矮小儿童一体化治疗方案(桂林卫星会30分钟)V2课件

1、矮小儿童GH一体化治疗方案内容对矮身材儿童的治疗是全社会的需要最佳身高的获得需要足剂量足疗程患者用药的依从性直接影响到疗效矮小儿童一体化治疗方案 - 确保GH治疗矮小患儿疗效和安全性选择更加先进的药物剂型使用更加先进的注射装置选择短针头改善注射体验选择含有抑菌剂的药物，消除安全隐患成人GHD患者继续获益与GH治疗数据源：中国人口年鉴， 文献发表的发病率，2012年国民经济和社会发展统计公报对矮身材儿童的治疗是社会的需要国内外医生都在积极且规范地进行矮小治疗国外rhGH相关的诊疗指南和共识生长激素研究学会（GHRS）儿童和成人GHD诊治共识指南J Clin Endocrinol Metab. 2

2、000 Nov;85(11):3990-3.美国临床内分泌医师学会（AACE）成人和过渡期GHD治疗指南Endocr Pract. 2009 Sep-Oct;15 Suppl 2:1-29.美国Lawson Wilkins儿科内分泌学会儿童生长激素治疗指南J Pediatr. 2003 Oct;143(4):415-21.生长激素研究学会（GHRS）美国Lawson Wilkins儿科内分泌学会欧洲儿科内分泌学会ISS诊治共识声明J Clin Endocrinol Metab. 2008 Nov;93(11):4210-7.生长激素研究学会（GHRS）国际儿科内分泌学会SGA从生后至成年期间的

3、临床管理共识声明J Clin Endocrinol Metab. 2007 Mar;92(3):804-10.生长激素研究学会（GHRS）重组人生长激素治疗PWS的共识指南J Clin Endocrinol Metab. 2013 Jun;98(6):E1072-87.其他Turner综合征儿童和妇女临床管理指南J Clin Endocrinol Metab. 2007 Jan;92(1):10-25. CKD所致矮身材儿童评估和治疗的共识声明Pediatr Nephrol. 2006 Jul;21(7):917-30.Noonan综合征：临床表现、诊断和临床管理指南Pediatrics 20

4、10;126:746-759.国内外医生都在积极且规范地进行矮小治疗中国rhGH相关的诊疗指南和共识中国Prader-Willi综合征诊治专家共识- 中华儿科杂志,2015,53(6):419-424.)基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议-中华儿科杂志,2013,51(6):426-432.矮身材儿童诊治指南-中华儿科杂志,2008,46(6):428-430.)对基因重组人生长激素在临床应用的建议-中华儿科杂志,1999,37:234)适应证mg/kg*dIU/kg*d儿童GHD10.025-0.050.075-0.15青春期GHD50.025-0.070.075-0.2ISS2,30

5、.043-0.070.125-0.2SGA40.035-0.070.1-0.2 TS10.050.15PWS10.035-0.050.10-0.15治疗效果有剂量依赖效应且存在个体差异治疗剂量与病种、青春期状态、IFG-1水平等有关，GHD患者补充的是生理剂量的GH，剂量需求较低；ISS、Turner综合征等需要进行病理治疗，因此治疗剂量稍大；SGA因存在一定程度的GH抵抗，因此治疗剂量高于其他病种。青春期治疗剂量应高于青春期前Wilson TA. et al. Update of guidelines for the use of growth hormone in children. J

6、Pediatr. 2003,143(4):415-421.FDA批准的rhGH产品说明书Cohen P. et al. Consensus statement on the diagnosis and treatment of children with idiopathic short stature. J Clin Endocrinol Metab. 2008,93(11):4210-4217.Clayton PE. et al. Management of the child born small for gestational age through to adulthood. J C

7、lin Endocrinol Metab. 2007, 92(3): 804810.Cook DM. et al. Endocr Pract. 2009,15(Suppl 2):1-29.矮小患儿的治疗原则是：足剂量足疗程rhGH治疗具有剂量依赖效应矮小患儿的治疗原则是：足剂量足疗程rhGH治疗应持续至少1年以上rhGH治疗疗程视病情需要而不同治疗时间越长，身高SDS的改善越显著为改善成年身高，rhGH治疗应至少持续1年以上不同适应证开始rhGH治疗的时间不相同适应证中国专家共识GH Research SocietyLawson Wilkins儿科内分泌学会欧洲儿科内分泌学会GHD确诊后开始治

