HBV DNA的大小为3200 bp ，是一未完全闭合环状双链DNA，正链长度约为负链的50%100%；单股区(裂隙区) 的长短不等， 分L()和S()； 5端为粘性末端(约250互补碱基)； 可成环状构造。HBV的基因组负链DNA含有S、C、P和X等4个开放读码框 架ORFS区，包括S基因、PreS1、S2基因，编码HBsAg、PreS1、PreS2 Ag；C区，包括C基因和前-C基因，编码HBcAg和HBeAg;P区，P基因编码DNA聚合酶等；X区， X基因编码X蛋白HBxAg；可反式激活细胞癌 基因, 可能与肝癌发生、开展有关DR区: 粘性末端两侧有1

7、1个核苷酸组成的 直接重复序列 DR1(5 -TTCACCTCTGC- 3 )DR2(5 TTCACCTCTGC- 3 ) 病毒成环复制的关键序列, 如一侧改变24个核苷酸, 病毒即 停顿复制。非 编 码 区基 因 变 异HBV有逆转录的复制过程，基因变异率比一般 DNA病毒要高病毒核苷酸的变异率每年为3.2x10-5 与一般RNA病毒相似但比人类免疫缺陷病毒低100倍基因变异与疾病的严重程度的关系？S 基 因 的 变 异接种疫苗失败? 接种疫苗后产生抗HBsAg，但野毒株的HBsAg 发生变异，导致 其抗原表位的改变，而逃避机体中已有抗HBsAg的中和作用； 抗原性改变-常规方法不能测出而漏

8、检；找到HBsAg变异株；PreC 区 变 异C区第1896位核苷酸出现TGG变为TAG转录 终止密码子，不能表达HBeAg而逃避已有抗-Hbe的免 疫反响重症肝炎；C 基 因 变 异相对保守 ？慢肝患者中较少发现 HBV的抗原组成外表抗原HBsAg核心抗原HBcAg e抗原HBeAg按相对分子质量大小可分为大、中、小3种MSP，即LHBs、MHBs、SHBs； LHBs含完整的PreS1-S2及S蛋白；MHBs含preS2及S蛋白；SHBs那么只含有S蛋白；PreSAg存在于Dane颗粒外表，分PreS1和PreS2两种抗原，与病毒吸附有关，并且是HBV复制标志。1、HBsAga、HBsAg

9、主蛋白存在于三型颗粒中，是HBV感染的主要标志；刺激机体产生抗-HBsAg保护性抗体是乙肝恢复(痊愈)的标志，对HBV 的感染具有免疫保护制备疫苗最主要成分四种根本亚型：adr, adw, ayr, ayw；共同抗原决定簇： a ； d/y和w/r互相排斥；a抗原决定簇由HBsAg序列的第124-147位氨基酸组成，亲水性强，其中第124、137及139、147位半胱氨酸形成二硫键，构成两个环状构造。依据其抗原性差异划分的adr、adw、ayr、ayw4种主要血清型间，因均有共同的a抗原表位，故制备疫苗时各血清间有穿插保护作用。 HBsAg的a抗原决定簇 C半胱氨酸 R精氨酸 S丝氨酸 H组氨

10、酸 G苷氨酸 M甲硫氨酸 T苏氨酸 P脯氨酸a共同抗原决定簇的氨基酸序列b、 HBsAgPreS2中蛋白PreS2 附加在HBsAg 肽链N末端前的抗原决定簇, 免疫原性较HBsAg更强。具有吸附人血清白蛋白和肝细胞受体的决定簇(PHSA-R)。早期出现,1月左右消失, 持续存在示急性转为慢性。抗-preS2: 中和抗体, 示病情好转, 趋于痊愈。c、HBsAgPreS2PreS1大蛋白PreS1是附加在中蛋白N末端前的抗原决定簇;增强HBsAg免疫原性;助于HBV吸附到肝细胞上。局部Pre-S1向内与内衣壳外表的热休克蛋白70HSP70相结合，将外层衣壳结实的铆于内核上。2、核心抗原(HBc

