分子遗传学课件：12-染色体病

1、第六章 染色体病第一节 人类染色体的基本特征第二节 人类染色体的识别第三节 人类染色体多态性第四节 性染色质第五节 染色体畸变第六节 染色体病第六章 染色体病第一节 人类染色体的基本特征一、染色质和染色体常染色质和异染色质常染色质：在细胞间期螺旋化程度低，呈松散状，染色较浅而均匀，含有单一或重复序列的DNA，具有转录活性，常位于间期细胞核的中央部位。异染色质：在细胞间期螺旋化程度较高，呈凝集状态，而且染色较深，多分布在核膜内表面，其DNA复制较晚，含有重复DNA序列，很少进行转录或无转录活性。2. 性染色质：X染色质和Y染色质。 第六章 染色体病二、染色质的化学组成1. DNA： 按照基因序列

2、与功能分类： 单一基因（solitary gene）：在一个基因组中仅包含一个拷贝。 基因家族（gene family）：由一个祖先基因通过重复或变异所形成的一组基因。 串联重复基因（tandem repeated gene）：相同的基因在染色体的局部形成重复排列。 假基因（pseudogene）：不产生基因功能的基因。2. 组蛋白（histone）：H2A H2B H3 H4 H1 第六章 染色体病3. 非组蛋白（nonhistone）4. RNA三、染色质的分子结构1. 染色质的一级结构核小体（nuclesome）研究史 Kornberg（1974） 微小球菌核酸酶 降解染色质得到200b

3、pn。 Olins夫妇用鸡红细胞核的染色质作 电镜观察。第六章 染色体病 X晶体衍射染色质由蛋白质八聚体构成。 染色质重组实验 5000bpSV40噬菌体DNA与组蛋白混合，获得23个颗粒。 结构第六章 染色体病核小体： H2A、H2B、H3、H4各两分子形成组蛋白八聚体核心颗粒，146bp DNA以1.75圈缠绕在核心颗粒外侧。大约60bp 连接DNA将两个相邻的核心颗粒连接在一起， H1与连接DNA结合。第六章 染色体病2. 螺线管（solenoid） 为30nm的染色质纤维结构，每个横切面由6个核小体组成。第六章 染色体病3. 袢样模型第六章 染色体病4. 染色体第六章 染色体病第二节

4、人类染色体的识别一、人类染色体的分类 国际上鉴定染色体的主要依据： 着丝粒指数：短臂占整条染色体长度的百分比。 臂率：短臂长度与长臂长度的比值。 相对长度：该条染色体长度占整套染色体总长的百分率。第六章 染色体病根据着丝粒的位置可将染色体分为四类： 第六章 染色体病端着丝粒染色体人类染色体分类 二、 人类染色体的数目1.数目： 人：2n=46，n=23. 果蝇：2n=6，n=3. 小鼠：2n=40，n=20.2.结构：第六章 染色体病 三、 核型 核型（karyotype）：一个细胞的全部染色体按照着丝粒位置和染色体大小，从大到小排列所形成的图像。人类染色体核型：正常男性：46，XY；正常女性

5、：46，XX。第六章 染色体病 核型分组 A（1-3）、B（4-5）、C（6-12，X）、D（13-15）、 E（16-18）、F（19-20）、G（21-22，Y）七组第六章 染色体病三、显带技术 Q带： 应用氮介喹吖因染色，在染色体上显出暗明暗的带纹。 第六章 染色体病G带：应用热、碱、蛋白酶、尿素、去垢剂以及盐溶液等预处理，再用Giemsa染色，显出的带纹。第六章 染色体病C带：用碱预处理后Giemsa染色而显出的带纹。第六章 染色体病R带：用盐溶液和高温处理Giemsa染色而显出的带纹。 第六章 染色体病 SCE：应用Brdu处理细胞后制备的染色体，经过紫外线 照射并进行Giemsa染

