慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择课件

1、27 七月 2022慢性粒细胞白血病分子靶向治疗TKI的选择 Sokal评分分期与预后早慢性期、晚慢性期初诊病人突变分析PH染色体以外的附加克隆异常CML的预后相关因素通过Sokal预后积分公式评估： Sokal 积分=exp0.0116(年龄-43.4岁)+0.0345(脾脏大小-7.51)+0.188(血小板/7002-0.563)+0.0887(原始细胞-2.1)血小板计数（109L），年龄为岁数，脾大小为肋下厘米数 Sokal积分临床意义低危1.2更高的突变频率更快的增殖速度 更重的疾病负荷BCR-ABL突变率（%） 加速期世界卫生组织（WHO）标准外周血WBCs和/或骨髓细胞中原始细

2、胞占1019%外周血中嗜碱性粒细胞20%与治疗不相关的持续血小板减少（1000 109/L）进行性脾增大，与治疗不相关的WBC计数增高克隆演变 急变期世界卫生组织（WHO）标准外周血WBCs和/或骨髓细胞中原始细胞占20%髓外原始细胞增殖骨髓活检显示原始细胞集聚Swerdlow SH,et al. IARC Press: Lyon 2008. Soverini S,et al. Clin Cancer Res.2006;12:7374-7379. 27%52%75%83%进展期CML的疾病特征4CML预后的相关因素疗效评定标准提高，追求更好的治疗目标一代TKI伊马替尼的优缺点二代TKI的优势C

3、ML一线治疗方案的选择CML二线治疗TKI的选择无进展生存率总生存率3个月时BCR-ABL 转录水平 10% 10%P 10% 10%P 伊马替尼 ENESTnd, 4 年1 97% 84% 0.0001 99% 85% 0.0001 DASISION2, 3 年 96% 75% 0.0001 96% 88% 0.036 - GERMAN CML STUDY IV, 5 年3 94% 87% 0.037 96% 87% 0.012 HAMMERSMITH, 8 年4 93% 57% 0.001 93% 57% 10% 或10% 或PCyR12 个月CCyRPCyR 10%- 无任何CyR (P

4、h+ 95%)6 个月至少获得MCyR（Ph+ 90%）未获得任何CyR（Ph+ 90%）- 至少达到PCyR (Ph+ 35%)- BCR-ABLIS 10%- 达到minorCyR但未达到PCyR(Ph+ 36%-65%)- BCR-ABLIS 10%- 未达到minorCyR (Ph+ 65%)12个月至少获得PCyR（Ph+ 35%）未获得PCyR（Ph+ 35%）- 达到CCyR（ Ph+ 0%）- BCR-ABLIS 1%- BCR-ABLIS 1%- 未达到CCyR (Ph+ 0)18 个月至少获得CCyR（Ph+ 0%）未获得CCyR（Ph+ 0%）- 获得MMR- 未获得 M

5、MR- 未达到 CCyR (Ph+ 0)任何时间随访- 血液学复发- 丧失CyR- 发生突变 -出现Ph染色体基础上其他克隆性染色体异常-稳定或达到MMR- 丧失MMR-无伊马替尼耐药性BCR- ABL激酶区突变 - 丧失CHR - 丧失CCyR - 出现伊马替尼或其他 TKI耐药性突变 - 出现Ph染色体基础上其 他克隆性染色体异常TKI/伊马替尼用于CML慢性期一线治疗疗效评估“最佳反应”指标2013中国指南1ELN 20132NCCN20143ESMO 201243个月- 达到CHR基础上- 至少达到Minor CyR (Ph+ 65%)-BCR-ABLIS 10%BCR-ABLIS 1

6、0%和/或Ph+ 35%- 至少达到PCyR (Ph+ 35%)-BCR-ABL/ABL 10%-Ph+ 95%-或-BCR-ABLIS10%6个月-至少达到PCyR (Ph+ 35%)-BCR-ABLIS 10%BCR-ABL 1%和/或 Ph+ 0- 至少达到PCyR (Ph+ 35%)-BCR-ABL/ABL 10%-Ph+ 35%-或-BCR-ABL10%12个月- 达到CCyR-BCR-ABLIS 1%BCR-ABL 0.1% （MMR）-达到CCyR（ Ph+ 0%）-Ph+ 0%-或BCR-ABL 1%18个月获得MMR(BCR-ABLIS 0.1%)BCR-ABL 0.1% -