11、Ag)Dane颗粒的核心构造外表内衣壳蛋白；肝细胞内合成，抗原性强，是杀伤性T细胞的靶抗原。外表包以外衣壳，故血清中很难检出；可在感染的肝细胞外表存在；抗原性强，刺激机体产生抗-HBc IgG、IgM，抗-HBcIgG持续时间长，不是保护性抗体；抗-HBcIgM标志HBV在肝内复制(急性期)；消失表示康复或慢性化。动物模型与细胞培养敏感动物 黑猩猩鸭 土拨鼠 地松鼠细胞培养尚未成功HBV DNA转染系统(筛选抗病毒药物)；S基因转染系统(制备疫苗)抵抗力强于HAV；对低温枯燥紫外线耐受；不被70乙醇灭活；100 10分钟可灭活，但仅失去感染性，仍保持HBsAg的抗原活性。消毒方法0.5%过氧乙

12、酸5%次氯酸钠抵 抗 力HBV 的 复 制 特 点当HBV感染宿主肝细胞后，表现出与其它DNA病毒不同的增殖特点:病毒DNA可整合至靶细胞染色体中(逆转录V ?), 约50以上为负股的5-末端区；Reverse Transcription； Pregenome；S基因可通过2.1Kb mRNA转译HBsAg，无需病毒复制；故局部HBV感染者中虽无病毒复制，但可长期产生HBsAg。HBV的复制过程通过PreS1和2蛋白吸附于肝细胞，脱壳释放出DNA并进入肝细胞内；在DNA聚合酶作用下以负链DNA为模板，生成双股闭合环状DNA分子；细胞RNA聚合酶作用下，核内DNA转录形成两种mRNA 2.1/3

13、.5kb ；2.1kb 的mRNA转入胞浆内，指导合成外衣壳蛋白； 3.5kb的mRNA转译出内衣壳蛋白，并作为模板连同蛋白引物和DNA多聚酶一起进入内衣壳；自DR区起，在反转录酶作用下指导合成全长的HBV DNA负链；同时自身被Rnase降解；以新合成的负链DNA为模板，自DR区起以RNA为引物，由DNA聚合酶合成互补的正链DNA；复制中的正链DNA与完整的负链DNA结合并包装于内衣壳中，再在高尔基体/内质网等膜质细胞器获得包膜后成熟、释放。HBV的致病性和免疫性传染源主要传染源是患者或无病症HBsAg携带者；潜、急、慢性活动期均有传染性。 传 播 途 径经血传播：血液、血制品接触传播：体液

14、，包括性传播等母婴传播医源性传播：不严格集体预防接种、药物注射、器官移植、拔牙、文身0.00004ml危险职业 口腔科 肿瘤科 化验室 易 感 性新生儿：通常不具有来自母体的先天性抗-HBs， 因而普遍易感；随着年龄增长，通常隐性感染获得免疫的比例亦 随之增加；至30岁以后，我国接近半数的人可检 出抗-HBs，故HBV感染多发生于婴幼儿及青少年；到成年以后，除少数易感者以外，已感染HBV的 人多已成为慢性或潜伏性感染者，到中年以后， 无病症HBsAg携带者亦逐渐减少。HBV的免疫性和致病机制临床表现多样化:无病症携带者, 急性肝炎, 慢性肝炎, 重症肝炎等；不直接引起肝细胞损伤，而机体的免疫病

15、理反响是主要原因；免疫反响的强弱与临床过程的轻重和转归有密切关系。1、自身免疫应答引起的病理损伤超敏反响：肝病毒侵入肝细胞内增殖时，受染细胞膜外表有大量的HBsAg或HBcAg表达肝细胞S-Ag构象变化LSP表露自身抗原诱导机体产生自身抗体抗体通过ADCC或与抗原结合，形成免疫复合物，激活补体，破坏受染肝细胞CTL杀伤作用或释放细胞因子损伤肝细胞2、免疫复合物引起的病理损伤抗原和抗体复合物血循环各器官超敏反响型变态反响肝肝毛细管栓塞急性肝坏死重症肝炎肝外病症：肾小球基底膜肾小球肾炎关节关节滑液囊多发性关节炎3、细胞免疫介导的病理损伤去除HBV三条途径CTL-HLA-1类分子和病毒抗原结合-分泌

