《医学免疫学》第七版课件11主要组织相容性复合体

1、亲子鉴定需要鉴定哪段DNA？哪段基因是个体所特有的“身份证”？第十一章主要组织相容性复合体掌握：主要组织相容性复合体的概念，基因构成。HLA类和类分子的分布，结构和功能。熟悉：HLA复合体的基因组成及特点。 了解：小鼠H-2复合体的基因组成，HLA分型；HLA在医学上的意义。本章教学大纲概 述 一、组织相容性抗原 (histocompatibility antigen) 通过移植鉴定与组织相容性有关的抗原。 二、主要组织相容性抗原系统 (major histocompatibility antigen system, MHS) 能引起较强移植排斥反应的抗原。 三、主要组织相容性复合体 (maj

2、or histocompatibility complex, MHC) 编码主要组织相容性抗原的具有高度多样性 的基因群。 四、人类白细胞抗原 (human leukocyte antigen, HLA) 人类主要组织相容性抗原系统。编码该抗原 的基因称HLA 基因或HLA基因复合体。第一节 MHC的基因组成及特点特点：多基因性多态性组成：经典I类基因：编码分子具有抗原提呈功能经典II类基因：编码分子具有抗原提呈功能III类基因：编码补体等免疫功能相关基因一、小鼠H-2复合体定位于17号染色体短臂 由K、I、S、L、D等座位组成类基因： K、D、L座位 ，编码类分子的链类基因I区基因，分别编码

3、II类分子的链和链类基因 S区（I区与D区之间），编码C4、C2、B因子及TNF等 H-2KAbAaEbEaC4BfC2DLIS第17染色体I类基因II类基因III类基因小鼠H-2复合体结构二、人类MHCHLA复合体 定位于第6号染色体短臂（6p21,3）HLABBABAC4BfC2BADRB第6染色体I类基因II类基因III类基因ABADPDQC（一）HLA复合体的结构 1. 经典的HLA基因 HLA 类基因：A、B、CHLA 类分子 HLA类基因：DP、DQ、DRHLA 类分子 2. 免疫功能相关基因血清补体成分编码基因：编码C2、C4A、C4B、 Bf，位于 HLA 类基因 (2) 抗原

4、加工提呈相关基因 ：TAP基因、LMP基因 (3) 非经典类基因(4) 炎症相关基因：TNF基因、HSP基因 3. 免疫无关基因 ：21羟化酶基因（二）HLA复合体的遗传特征 1. 多态性：指一个基因座位在群体中存在多个 等位基因。多基因性：一个个体MHC基因座位多（1）复等位基因（2）共显性表达 2. 单元型遗传连锁在一条染色体上HLA各基因座位的组合。HLA的单元型遗传3. 连锁不平衡 分属两个或两个以上基因座位的等位基因同时出现在一条染色体上几率高于随机出现的频率。HLA-DRB1*0901和HLA-DQB1*0701在北方汉族人中的频率分别是15.6%和21.9%。按照随机分配的规律，

5、这两个等位基因同时出现在一条染色体上的几率应当是15.6%21.9%0.034， 即3.4%。但事实上的基因频率为11.3%，是理论值的3.3倍。第二节 MHC分子结构与功能 一、HLA-类分子的分布、结构和功能 （一）分布 1. 存在于有核细胞(含血小板和网织红细胞) 表面。 淋巴细胞 肾、肝脏、心脏 神经组织、 成熟的滋养细胞 2. 存在形式 （1）膜结合：有核细胞表面 （2）可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液中。 （二）结构 1. 链（重链） （1）胞外区 1、2功能区抗原结合部位； 3功能区CD8分子结合部位； （2）胞内区 （3）跨膜区 2. 2-微球蛋白（ 2m ） 由15号染色

6、体基因编码。 二、HLA-类分子的分布、结构和功能 （一）分布 1. APC B细胞、单核/巨噬细胞和树突状细胞； 2. 其他 激活的T细胞，精子和血管内皮细胞。 （二）结构 1.链：1、2功能区 2.链：1、2功能区 1和1：抗原肽结合部位； 2：CD4分子结合部位。三、抗原肽-MHC分子的相互作用专一性（相对选择性）HLA分子对Ag肽的识别具有一定的特异性。表现在锚定位和锚定残基相对恒定。抗原肽与MHC分子的作用特点包容性（Flexibility)特定MHC分子所选择的锚定残基并非严格专一，而是一种类型的 MHC分子识别一群带有特定共同基序的肽段。 抗原肽的锚定残基(anchor resi