6、色，两条染色单体形成色差。第六章 染色体病描述：染色体、臂、区、带第六章 染色体病染色体多态性：是指在群体中不引起有效表型或病理效应的染 色体微小变异。该变异按孟德尔方式遗传。一、长度（Y长臂）二、随体（D、G组）第三节 人类染色体多态性第六章 染色体病三、次缢痕（1、9、16）四、Q、C带的多态 多态的应用： 染色体来源鉴定。 亲权鉴定。 产前诊断，区别母婴细胞。 第六章 染色体病第四节 性染色质一、Barr小体 19391945年 Barr第六章 染色体病二、鼓槌 在女性多形核中性白血球的细胞核上，X染色质形成鼓槌样突起，大小为1.5m。在女性细胞中占3%。第六章 染色体病三、莱昂假说 英

7、国学者Lyon1962年提出Barr小体的生物学意义：正常雌性动物的细胞中的两个X染色质，一个在遗传上失活，不能产生mRNA，并且DNA复制迟缓。2. 雌性个体为嵌合体，父源和母源X染色质失活是随机的。3. 在一个细胞中，一旦某条X染色质失活，其子代细胞失活同一条染色质。4. 失活发生在胚胎发育早期（16天）。5. 剂量效应。第六章 染色体病证 据：抗凝血因子（第因子） H、h位于X染色体上。 HH女性 和HY男性第因子含量相等，而Hh女性仅为一半。6-磷酸葡萄糖脱氢酶 G、g位于X染色体上。 GG女性和GY男性6-磷酸葡萄糖脱氢酶活性相同，而Gg女性仅为一半。病 例： 眼白化病 无汗腺外胚层

8、发育不全第六章 染色体病四、Y小体 Y小体：Y染色体在荧光染料QH的染色下，在长臂结构异染色质区，可以形成强荧光小体，大小为0.3 m。第六章 染色体病第五节 染色体畸变染色体畸变：体细胞或生殖细胞内染色体发生的异常改变。染色体畸变类型：数目畸变和结构畸变。 染色体畸变原因1. 化学因素：药物:环磷酰胺、白消安等抗癌药； 农药：美曲磷脂类； 工业毒物：苯、甲苯、铝等； 食品添加剂：防腐剂、色素等。2. 物理因素：射线。3. 生物因素：病毒、真菌毒素（黄曲霉素）。4. 母亲年龄：第六章 染色体病二. 数目畸变整倍体畸变:染色体的数目变化是单倍体（n）的整数倍。三倍体（triploid） 双雄受精

9、（diandry） 双雌受精（digyny）四倍体（tetraploid） 核内复制（endoreduplication） 核内有丝分裂（endomitosis）非整倍体畸变：一个体细胞的染色体数目增加或减少了1或数条。亚二倍体（hypodiploid）2n-m超二倍体（hyperdiploid）2n+m描述：染色体总数，性染色体组成，+/-畸变染色体序号第六章 染色体病 机制 减数分裂不分离 有丝分裂不分离 丢 失 某一染色体未与纺锤丝相连不分离三、结构畸变 机制 断裂与重接愈合或重合染色体重排第六章 染色体病类型及其描述 畸变表示符号第六章 染色体病（1）缺失（deletion）：是染色体

10、片段的丢失。 末端缺失 中间缺失简式：46，XX（XY），del（1）（q21）详式：46，XX（XY），del（1）（pterq21：）简式：46，XX（XY），del（1）（q21q31）详式：46，XX（XY），del（1）（pter q21：q31 qter）第六章 染色体病（2）易位（translocation）：一条染色体的断片移接到另一条非同源染色体的臂上。 插入易位 相互易位 罗伯逊易位简式：46，XX（XY），t（2；5）（q21；q31）详式：46，XX（XY），t（2；5） （2pter2q21：5q31 5qter；5pter5q31：2q21 2qter）第六章 染色