16、穿孔素、淋巴毒素-杀伤靶细胞；T细胞产生和分泌细胞因子；CTL-肝细胞的凋亡：CTL Fas抗原结合凋亡；正常范围：杀伤受染细胞去除病毒-隐性感染或急性肝炎过度的免疫反响-大面积肝细胞破坏-重症肝炎； 免疫能力低下-HBV不能被去除-慢性肝炎免疫正常：去除病毒急性肝炎痊愈免疫应答过强：大片肝细胞损伤爆发性肝炎重症肝炎免疫低下： 免疫逃避不能去除病毒释放病毒持续存在再感染其他肝细胞慢性肝炎肝病变成纤维细胞增生肝硬化免疫水平的类型HBV 致 病 特 点潜伏期长:90天发病慢、恢复慢、易转为慢性；成年人多见；无病症携带者多；泛嗜性病毒；整和:肝癌。急 性 乙 肝早期病症是疲乏不适，或有轻度的胃肠道紊

17、乱，约有10的患者发生血清病，如肾小球肾炎、关节痛等。血清病发生的原因是：由于血流中出现暂时性的抗原抗体复合物，激活了补体所致。当典型的肝炎病症出现时，血清病消失，转氨酶升高肝细胞能合成、分泌、储存多种酶。当肝细胞变性、坏死，那么酶进入血流，使血清中酶含量增高。由于谷丙转氨酶在肝脏中含量最高，肝细胞损害时在血清中最早出现，故临床上常以谷丙转氨酶增高作为肝细胞损害和炎症急性活动的指标，对病情估计和预后有一定的参考价值。发病第周，恶心、呕吐、厌食、右下腹痛最明显，约有半数患者出现黄疸肝细胞分泌的胆汁将红细胞的残骸胆红素去除出血液循环，从毛细胆管引入肠道，排出体外。所以当肝有疾患时，便会发生胆红素代

18、谢障碍，表现为血中胆红素增多。由于胆红素与弹性蛋白有较强的亲和力，临床表现为含弹性蛋白的巩膜、皮肤黄染，出现黄疸。第周或第三周病症逐渐消退，但体力完全恢复那么需数月。暴 发 性 肝 炎有0.20.5黄疸型乙型肝炎患者可开展为急性爆发性肝炎，表现为起病10日以内出现黄疸迅速加深，肝脏迅速缩小，有出血倾向，腹水迅速增多，出现肝性脑病、凝血病和体液电解质失衡，死亡率高。另一少见的情况是急性乙肝开展为亚急性肝坏死，其中一局部患者可能进展到坏死性肝硬化。慢 性 肝 炎一局部人为轻微的、非进展性的、非损害性的慢性迁延性肝炎，临床表现为食欲不佳，反复出现疲劳和消化道病症，有时肝区不适，转氨酶轻度升高，一般在

19、12个月内消退。另一局部人那么开展为进展性的、组织学上呈损害性的慢性活动性肝炎，除上述病症明显加重以外，可伴有蜘蛛痣、肝掌、肝病面容，转氨酶反复波动等，以后可能逐步进展为肝硬化或肝癌。 肝炎的转归: 急性乙肝_90%_恢复 9% 1% HBsAg+持续6个月 黄疸性肝炎 50% 恢复 无病症携带者 慢性持续肝炎 慢活 肾炎 肝硬化 肝癌 10-20%乙肝患者有肝外病症: 发热 皮疹 关节炎 肾炎我国乙型肝炎感染的特点我国约有40%-60%人群曾受到过HBV的感染；表现急性乙肝的仅占0.1%-1%，亚临床30%-75%，慢性乙肝1%-5%，乙肝病毒携带7%-20%；急性乙肝如治疗不彻底，10%患

20、者可转为慢性乙肝HBV与原发性肝癌 HCC流行病学方面动物模型病毒分子构造流 行 病 学 方 面血清流行病学调查说明: 中国原发肝细胞癌患者， 90%感染过HBV, 肝癌组织中40-50%有复制性的 DNAHBsAg携带者较无HBV感染者发生肝癌的危险率高217倍;动 物 模 型新生土拨鼠感染HBV，3年后100发生肝癌, 成年后感染不发生肝癌肝癌组织检测, 约50含X基因片段，HBxAg可能是致癌的启动因子病 毒 分 子 结 构病毒基因的整合 90%HBsAg+肝癌组织中有HBV序列的整合整合导致HBV的重排HBV先发生突变_通过粘性末端的变化导致整和肝癌细胞内发现: 有PreC区突变也有P

