露点法判断冻干过程的一次升华结束点

1、本文根据冻干过程干燥室内的露点值和物料的水分含量有关提出一种新的方法露点法来监控冻干过程物料的水分迁移情况。以浓度为2% （W/V ）的甘露醇（冻干保护剂）为研究对象，分别取80个，160个，20个小瓶，通过不同的过充小瓶数（1个，2个），不同的溶液高度（溶液高度6.5mm , 0.32mm）来检验露点法在监测整批样品冻干过程的灵 敏性。与称重法对照，称重法即在冻干过程不同的时刻取出样品测量整批样品质量。实验结果表明露点法即使当过充小瓶率为0.625% ,或者溶液高度为0.32mm时仍有足够的灵敏度，露点法得到的一次升华结束点与称重法结果一致。这说明非接触法露点法是一种可靠， 便利的监测一次升

2、华结束点的方法，将其应用于控制成批冻干样品大有可为。冷冻干燥是近年来新兴的一项用于食品、药品、生物制品长期保存的方法。冷冻干燥后的制品具有色泽、形状、香味不改变，可长期保存，复水后可恢复原状的特点。但是冷冻干 燥一直也存在着冻干时间长，能耗高，整批样品升华速率不均匀、设备无法判断一次升华干 燥结束和二次解析干燥结束等硬伤”。一次升华干燥结束点是指结束一次升华干燥转入解析干燥阶段的那个时刻。 这是冻干控制的关键点，因为最后的残余冰核升华以后，传递给物料的热量全部用于使物料的内能增加，温度上升，这样持续的时间过长会导致物料塌陷，褐变，失去香味或者失去活性；反之如果一次升华干燥时间太短的话，冰晶来不

3、及升华，进入解析 干燥阶段温度上升，物料的温度超过其玻璃化转变温度或者共晶温度，产品会产生供热过剩而融化报废。因此冷冻干燥迫切需要一种方法来判断一次升华干燥结束点。目前，在实际工业应用中判断一次升华干燥结束点最广泛的方法是产品温度响应法。它是一种间接测量方法。将热电偶或热电阻插入样品中，在升华过程温度恒定，当热电偶（或热电阻）所接触的冰晶升华后，温度就会迅速上升，但这反映的是局部的温度变化，在这之后要再延长六小时，使整个物料中的冰晶都升华成水蒸气逸出。但这个方法存在下述几点问题：首先由于传感器插入样品，当电流流过传感器在加热自身的同时也在加热周围的环境， 影响了探头周围产品的结晶；其次探头插入

4、样品使探头周围的溶液异相成核，结晶在有无传感器时不同；第三传感器周围过冷度变小，带有传感器的小瓶总是首先冷冻，但冷冻过程进行的较慢，慢冻造成产品形成冰晶尺寸较大，水蒸汽通过干燥层阻力较小，在升华过程，升华速率较快，产品结构较粗糙，外观不均匀；第四通常温度响应法无法检测出一次升华过程 的小瓶的干燥不均的问题；第五由于此法当制品温度达到设定温度时需要再维持46h增加了冻干时间；第六在药品的生产过程要求干燥室内无菌，而温度探头等破坏了干燥室内的环 境，很难达到无菌的要求。所以采用温度响应法判断一次升华干燥结束并不合适。早在1969年Bouldoires 提出测量冻干机中的水蒸气分压可能是控制冻干过程

5、最合适的方法；1989 年Roy和Piakal在半工业化情况下用湿度传感器检测了在冻干机内各向异性情况下判断一次升华干燥结束 点的灵敏水平。1993年Bardat 等人比较了多种测试方法（包括湿度传感器），得出产品1996的最终残余水份与干燥室中的相对湿度有关。他们建议控制冻干循环使用这种方法。年N. Genin, F . Rene 等人，提出了用传质定律来解释水蒸汽的扩散，可分为等摩尔逆向 扩散和单向扩散，并分别用这两个模型建立了冻干过程的失水量和水蒸汽分压的函数方程， 并与称重结果比较，发现二者数据接近，并将这两个模型联立得出一次升华结束点的判断方 法，认为该方法在过程控制中不需要再测量其