7、达到CCyR（ Ph+ 0%）任何时间-稳定或达到MMR1.中国慢性髓性白血病（CML）诊疗指南(2013). 2. Baccarani M,et al. Blood. 2013 June;26; doi:10.11821/blood-2013-05-501569 3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines ). Chronic Myelogenous Leukemia（Version 2.2014） 4. Baccarani M, et al. Ann Oncol. 2012 Oct;23 Suppl 7

8、:vii72-7. 4 四大指南一致推荐最早在3个月时根据BCR-ABL10%确定最佳疗效TKI/伊马替尼用于CML慢性期一线治疗疗效评估“最佳反应”指标2013中国指南1ELN 20132NCCN20143ESMO 201243个月- 达到CHR基础上- 至少达到Minor CyR (Ph+ 65%)-BCR-ABLIS 10%BCR-ABLIS 10%和/或Ph+ 35%- 至少达到PCyR (Ph+ 35%)-BCR-ABL/ABL 10%-Ph+ 95%-或-BCR-ABLIS10%6个月-至少达到PCyR (Ph+ 35%)-BCR-ABLIS 10%BCR-ABL 1% to 10

9、% 10%Censored Observations Pts Evt Cen145 6 139892872451910090807060504030201000123456 Patients Alive, %Time Since Randomization, Calendar Years10090807060504030201000123456Time Since Randomization, Calendar YearsOS by 5 YearsaP 1% to 10% 10%Censored ObservationsPts Evt Cen432 41133 113288 1672Cen,

10、censored; EMR, early molecular response; Evt, events; Pts, patients.a OS rates reported consider each year to consist of twelve 28-day cycles.丧失早期分子学反应 (BCR-ABL 10% ，3个月时) 患者，5年OS明显更差与伊马替尼相比，尼洛替尼 300 mg BID组患者早期分子学反应失败率更低79.5%95.7%97.6%81.9% Patients Alive, %EMR Failure: 9% of ptsEMR Failure: 33% of

11、 pts15Saglio G, et al. Blood. 2013:abstract 92.基于3个月时不同BCR-ABL水平患者获得MR4.5的比例58%28%4%P = .0001P = .013570%52%8%P = .0046P = .0001MR4.5 by 4 YearsaMR4.5 by 5 YearsaBCR-ABL Level 1% 1% to 10% 10%Pts144892410090807060504030201000123456 Patients With MR4.5, %Time Since Randomization, Calendar YearsMR4.5

12、by 4 YearsaMR4.5 by 5 Yearsa65%24%5%P 1% to 10% 10%Pts 431338810090807060504030201000123456 Patients With MR4.5, %Time Since Randomization, Calendar Yearsa Cumulative response rates reported consider each year to consist of twelve 28-day cycles.BCR-ABLIS 1%: 16% of ptsBCR-ABLIS 1%: 56% of ptsNilotin

13、ib 300 mg BIDImatinib 400 mg QD3个月时BCR-ABL 1%的患者在治疗第5年获得MR4.5几率明显更高 与伊马替尼相比，尼洛替尼 300 mg BID组患者更易获得MR4.516Saglio G, et al. Blood. 2013:abstract 92.ENESTnd：3个月BCR-ABL水平 *Calculated from total number of evaluable patients with PCR assessments at 3 months.BCR-ABL 10%Patients, %BCR-ABL Level at 3 Monthsn

14、 176 234 88 24BCR-ABL 10%91679331- 10% Nilotinib 300 mg BID (n=258)Imatinib (n=264) 1- 10%1%17Saglio G, et al. Blood. 2013:abstract 92.1%Adelaide：根据三个月BCR-ABL值获得稳定的 UMRD4.5 开始伊马替尼治疗后的时间（年）累积发生率% P0.001P0.1-1.0%IS,n=1471-10%IS,n=14410%IS,n=820204060801001030507090012345678Branfords,et al.Blood,2012;1