8、疗，越早越好ISS5岁SGA4岁2-4岁，无追赶生长，Ht SDS-2.5；4岁，无追赶生长，Ht SDS-2TS身高位于正常女性儿童生长曲线的第5百分位数以下时，可早至2岁PWS未统一，普遍认为在肥胖发生前（2岁左右）开始对接受短效rhGH 治疗的患儿进行长期随访结果Desrosiers P, et al. Pediatr Endocrinol Rev 2005; 2 Suppl 3: 327-31然而。接受GH治疗的患儿漏针情况严重每个月2年内 23%的患儿会漏打至少3 针13%的患儿会漏打50% 以上的处方剂量然而。50%以上患儿不能遵守原治疗方案注：依从性良好严格遵守治疗方案，两次随访

9、之间漏针数0-5针 治疗不连续两次随访之间漏针数6-10针 依从性差很少打针，漏针数甚至达到30针Smith SL, et al . Arch Dis Child. 1993; 68: 91-93一项矮小症患儿接受短效生长激素依从性的调查问卷，总计200例患儿接受问卷调查，其中188例接受短效生长激素治疗，179已接受生长激素治疗达一年以上，评估患儿接受短效生长激素的依从性情况。50%以上的矮小症患儿接受短效生长激素治疗，漏针情况严重然而。中国约90%的患儿治疗时间少于12个月仅有10%矮小症患儿用药时间达到指南推荐最短用药时间（1年）中国优生与遗传杂志.2007,15(8):109-110中

10、华儿科杂志.2013,51(6):426-432一项哈尔滨地区应用短效生长激素粉针剂（赛增）治疗的矮小儿童的随访调查, 总计纳入已应用短效生长激素的219例不同原因矮小儿童, 其中生长激素缺乏症患儿l33例，采用统一的调查表, 通过查阅病案获取资料, 进行随访，探讨其应用生长激素时的年龄分布、应用时间及副作用情况。3个月6-12个月12-36个月PLoS One, 2011, 6(1): e16223.患儿长期用药的依从性不佳可显著影响GH治疗疗效 ！一项新西兰研究，总计纳入177例接受短效生长激素治疗的患儿，平均年龄12.10.6 岁，其中儿童生长激素缺乏症患儿占57%，接受短效生长激素6-

11、8个月时监测身高增长情况，评估患儿治疗的依从性情况。患儿治疗依从性好坏与身高生长速度之间的关系身高增长速率 SDSP0.001P0.0150%患者对注射感到恐惧，成为注射初始治疗的严重心理障碍144的患者对注射缺乏信心2注射流程繁琐会影响患者用药依从性3影响患者用药依从性的主要原因 1.Polonsky WH,Jackson RA.Clinical Diabetes,2004;22(3):147-1502. Rex J, Jensen KH, Lawton SA, Clinical Drug Investigation, 2006; 26 (7): 367-4013.Clin Ther, 20

12、08, 30: 307316.如何确保GH治疗矮小患儿疗效？矮小儿童一体化治疗方案 粉剂到水剂的演变是国际发展趋势水针剂是生物制剂最重要的发展方向之一。已上市的蛋白水针剂包括：胰岛素、人生长激素、促红细胞生成素 、粒细胞集落刺激因子 、抗CD20单克隆抗体等。生长激素从粉剂到水剂的演变同样是国际发展趋势。矮小儿童一体化治疗方案 选择更加先进的药物剂型金赛药业 PEG化长效水剂 （金赛增）1985199319951998200020052014罗氏：Protropin：192AA rhGH粉剂，2004年退市罗氏：Nutropin：191AA rhGH粉剂，已退市罗氏：Nutropin AQ：