6、他参数，而只是用到过程中的水蒸气压。所以受此启发本文采用和水蒸汽分压等价的露点来监测冻干过程和判断一次升华干燥结束点。1、露点法的原理露点指的是当湿空气内水蒸气的含量保持不变，即水蒸气分压力 Pv不变而环境温度逐渐降低，状态点沿定压冷却线达到饱和状态，继续冷却就会结露， 对应于Pv的饱和温度为露点。即td=f（Pv）。水蒸气分压与露点呈一一对应的关系。冷冻干燥过程中干燥室内露点 的变化就是水蒸气分压（水蒸气含量）的变化。而干燥室内的水蒸气含量的增量除了空气的 泄漏外主要是由于样品中的水蒸气不断从干燥层逸出进入干燥室。露点曲线反映了冻干过程中干燥室内水蒸气含量的变化趋势。2、甘露醇冻干试验实验装

7、置本试验所用的冻干机是上海东富龙科技有限公司生产的Lyo- 0.2 型冻干机。双级压缩制冷，箱体为双层搁板，搁板有效面积0.2 m 2,真空泵最低可抽到2 Pa,立式这阱，冷阱温 度可达-60 C,有自动压盖装置，冷阱最大捕水量4 kg ,板式换热器换热，导热油采用三元混合液。本试验在原有装置上添加了露点测试功能。露点测试仪探头通过快速连接件固定， 插入冻干室内部。露点仪 DMT348 是芬兰维萨拉公司 DrycapDmt340系列露点和温度变送器中专门用于压力环境下测量低露点的产品，露点的测量范围是-80 C+80 C,精度i2C；钳电阻的温度测量范围是 080C,室温下的精度 S.2 C,

8、露点探头可在温度范 围为-40 C +80 C环境下工作。T型热电偶（直流电弧焊接）线芯直径2X0.3 mm ,测量误差为W.5 C。冻干机内部的控制系统采用欧姆龙CJ1W 系列，其具有灵活通用，可靠性高，抗干扰能力强，接线简单，功耗低的特点。本试验称重采用的电子天平是瑞士梅特勒托利多公司的 PL203型号产品，最大称量值是 210 g,实际分度0.001 g 。实验材料与方法甘露醇：C6H14O6 ,分析醇，分子量为182.18 ,熔点范围166169 C,白色针状 晶体，由上海光锌科技有限公司生产（100 g/ 瓶）。管制西林瓶容积7 mL,高度39.7 mm 。将甘露醇配成2% （W/V

9、 ）溶液.。实验一： 取78个小瓶每个小瓶填充2 ml2% 的甘露醇溶液，2个小瓶填充3 ml2% 的甘露醇溶液。共80个小瓶。80个小瓶分8排每排10个均匀地排列在上层搁板，窥视镜这侧取为外部，从外至内依次为第一排、第二排等等。将热电偶1号插入第一排最左边3 mL 溶液小瓶中部，Pt100 插入其旁边的2 mL溶液小瓶，热电偶5号插入第三排中间的3 mL溶液小瓶。小瓶四周用 聚四氟乙烯 板包围,防止箱壁和窥视镜的辐射热。主要的传热方式是导热。冻干过程设置如下：先将搁板温度降至-30 C,维持3 h后将冷阱温度降至-45 C,接着抽真空至40 Pa ;搁板温度升至-25 C维持30 min ;

10、搁板温度升至-10 C,维持60 min ;搁板温度升至-6 C ,维持800 min ;解析干燥将搁板温度升至 30 C ,维持120 min , 真空度控制40 Pa ;搁板温度不变，抽极限真空，维持 120 min ;最后将真空度升至40 Pa , 搁板温度不变，维持120 min 。实验二：设置同样的冻干过程，空载运行。实验三：取160个瓶，159个填充2 mL2% 的甘露醇溶液，1个填充3 mL2% 的甘 露醇溶液。160个小瓶分两层，每层80个排列在搁板上。Pt100插入下层搁板第一排中 间的3 mL小瓶，1号热电偶插入上层搁板第三排中间的2 mL小瓶，2号热电偶插入上层搁板第一排

11、中间的2 mL小瓶。冻干过程参数设置同实验一。实验四：取20个小瓶，每个小瓶填充 0.1 ml2%的甘露醇溶液。20个瓶分两排，每排10个排列在上层搁板中间，将热电偶插在第一排中间的小瓶中部。冻干过程参数设置如下：先将搁板温度降至-30 C,维持2 h后将冷阱温度降至-45 C,接着抽真空至40 Pa ; 搁板温度升至-25 c维持30 min ;搁板温度升至-10 C ,维持60 min ;搁板温度升至-6 C, 维持420 min ;解析干燥将搁板温度升至 30 C,维持120 min ,真空度控制40 Pa ;搁板 温度不变，抽极限真空，维持 120 min ;最后将真空度升至40 Pa