7、due)第七章 第二节 抗原的处理与提呈抗原加工（ antigen processing ）： APC将胞浆内自身产生或摄入胞内的抗原消化降解为一定大小的抗原肽片段，与胞内MHC分子结合成抗原肽-MHC分子复合物，表达在细胞表面的过程。抗原提呈（ antigen presenting）： APC将其表面的抗原肽-MHC分子复合物提呈给T细胞，供TCR识别，诱导T细胞活化的过程。 APC加工处理的抗原种类: 外源性抗原(exogenous antigen): 通过吞噬或吞饮等作用被APC从细胞外摄入的抗原，以抗原肽-MHC I I类分子复合物形式提呈给CD4+T细胞。 内源性抗原(endogen

8、ous antigen): 细胞内合成的抗原，以抗原肽-MHC I类分子复合物形式提呈给CD8+T细胞。 外源性抗原和内源性抗原的产生 一、外源性抗原的加工处理和提呈(溶酶体或MHC II类途径) 摄取抗原 吞噬小体吞噬溶酶体MHC-类分子Ii链复合体MC+抗原肽MHC-类分子复合物Ii链降解外源性抗原加工，处理及提呈外源性抗原通过APC MHCII类分子途经加工处理与提呈二、内源性抗原的加工处理和提呈(胞质溶胶或MHC-I类途径) 胞浆内的抗原，经酶降解成小的肽片段，与MHC-类分子结合成复合物，然后转送到细胞膜表面，供CD8+ T细胞识别的过程。内源性抗原加工，处理及提呈内源性抗原通过AP

9、C MHCI类分子途经加工处理和提呈MHC I类分子和MHCII类分子抗原提呈途经的比较三、脂类抗原的CD1分子提呈 1. CD1分子：非经典MHC I类分子2. 提呈抗原：提呈糖脂或脂类抗原供CD1限制性T细胞识别。3. CD1限制性T细胞：CD4-CD8-T; TCRT 细胞，NKT细胞等4. CD1抗原提呈意义：在机体抗微生物感染和对 脂类抗原的应答中起重要作用。CD1分子抗原提呈途径四、交叉提呈1. 外源性抗原： MHC-I类分子途径提呈给CD8+ T细胞2. 内源性抗原： MHC-II类分子途径提呈CD4+T细胞 交叉提呈途径 第三节 HLA分型 （一）分型方法 1.血清学 2.细胞

10、学 3.分子生物学 血清学细胞学分子生物学实验方法补体介导的微量细胞毒试验混合淋巴细胞培养法（MLC)分子生物学技术原理抗体(HLA分型) + 淋巴细胞(受者) + 补体淋巴细胞受损 判定结果（细胞死亡百分率）单向法双向法比较供、受者编码HLA抗原基因的 DNA序列，判定供、受者间的相似程度。主要应用检测HLA-A、B、C抗原检测DR抗原 （二） HLA分型法原理及应用一、MHC与免疫应答及T细胞的分化（一）参与抗原提呈与MHC限制性 MHC限制性（MHC restriction）：TCR对抗原肽和与其形成复合物的MHC分子进行双重识别。即在识别APC或靶细胞表面抗原肽的同时，还需识别与抗原肽

11、结合成复合物的自身MHC分子。 第四节 HLA在医学上的意义（二）参与对免疫应答的遗传控制 免疫应答基因（Ir）：HLA类基因区（三）参与免疫细胞分化 1. MHC抗原参与早期T细胞在胸腺的分化 2. 建立T细胞对自身抗原的中枢性耐受 二、HLA与器官移植 组织相容性试验对供、受者HLA进行鉴定。移植成败的关键是供受者之间的HLA型别是否相符 。在肾脏移植中，各HLA座位配合的重要性依次为HLA-DR、HLA-B、HLA-A。 三、HLA与疾病的关系 （一）R.R (relative risk，相对危险率) R.R值越大相关性越强。 （二）举例 1. 强直性脊柱炎与B27 2. 胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）与DR3、DR4 病人（Ag+/Ag-）对照（Ag+/Ag-）四、HLA与肿瘤 恶性肿瘤细