15、20:165oral.ENESTnd不同Sokal评分患者3个月BCR-ABL 10%的比例n = 102 97 92 91 70 70 ENESTnd 4-year: Landmark AnalysisHughes TP, et al. Blood, Feb 2014; 123: 1353 - 1360.2101试验：48个月随访结果PFS达57%未进展至AP或 BC的患者， %自治疗开始的时间（月）10090807003024181260484236605040302010(3) 基线未获得CHR的患者删失观察(1) 所有患者(2) 基线获得CHR的患者114207患者3212676事件1

16、0288131删失219基线获得完全血液学反应（CHR）的患者PFS率显著高于基线未获得CHR的患者，分别为71%、49%（P=0.001）AP：晚期；BC：急变期；CHR：完全血液学反应le Coutre PD, et al. Blood. 2011;118(21):1610 abstract 3770.20Dasatinib make deeper MR and CyR at 3 Months in DASISION84%64% of patients10% BCR-ABL at 3 Monthsn/N 198/235 154/239 171/210 148/2211-10%1%1-10%

17、1%P0.0001CCyRCCyRPCyRPCyRPCyR/CCyR at 3 Months81%67%P0.0001Dasatinib 100 mg QDImatinib 400 mg QDBCR-ABL of 10% and 1% are not fully concordant with PCyR and CCyR, respectively96% and 83% of dasatinib and imatinib pts with PCyR had 10% BCR-ABL, respectively68% and 26% of dasatinib and imatinib pts wi

18、th CCyR had 1% BCR-ABL, respectivelyAbstract O1106, EHA 2012Rea D, Vellenga E, Junghanss C, et al. 2012 17th EHA Annual Congress, Abstract 1430二线施达赛治疗能获得58%的早期分子学缓解二线施达赛治疗后3个月患者数耐药不耐受10%238（42.3%）20226与3个月时BCR-ABL水平相关的总生存率（所有患者）与3个月时BCR-ABL水平相关的无进展生存率（所有患者）BCR-ABL水平10%（n=325）BCR-ABL水平10%（n=325）BCR-A

19、BL水平10%（n=325）BCR-ABL水平10%（n=325）BCR-ABL10% (n=238)BCR-ABL10% (n=238) 达沙替尼治疗前，有1例患者退出研究达沙替尼治疗11例患者在3个月时BCR-ABL1IS1%，在12个月时未获得MMR，或由于疗效不佳而停药；未观察到有患者进展至急变期在伊马替尼更换为达沙替尼治疗时，有5例患者发生突变，达沙替尼治疗对之均有效，达沙替尼治疗期间未观察到有新的突变发生Murai K, et al. ASH 2013 Poster Abstract 4027. 达沙替尼治疗后时间（天）累计治疗反应率（%）12个月MR4.5 18.0%12个月MM

20、R 63.4%CCyRMMRMR4.0MR4.5对于接受二线治疗患者采用严格的ELN 2013疗效评估标准进行评估施达赛二线治疗1年时仍有63%患者达到MMR，CCyR近90%施达赛拥有二代TKI中最长的二线长期随访数据随访7年：OS达65%，PFS达42%CA180-034：国际多中心、开放性、随机对照临床III期剂量优化研究，达沙替尼100mg QD、50mg BID、140mg QD、70mg BID治疗伊马替尼耐药或不耐受的CML慢性期患者，随访7年的结果各剂量组长期生存类似，且100mg QD二线治疗7年OS仍达65%，PFS达42%Shah NP et al. EHA 2014.2

21、4CA180-160施达赛中国注册临床研究：单臂、多中心随访4年数据显示：在CML-CP患者中，达沙替尼获得CCyR的中位时间为12周，4年PFS保持在86%Huang XJ, et al. EHA 2014. Abstract 54229Kantarjian HM, et al. Blood.2011;117(4):1141-5Giles FJ, et al. Leukemia(5July2012) |doi:10.1038/leu.2012.181获得MCyR的比例66%达到MCyR的中位时间12周CA180-160研究 4年无进展生存率86%CA180-034全球研究4年无进展生存率63