12、 ,搁板温度不变，维持 30 min 。实验五：取80个小瓶，每个小瓶填充 2ml2% 的甘露醇溶液。80个小瓶分8排，每 排10个均匀地排列在上层搁板。调整冻干时间参数，完成整个冻干过程。冻干过程参数设 置如下：先将搁板温度降至-30 C,维持2 h后将冷阱温度降至-45 C,接着抽真空至40Pa ; 搁板温度升至-25 c维持30min ;搁板温度升至-10 C,维持60 min ;搁板温度升至-6 C, 维持420 min ;解析干燥将搁板温度升至 30 ,维持240 min ,真空度控制40 Pa ;搁板 温度不变，抽极限真空，维持 240 min 。实验六十一：根据实验五的甘露醇冻干

13、步骤，分别在不同的过程时间， 停止冻干过程，将所有小瓶取出，称量它们的总质量。冻干过程参数设置与实验五相同。取 80个小瓶，分 8次，每次10个，在电子天平上称量其质量，总和为 80个小瓶的空瓶质量 m瓶，加入 溶液后，再分8次，每次10个，称量溶液与瓶的质量，得出其总和 m瓶+溶液。二者的 差值为加入的溶液质量 m溶液。取出小瓶后，依照上述方法称量物料与瓶的质量m瓶+物料，将其与m瓶+溶液的差值为该过程的失水量。为保证实验的可比性，每次加入的溶液质量均为158.859g。3、实验结果与分析图1是80个小瓶，其中两个小瓶填充 3 ml2% 甘露醇溶液的甘露醇冻干实验曲线。如 图1所示，预冻阶段

14、搁板温度降低，干燥室内水蒸气凝结，水蒸气量减少，露点曲线下降。升华干燥是一种水蒸气从干燥层逸出，扩散到干燥室后，由于干燥室和冷阱之间的水蒸气分压差，水蒸气扩散到冷阱并在冷阱盘管上凝结的过程。在升华干燥开始之前先将干燥室内真空抽至40Pa ,干燥室内水蒸气分压随着总压一起迅速下降到最低值，露点值随着下降到最 低值。升华干燥刚开始时是一个非稳态阶段，搁板温度升高，水蒸气分压（露点）升高到与 干燥室总压相当的值。 升华干燥初期维持平台期， 是因为从干燥层逸出的水蒸气量等于冷阱 的凝结水量即干燥室内的增加的水蒸气量等于失去的水蒸气量，根据质量守恒原理干燥室内水蒸气量维持恒定值，露点曲线维持平台期。随着

15、干燥进行，从干燥层逸出的水蒸气量逐渐 小于冷阱的凝结水量，干燥室内水蒸气量缓慢减小，露点值缓慢下降。当从干燥层逸出的水 蒸气量大大小于冷阱凝结水量时，干燥室内增加的水蒸气量大大小于失去的水蒸气量，干燥室内水蒸气量迅速减小，露点曲线迅速下降。当干燥层逸出的水蒸气量为0时，干燥室内增加的水蒸气量为0,此时干燥室内水蒸气量最少，露点值达到最低值。从图1中发现露点曲线能够与产品温度响应法的温度趋势对应，同时表现了露点法优于产品温度响应法的一点是不用将探头插入样品。图中可看出第一排的2 ml样品升华干燥最早结束，而第三排中间的 3 ml样品最慢，与实际情相符，这是由于周围的小瓶的热量增 量除了导热还有箱

16、壁的辐射热，获得的热量比中间的小瓶多，干燥过程总是四周的小瓶干燥 速率快，而中间的小瓶干燥速率慢8。干燥室内露点温度在升华干燥阶段有较平的平台期， 当第一排的2 ml、3 ml样品的温度曲线开始往上升时，露点曲线斜率略微下降，而当第三 排中间的3ml样品温度上升时露点曲线线开始迅速下降，最后到达最低点。pn一样品2 miff 晶 /3rHl中间样格点时阿h水气分出iHM/h图1实验一 2%甘露醇溶液冻干曲线 （80瓶，78瓶2ml , 2瓶3ml ） 图2实验一 2% 甘露醇溶液冻干过程露点、水蒸气分压曲线因此只有当干燥较慢的小瓶升华结束时，露点曲线才会快速下降，说明露点测试法并不受个别升华速