13、191AA rhGH水剂诺和诺德 Norditropin ： 191AA rhGH粉剂，已退市金赛药业191AA rhGH粉剂（赛增）诺和诺德：199 Norditropin ：191AA rhGH水剂金赛药业 191AA rhGH水剂（赛增）矮小儿童一体化治疗方案蛋白水相稳定技术的应用，充分保持蛋白质的天然结构 水剂保持蛋白质的天然结构天然生长激素二级结构中-螺旋比例为60%冷冻干燥后二级结构中-螺旋比例仅为29%3，破坏了蛋白质的空间结构水针剂-螺旋比例为57%3，保持了蛋白质的天然空间结构粉剂傅里叶红外光谱图水剂傅里叶红外光谱图冻干过程使GH结构发生改变,螺旋减少，折叠增加水剂保持了10

14、0%的天然结构-折叠-螺旋分子间-折叠1、Effect of Excipients on the Stability and Structure of Lyophilized Recombinant Human Growth Hormone (HENRY R.COSTANTINO, etal. Journal of Pharmaceutical Sciences,Vol.87,No.11,November 1998) 降低抗体发生率是解决GH免疫原性的关键剂型产品生产厂家抗体发生率粉剂Met-rhGH（192个氨基酸）33/26=12%Nutropin 1Roche( Genentech)8/

15、413=1.9 %Humatrope 1Eli Lilly 1.6 %思真 1 Merck SeronoGHD: 3/226=1.33 %TS: 1/84=1.19 %PLGA 缓释技术(Nutropin Depot)Roche( Genentech) 57%水剂Nutropin AQ 1(Roche)Roche（Genetnech )GHD: 0/107=0 %CRI: 0/125=0 % TS: 0/112=0 %ISS: 0/117=0 %赛增水剂 2金赛药业0/111=0 %PEG化长效生长激素 2金赛药业0/291=0 % 1.数据来自国外厂家的注册临床试验2.数据来自金赛PEG化长

16、效II和III临床试验3.Guy Massa, et al. Clinical Endocrinology (1993) 38, 137-142rhGH粉剂经冷冻干燥破坏蛋白质天然结构导致抗体产生；国内外临床研究数据显示：目前已上市的rhGH水剂均抗体未检出。矮小儿童一体化治疗方案矮小儿童一体化治疗方案生长激素抗体的产生影响患者疗效生长激素抗体浓度大于2mg/L时，生长减慢1若生长激素抗体结合率30%，抗体结合率与生长速率（GV）呈负相关2随着外源性抗原的持续刺激，生长激素抗体浓度会相应增加生长激素抗体浓度的增加导致抗体结合率增加2、Effects of china-made recombin

17、ant human growth hormone on the treatment of growth hormone deficiency. Jiang J,Wang W, Sun WX,et al . Chin Med Sci J. 2004 sep; 19(3):225-2291、A case report of growth attenuation during methiony human growth hormone treatment,Endocrinol.Japan.34(4),621-626(1987)矮小儿童一体化治疗方案 选择全球领先的长效制剂Johannsson G.J

18、 Clin Endocrinol Metab.2011;96(6):1668-70Cawley P, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2013;79(3):305-9.需每天注射，用药不方便2方便使用增加依从性1每周一次，方便使用，增加患者依从性1,2与基线相比，两组治疗后身高年生长速率统计学上均呈显著性差异（p0.001）。组间比较可见，治疗第4周、13周和25周后身高年生长速率均有统计学差异（P0.05）， 金赛增组高于短效rhGH组。 III期临床研究主要疗效指标： 年生长速率的变化，金赛增优于短效rhGH金赛增 III期临床试验结果P0.05P0.05P0.

19、05 III期临床研究次要疗效指标： 身高SDS 的变化，金赛增高于短效rhGH组间比较可见，在治疗第4周、13周和25周后，两组之间均有统计学差异（P0.05）。金赛增组与正常儿童之间差距更小。金赛增 III期临床试验结果P0.05P0.05P0.05中国第一款GH注射专用电子隐针注射笔缓解注射恐惧，减轻注射疼痛 Bozzola M, Colle M, Halldin-Stenlid M, et al. Treatment adherence with the easypod growth hormone electronic auto-injector and patient accept