21、reS1 S2的多处突变 病毒的变异株与肝癌土拨鼠HBV发现有两株不同的病毒一株 在短期内致癌 复制能力高另一株那么需要较长潜伏期后可致癌微 生 物 检 验标本的采集 HBV血清学标志物相当稳定，血液标本无需特殊处理。用于分析HBV核酸的标本，应于采集后6h内处理标本，并在24h内检测，抗凝剂为枸橼酸盐。检测HBV血清学标志物HBsAg和抗HBsHBsAg阳性表示存在HBV感染。在血清中的存在时间不超过6个月。如果HBsAg持续存在6个月以上，一般认为处于携带状态，机体去除病毒的可能性很低。在HBsAg从血清消失后发生抗HBs血清阳转。抗HBs是一种中和抗体，说明病毒根本去除，是痊愈的重要标志

22、。也是疫苗免疫成功的标志。HBeAg是HBV复制的指标持续存在时间不超过10周，如超过10周那么提示感染转为慢性化。抗-HBe出现于HBeAg阴转后，其出现比抗HBs晚但消失较早。HBeAg阴转表示病毒复制水平降低，传染性下降，病变趋于静止。 HBeAg和抗HBeHBeAg和抗-HBepre-C区基因变异可产生HBeAg阴性的 HBV感染，抗-HBe可呈阳性，病毒仍复制活泼，病变可持续进展；临床上有以下表现时要考虑 pre-C区基因发生变异：HBeAg()，抗-HBe()或(+)；HBV DNA(+)；活动性肝病；肝组织中HBcAg呈浆型大量表达。HBcAg和抗HBcHBcAg是HBV的核心局

23、部，是HBV存在和复制活泼的直接指标。临床通常不检测HBcAg，而是检测抗-HBc。抗-HBc出现较早，常紧继HBsAg和HBeAg之后就可在血清中检出，早期以IgM为主，一般持续618周；作为急性HBV感染指标，但慢性患者也可持续低效价阳性，尤其是活动时。恢复期和慢性感染以IgG型抗-HBc为主，可持续存在数年。单项抗- HBc阳性的判定既往感染，抗-HBs滴度低测不出。低水平病毒携带，HBsAg因效价低而检测不出。核心窗口期，血清中HBsAg和HBeAg消失，抗-HBs尚未出现，此时抗HBc lgM可能呈阳性被动获得抗-HBc，如经输血和胎盘获得。抗-HBc假阳性。 鉴别抗-HBc假阳性如

24、出现HBsAg阳性，提示低水平携带，而抗-HBs出现阳性，提示既往感染；检测HBV DNA，阳性提示低水平携带急性和慢性乙肝标志物存在模式 标志物急性HB慢性HBHBsAg先阳性、后消失阳性、持续抗-HBclgM阳性、高效价低效价或者阴性抗-HBc总抗体阳性阳性HBeAs抗-HBe先HBeAg阳性，随后抗HBe阳转HBeAg或者抗HBe阳性HBV DNA先阳性、后消失持续存在、效价高或低抗-HBs恢复期出现通常阴性检测HBV核酸HBV DNA是诊断HBV感染最直接的证据，可用杂交 PCR法检测定性或者定量检测。采用PCR技术，可在HBsAg出现前2 4周检出HBV DNA。 PCR法检测HBV DNA不仅可作为HBsAs阴性HBV感染的诊断，对于HBV感染者的传染性判断、研究HDV基因变异以及抗病毒疗效的评价等。基因芯片技术 病毒抗原抗体系统检测指标的动态曲线乙型肝炎抗原抗体系列检查结果与分析1.俗称大三阳，为慢性肝炎活动期。有较强的传染性。2.俗称小三阳，为慢性携带者，或趋向恢复，传染性弱，如持续过久，可转为肝癌。3.急性感染阶段或慢性HBsAg携带者，传染性弱。4.既往感染过，有一定免疫力，为不典型的恢复期或为急性感染期。5.既往感染过，为肝炎恢复期，少数人仍有传染性。6.过去有乙肝感染或现在正处于急性感染。HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-H