17、率特别快的小瓶影响，它反映的是整批样品的干燥情况，它不受样品升华速率不均一的影响，真实地反映整批样品的干燥情况，也是说只有当最后一个小瓶干燥结束，露点值才会降到最低值，否则露点值都将大于最低值，处于下降状态。至于它有多大的灵敏性， 将继续通过实验来检验，这次实验的过充小瓶率（即小瓶填充量与整体不一致的百分比）是2.5%。在真空技术网中某文中用水蒸气分压来观察干燥过程的水汽变化，如图2所示水蒸气分压曲线在升华干燥阶段变化明显，但是当升华干燥结束，水蒸气分压值迅速降低到 0.0020.02 mbar值很小，因此从图上看变化不明显，当二次干燥开始时几乎看不出有什么变化。因此作为图形分析用露点更直观，

18、采用露点法来监控冻干过程水分迁移情况和判断一次升华干燥结束点更有效。图3是空载运行冻干曲线， 过程设置与实验一相同。空载实验中露点平均值-70.5 度,范围是-73.6 C-67 C,在图1中露点在升华干燥阶段最低值为-73.2 C-72.9 C,说明当露点在升华干燥阶段到最低值时，干燥室内水蒸气量最少，干燥室内增加的水蒸气量为0,相当于空载，无水蒸气从干燥层逸出。宜空i网10Ihlfiil. h0 5 ht EpV岫MwrchvdjE.20020406(1 一 T -图3实验二空载冻干曲线图4实验三2%甘露醇溶液冻干曲线 （160瓶，159瓶2ml ,1 瓶 3ml ）图4中160个小瓶，其

19、中1个小瓶填充3 ml2% 的甘露醇溶液，从图中可以看出上层 搁板第一排的2 ml样品温度最早上升而露点曲线仍保持基本水平，当 3 ml样品温度上升 时，露点曲线仍保持基本水平， 之后才迅速下降至最低值。说明在过充小瓶率为0.625% 时,露点法仍能反映出整批样品的干燥情况。升华干燥后期当搁板温度维持不变时，露点曲线也维持不变，二次干燥开始，搁板温度上升如图A点，露点值随之上升如图 A点，这是由于温度上升，物料上附着的束缚水获得足够的能量蒸发，从物料内部解析出来，但其数量很少，因此露点值上升幅度不大，并且产生的水蒸气量小于冷阱凝结水量，上升的露点值很快下降，继而随着新的水蒸气产生露点值又上升。

20、图5中由于小瓶中填充的溶液很少，溶液高度很低只有0.32 mm ,热电偶插在溶液中部有困难，更靠近溶液中下部，升华阶段分三次升温，温度曲线有三个台阶，三次平台期， 除了最后一个为干燥结束后的恒温阶段，另外两个阶段从温度曲线看无法判定都属于升华干燥阶段。但是露点曲线却不受影响，只有一个平台阶段， 可以肯定该平台为升华干燥期，当所有样品自由水升华干燥结束后，露点下降到最低值，并保持不变。pishttp:，/* *wthvwiCig(|n,cumU ,5jt空埔本同I图6露点曲线与失水率曲线对照图5实验四2%甘露醇溶液冻干曲线（20瓶，0.1ml ）图6是80个小瓶，每个小瓶填充2 ml , 2%的

21、甘露醇溶液的冻干全过程露点曲线。80个小瓶分8排，每排10个均匀地排列在上层搁板。根据该甘露醇曲线，升华干燥开始后分 别在不同的过程时间，标志为 A、B、C、D、E、F处停止冻干过程。称量整批样品在不同的时间的失水率。根据前述，整批样品在升华干燥开始后不同时间的失水率如表1所示。林志ABCDEF时间h1 1.5212.48H.03I6_L5_24.S2直中忖JUMj失zK率0.983 KH IIf.工kJ., jf J - 1表1整批样品在不同冻干时间的失水率图7冷阱温度曲线与露点曲线从图中可以看出 A-B是一个突变，失水率迅速增加；B - E过程中，B - C失水率基本不增加，C-D点失水率略有增加，这是因为在运行D点的冻干过程 C至D段有少量束缚水析出，说明二次干燥已经开始，会有少量束缚水析出，D-E搁板温度上升至30 C,大量束缚水析出，斜率略微上升，说明在二次干燥阶段，束缚水析出量相比一次升华干燥阶 段析出的水分量很少很少；E-F点由于干燥箱内抽极限真空 (23Pa),束缚水析出增加，有一个陡然上升的阶段，这是由于物料的水蒸气压和干燥箱内的水蒸气压差变大，使水蒸气逸出量增加。从称重曲线上看B点是失水量的分界点， B-C失水率基本不增加，B点是一次干燥结束点，失水率曲线与露点曲线都表明B点是一次干燥的结束点。图7至9是截取实验五升华干燥以后的露点、冷阱温度、干燥室温度、前