20、ance: survey results from 824 children and their parents. BMC Endocr Disord. 2011 Feb 4;11:4.61.5%的患儿认为使用生长激素隐针电子注射笔注射无痛矮小儿童一体化治疗方案 使用更加先进的注射装置矮小儿童一体化治疗方案针头完全隐藏，减少注射恐惧赛增笔采用隐针设计，并配合5mm/4mm的针头使用。在注射过程中，针头始终隐藏在注射笔内，大大减少了因针头恐惧带来的焦虑和不适，从而使更多患者愿意持续治疗。 水剂赛增笔大大简化注射流程 粉剂注射准备流程洗手消毒安瓿颈部易折处砂轮划痕安瓿易折处再次消毒安瓿颈部纱布包裹

21、后掰开药品去盖后消毒吸取空气，注入粉剂瓶中抽吸注射用水注入药品内溶解抽吸溶解后药液至所需剂量空针排气选择注射部位并消毒注射 赛增笔注射准备流程洗手酒精棉消毒瓶口，安装针头选择注射部位并消毒注射赛增笔使注射过程家庭化13步简化为4步61.5%的患儿认为使用GH隐针电子注射笔注射无痛 特有隐匿式针头，缓解注射恐惧，减轻注射疼痛 Bozzola M, Colle M, Halldin-Stenlid M, et al. Treatment adherence with the easypod growth hormone electronic auto-injector and patient ac

22、ceptance: survey results from 824 children and their parents. BMC Endocr Disord. 2011 Feb 4;11:4.矮小儿童一体化治疗方案 一项连续监测3个月的GH注射的调查数据显示：在GH隐针电子注射笔使用患儿的监测期间，不漏针患儿达87.5%。 隐针注射笔大大提高患儿依从性Bozzola M, Colle M, Halldin-Stenlid M, et al. Treatment adherence with the easypod growth hormone electronic auto-injector

23、 and patient acceptance: survey results from 824 children and their parents. BMC Endocr Disord. 2011 Feb 4;11:4.矮小儿童一体化治疗方案 仅每次装入新药时需要排气，单次排气仅排出0.005ml药液；相比一次性注射器的药物损耗，三个月为患者节约的药液就价值七百多元。 使用赛增笔，减少药物损耗，三个月节省七百多元计算： 一次性注射器每次排气0.025ml，一支药使用5次计算； 注射笔每支药排气一次，排气0.005ml； 1ml药物对应10IU的药物； 1IU的药物平均药价计36元； 计算过

24、程：（0.02550.005）5361090=777.6元矮小儿童一体化治疗方案注射笔配短针头的注射方案优于注射器注射笔配短针头的注射方案更优使用注射笔的患者治疗依从性更好短针头可顺利注射到皮下组织，疼痛感小 短针头改善注射体验儿童生长激素治疗痛点冻干粉+注射器的治疗方案操作繁琐，患者依从性不好从而影响疗效注射疼痛、不适，影响患者依从性中国糖尿病药物注射技术指南选择长度合适的注射笔用针头至关重要儿童的皮肤厚度较成年人略小，并随着年龄的增长而增厚。青春期前，两性的皮下组织的结构基本相同，青春期后女孩的皮下脂肪增厚，而男孩的皮下组织厚度略有减少。因此男孩发生肌肉注射的长期风险更大。中国糖尿病药物注

25、射技术指南注射指南推荐：儿童及青少年患者应使用长度为4、5或6mm的针头。身材较瘦或选择四肢部位进行注射的患者，尤其当选用5或6mm的针头时，需捏起皮肤形成皮褶后再行注射；在儿童和青少年中，没有任何医学证据推荐使用长度超过6mm的针头；使用6mm针头时可采取呈角度进针（45角）以代替捏皮；在大多数儿童和青少年中，使用4mm5mm针头可以不捏皮，90垂直进针。但在有些患者中可能仍需捏皮注射，尤其是较为消瘦的孩子；中国糖尿病药物注射技术指南选择长度合适的注射笔用针头至关重要中国糖尿病药物注射技术指南注射指南推荐：5. 鉴于长针头增加肌肉注射风险，儿童和青少年患者应尽量避免使用8mm针头。如果只有8