11、体病（3）倒位（inversion）：某一染色体发生两次断裂后，两断点之间的片段旋转180后重接，造成染色体上基因顺序的重排。 臂内倒位 臂简倒位第六章 染色体病简式：46，XX（XY），inv（2）（p13p24）详式：46，XX（XY），inv（2）（pterp24：p13 p24：p13 qter）简式：46，XX（XY），inv（2）（p21q31）详式：46，XX（XY），inv（2）（pterp21：q31 p21：q31 qter）倒位环 123456789-10 126543789-10 12345621 10-9873456789-10第六章 染色体病（4）环状染色体（rin

12、g chromosome）： 简式：46，XX（XY），r（2）（p21q31） 详式： 46，XX（XY），r（2）（p21q31）第六章 染色体病（5）等臂染色体（isochromosome）：一条染色体的两个臂在形态上和遗传结构上完全相同。 简式：46，X，i（Xq） 详式： 46，X，i（X）（ptercenqter）第六章 染色体病（6）双着丝粒染色体：两条染色体同时发生一次断裂后，两个具有着丝粒的片段的断端相连接，形成了一条双着丝粒染色体。（7）重复（duplication）：是一条染色体上某一片段增加了一份以上的现象，使这些片段的基因多了一份或几份。 同源染色体之间、姐妹染色单体

13、之间的不等交换；染色体片段的插入。（8）插入（insertion）：一条染色体的片段插入到另一染色体中的现象。（易位）第六章 染色体病第六节 染色体病第六章 染色体病一、常染色体畸变引起的疾病 先天愚型（Down综合征、21三体综合征） 核型：47，XX（XY），+21 46，XX（XY）/47，XX（XY），+21 46，XX（XY），-14，+t（14；21）（p11；q11）第六章 染色体病易位型第六章 染色体病临床症状 智力低下。 身体发育迟缓，鼻梁扁平，眼距宽，眼裂小，外眼 角上斜。腭弓高尖，舌大外伸。 伴有先天性心脏病，肌张力低。 免疫力低下。 特殊掌纹：通贯掌第六章 染色体病第六

14、章 染色体病疾病发生的分子基础第六章 染色体病Down 综合征与面部表型相关的基因座位：D21S55：表达13种特征的最小区域。13种特征分别是：智力障碍、身材矮小、肌张力下降、关节松弛和9种面貌特征：鼻梁扁平、舌外伸、腭弓高、窄腭、耳廓畸形、手掌宽且短、第五指短且弯、足第一、二趾间距宽；D21S55-MX1：表达6种外貌特征（眼裂斜、内眦赘皮、Brushfield斑-虹膜周围小白斑、通贯手、指纹尺箕和小鱼际肌无侧环）的最小区域（表13.3）；D21S55在DS的发病机制中起重要作用，在21q22.2跨0.4-3kb。D21S55及21q22.3远端被称为DS关键区（Down syndrome

15、 critical region，DCR）。第六章 染色体病与智力发育迟缓相关的基因（1）DS细胞黏附分子（Down syndrome cell adhesion molecule，DSCAM）基因定位于21q22.2-22.3，编码一种细胞黏附分子，在成人脑组织中表达，参与神经系统分化，并与DS中枢和外周神经缺陷有关。（2）活性依赖性神经保护蛋白（Activity dependent neuroprotive protein，ADNP）基因多在海马、大脑皮质和小脑中表达，是一新型的热休克蛋白，它为DS提供一个该机体所缺乏的保护作用。 （3）DSCR1基因位于21q21.1-22.2，在胎儿及

16、成人心脏中高度表达，在体内参与调节calcineurin的活性，而calcineurin又可调节许多生理过程，如神经递质和激素释放、突触形成和基因转录等，因此推测DSCR1可能与DS的学习和行为变化有关。 第六章 染色体病与先天性心脏缺陷（congenital heart defects，CHD）有关的基因：（1）COL6A1/2基因位于21q22.3，该区编码的蛋白包含一个von Willebrand 因子的基因，该基因具有连接胶原的特性，可与胶原四聚体连接构成特征性串珠状丝。DS编码的该蛋白若有氨基酸改变，发生先天性心脏缺陷的机率会增加。 （2）KCNE-2基因位于21号染色体长臂，它在成