22、%中国患者接受施达赛100mg QD治疗4年PFS 86%尼洛替尼A2101研究中4年随访后PFS仅为57%254752323343386668NEL/CHRPCyR/CCyRKantarjian, H et al. Blood. 2009; 113: 6322-9.Saglio G, et al. Cancer 2010;116:3852-61.施达赛140mg/日治疗使AP患者快速达到缓解施达赛 70mg BID是中国获批的进展期治疗的适应症26 MaHR MCyR（中位到达时间：2.0-3.0个月） （中位到达时间：1.6-1.9个月）30282925髓样急变淋巴样急变40423250

23、MaHR MCyR （中位到达时间：2.0个月） （中位到达时间：1.4个月）Kantarjian, H et al. Blood. 2009; 113: 6322-9.Saglio G, et al. Cancer 2010;116:3852-61.施达赛140mg/日治疗使BP患者快速达到缓解施达赛 70mg BID是中国获批的进展期治疗的适应症27NEL/CHRPCyR/CCyRNEL/CHRPCyR/CCyR二 代 TKI 的 优 势不同的作用机制 克服伊马替尼耐药作用强度强于伊马替尼 更早更深的达到分子学反应对于高危慢性期患者、进展期患者更具有优势副作用无交叉不耐受CML预后的相关因

24、素疗效评定标准提高，追求更好的治疗目标一代TKI伊马替尼的优缺点二代TKI的优势CML一线治疗方案的选择CML二线治疗TKI的选择2013年中国CML指南-CML慢性期患者初始诊疗1.中国慢性髓性白血病（CML）诊疗指南(2013).2013年中国CML指南-CML进展期治疗强调应根据患者病情选择合适TKI，而非直接选择伊马替尼CML加速期1.继续TKI治疗2.干细胞移植（如可行）参照患者既往治疗史、基础疾病以及BCR-ABL激酶突变情况选择合适的TKI病情回复至慢性期干细胞移植（存在T3151突变或二代TKI不敏感突变的患者应及早）新药临床研究（如可行）CML急变期新药临床研究（如可行）尽快

25、行干细胞移植参照患者既往治疗史、基础疾病以及突变情况选择合适的TKI单药或联合化疗缓解后1.中国慢性髓性白血病（CML）诊疗指南(2013).2.中华医学会血液学分会. 中国血液学杂志. 2011;32(6):426-4322013 ELN一线：伊马替尼，或尼洛替尼，或达沙替尼 仅在有基线警告因素（高危，主要路径CCA/Ph+）患者中进行患者和同胞供者HLA配型一线：伊马替尼，或尼洛替尼，或达沙替尼 目前数据支持Sokal或Hasford评分为中高危的患者从二代TKI中获益更多治疗方法的选择一线治疗：伊马替尼400mg-600mg/天鉴于国外指南二代TKI早用于一线治疗，下面一些情况下可考虑直

26、接选用二代TKI进展期的患者Sokal评分为高危或有其他高危因素的患者晚慢性期的患者经济状况好，追求目标高，能充分理解病情及治疗方法的患者CML预后的相关因素疗效评定标准提高，追求更好的治疗目标一代TKI伊马替尼的优缺点二代TKI的优势CML一线治疗方案的选择CML二线治疗TKI的选择1.中国慢性髓性白血病（CML）诊疗指南(2013).2.中华医学会血液学分会. 中国血液学杂志. 2011;32(6):426-4322013年中国CML指南-CML慢性期伊马替尼一线治疗后调整强调了疗效不佳时应及时更换二代TKI治疗反应评 估治疗方案调整2013年版指南1最佳治疗反应继续400mg/天伊马替尼次佳治疗反应1. 评价患者依从性2. 评价药物相互作用3. BCR-ABL激酶突变分析1.更换二代TKI2.继续400mg/天伊马替尼治疗失败1. 评价患者依从性2. 评价药物相互作用3. BCR-ABL激酶突变分析1. 更换二代TKI2. SCT评估3. 临床试验不耐受1. 更换二代TKI2. SCT评估3. 临床试验2011年版指南2治疗有效继续400mg/天伊马替尼治疗治疗失败1. 评价患者依从性2. 评价药物相互作用3. BCR-ABL激酶突变分析1. 更换二代TKI2. SCT评估3. 临床试验2013年中国CML指南-二代TKI的选择进一步强调根据