26、mm针头（如目前使用注射器的患者），则应捏皮并以45注射。还有一种选择是使用针头缩短器，或选择在臀部注射；6. 注射时应避免按压皮肤出现凹陷，以防止针头刺入过深而达到肌肉组织；7. 选择上臂为注射部位时需捏皮注射。考虑到操作难度，患者自行注射时，除非使用短针头（4mm、5mm），否则不推荐在上臂注射；正确的捏皮手法错误的捏皮手法45注射生长激素理想的注射部位皮下注射吸收稳定，疼痛感小注射至肌肉层会增加疼痛感皮肤Lo Presti et al; Pediatric Diabetes 2012:13:525533皮下组织肌肉5mm短针头顺利注射到皮下组织，疼痛感更小 身体部位(mm SD)皮肤+皮

27、下组织厚度7-13 岁14-17 岁大腿7.36 2.317.49 2.10腹部7.98 3.407.75 2.913.5倍5mm6mm8mm12.7mm按90进针估算不同长度针头进针后注射到肌肉层风险是5mm的风险倍数4.1倍5.1倍6.0倍针头长度7-13 岁 14-17 岁使用长度大于皮肤与皮下组织厚度之和的针头增加肌肉注射的风险儿童的皮肤及皮下组织厚度存在差异针头越短注射到肌肉层风险低2.1倍2.1倍矮小儿童一体化治疗方案5mm短针头改善注射体验87%的患者喜好使用5mm笔用针头5mm针头注射相关的出血、擦伤和疼痛的发生率均显著降低，P0.050KREUGEL Influence of

28、 needle size for SC insulin administration on metabolic control and patient acceptance, European Diabetes Nursing 2007 多次给药包装注射液必须添加抑菌剂1 注射剂和滴眼剂中抑菌剂和抗氧剂的添加及检测. 药学与临床研. 2012, 20(2):137-1412 中国药典 2015版无菌是安全性指标之一1 ，2015年版药典明确规定：多次给药包装的注射液必须添加抑菌剂，以抑制注射液中微生物的生长2 。反复多次给药会导致空气中的细菌进入药液中，细菌的繁殖使药品变质产生对人体有害的物质

29、。含菌注射液进入人体，会导致感染引发败血症等，严重可致人死亡。抑菌剂的加入，确保药液不被微生物污染矮小儿童一体化治疗方案添加抑菌剂是蛋白类制剂的全球标准商品名 剂型 厂商 抑菌剂1含量 抑菌剂2含量APIDRA水剂赛诺菲安万特间甲苯酚0.315%BASAGLAR水剂礼来间甲苯酚0.270%HUMALOG水剂礼来间甲苯酚0.315%苯酚微量LEVEMIR水剂诺和诺德间甲苯酚0.206%苯酚0.180%NOVOLIN水剂诺和诺德间甲苯酚0.300%NOVOLOG水剂诺和诺德间甲苯酚0.172%苯酚0.150%TOUJEO SOLOSTAR水剂赛诺菲安万特间甲苯酚0.270%以上均来自药物的FDA批

30、准产品说明书全球多次给药GH制剂中均含有抑菌剂商品名剂型厂商抑菌剂类型含量Norditropin水剂诺和诺德苯酚0.30%Nutropin AQ水剂罗氏0.25%赛增水剂金赛药业0.25%Nutropinlyophilized powder粉剂罗氏灭菌注射用水中含有苯甲醇0.90%SAIZEN lyophilized powder粉剂雪兰诺0.90%Genotropin lyophilized powder粉剂辉瑞灭菌注射用水中含有间甲苯酚0.30%Humatrope lyophilized powder粉剂礼来0.30%以上均来自药物的FDA批准产品说明书苯酚在美国FDA非活性成分数据库中为常用注射辅料，广泛应用于药物制剂，皮下注射常用量可到0.55%，中国药典规定标准含量为0.5%，赛增水剂中苯酚含量为0.25% 。微量苯酚进入体内很快代谢排出，对人体不会有副作用，标准范围内的苯酚应用是非常安全的。 国家标准范围内的苯酚应用是安全的配制时间样本污染率%文献1：配药注射器有效使用时间的探讨. 护理研究, 2004, 18(11): 1921-1922.4小时07小时18.57文献2：2 注射器配制药液后有效使用时间的实验研究. 2007, 13(7): 402-403.4小时07小时17.38不含抑菌剂