17、人心脏中高度表达，在骨骼肌中也有少量表达，其结构与人类Isk蛋白高度相似。Isk是一膜蛋白，当与KCNQ-1或KCNE-1形成复合物后，即构成被缓慢激活的电压依赖型K+通道。KCNE-2位于细胞膜上，N-端位于细胞外，因与Isk相似程度高及亚细胞水平表达的组织特异性，可认为KCNE-2参与形成心脏电压依赖型K+通道，其异常可能与CDH有关。 第六章 染色体病与白血病有关的基因： 21q11.2和21q22两个区域有潜在的结构改变。在6/8的有明显白血病症状的DS患者中发现D21S65-D21S55和D21S19-D21S219/D21S220间位点缺失或部分缺失。21q22上的AML1基因易位

18、也常产生白血病。AML基因又称CBF或PEBP2基因，是异二聚体转录因子基因家族成员之一，在人类已鉴定出3个AML基因：AML1位于21q22.1，AML2位于1p36，AML3位于6p21。AML1在造血中起关键作用，其表达有组织特异性，通过可变剪切产生编码区大小不同的一组mRNA（188480个氨基酸残基），其中一些蛋白质在体内可以抑制肿瘤生长和来自畸胎瘤ES细胞分化。 第六章 染色体病与肌张力低下有关的基因： 肌张力低下几乎出现于所有DS患者中，其发生主要与位于21号染色体上DSCR区D21S335和D21S337之间MNBH/DYRK1基因有关。MNBH基因由17个外显子组成，通过不同

19、启动方式产生两种转录单位MNBHa和MNBHb，MNBHa在各组织中广泛表达，而MNBHb只表达于心脏和骨骼肌中。虽然两种启动方式在成人心脏和骨骼肌中都存在，但由TATA式启动子开始的表达只被控制在肌肉组织中。MNBHb在肌肉组织中表达模式提示MNBH与影响大多数DS患者的肌张力低下的病理生理有关。第六章 染色体病诊断方法： 临床筛查 染色体检查 血液学改变：中性粒细胞相对增多，分叶少且呈核左移；新生儿 在感染时易出现类白血病反应，血红蛋白F和血红蛋 白A2升高， 酶的改变：过氧化物歧化酶（SOD-1），SOD-1的含量较正常人高 50。中性粒细胞的碱性磷酸酶活性也较正常人高50。第六章 染色

20、体病治疗方案： 提高智力：-氨酪酸、谷氨酸、维生素B6、叶酸 先天性心脏病：心脏外科手术治疗 呼吸道感染：抗生素预防措施： 对35岁以上的孕妇、30岁以下但生育过DS患儿的孕妇或其双亲之一是平衡易位携带者或嵌合体者应作产前检查，如取孕1620周的羊水细胞或912周的绒毛膜细胞作染色体检查。 育龄妇女妊娠前后应避免接受较大剂量射线照射，不随便服用化学药物，预防病毒感染。第六章 染色体病 Edward综合征（18三体综合征） 核型：47，XX（XY），+18 临床特征： 生长发育障碍，肌张力亢进。 小眼裂，后枕骨突出，耳低位。 特殊握拳姿势，摇椅样足。 先天性心脏病。 第六章 染色体病 Patau综合征（13三体综合征） 核型：47，XX（XY），+13 临床特征： 生长发育迟缓，智力低下。 前额低，前脑发育缺陷，小眼球或无眼球。 耳低位，唇裂、腭裂，多指。第六章 染色体病 猫叫综合征（5p-综合征）核型：46，XX（XY）， 5p-临床特征： 猫叫样哭声。 园脸，眼距宽，外眼角下斜。 智力障碍。第六章 染色体病二、性染色体畸变引起的疾病 Klinefelter综合征（先天睾丸发育不全、原发小睾丸症或XXY综合征） 核型：47，XXY 临