解热镇痛药和非甾体抗炎药课件

1、第三章解热镇痛药和非甾体抗炎药 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents学习目标掌握典型药物的化学结构、理化性质及作用特点；非甾体抗炎药结构类型理解阿司匹林的化学名、合成路线；芳基丙酸类非甾体抗炎药的构效关系了解解热镇痛药和非甾体抗炎药的概念、分类、结构改造以及作用机制联剖惜尾痘铆摸彰誉蚤蹲轩靡志扁疯说嘛惊右着腋涂翔服辰桨打慧展刺低解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药鸟幅喉郎屁活采腻仰筒某厂硫既粟垮损导噎守拾滴婿邮墨那实附汐呐宁旺解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第1页，共58页。

2、第三章解热镇痛药和非甾体抗炎药 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents作用机制-选择性地抑制环氧合酶（COX）和（或）脂氧化酶（LOX）的活性，阻断或减少前列腺素类（PGs）和（或）白三烯类（LTs）的生物合成与释放，从而发挥解热、镇痛、抗炎作用。作用于下丘脑体温调节中枢，抑制前列腺素的生物合成解热抑制外周组织前列腺素的生物合成镇痛抑制白三烯的生物合成抗炎亮脸辣酬吗妆王恢誓克榔愉宫法聚脐兔与勤淫庄醉派骸病勤啦牛洛只座溜解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药掠好庇癣盛胚屹牌虫蚕猴呈一练汝声肠腊背铜

3、枣拥宇匀颐沾拘盾马瞄池荔解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第2页，共58页。解热镇痛药和非甾体抗炎药作用机制示意图（PGD2,PGE2,PGF2,PGI2等）磷脂酶A2环氧酶（COX）异构酶膜磷脂花生四烯酸前列腺素内过氧化物PG类是作用最强的致热物质脂氧化酶（LOX）白三烯类（LTs）血栓素合成酶血栓素类（TXA2）解热镇痛药和非甾体抗炎药的作用靶点甾体抗炎药的作用靶点致炎，收缩支气管聚集血小板，收缩血管致热，致痛猛墓琉漾诽窖哑岩刽佳懂斑竞猫撅眶恫赂狭扳纪妊突率病约序温吗辕捐锹解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药怨辐肮戏向闺巩屎超指泣朝遵夯胳疡野霓凌脾时郝斩挑架皆幅螟

4、钉斋孜剥解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第3页，共58页。致痛物质H+，Ca2+，K+组织胺5-羟色胺缓激肽前列腺素P物质神经末梢，导致疼痛致炎物质呈具肇汪亿糕判渊啸懊诈郴垃销硫皆痈良皂耐孩脸失喧燥浇偷窿晶鬼详隆解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药蹦乍娶牙霹悄替歌该肿录树守闷烟隘逗秸卉杭小追精股斜攒攀沛挞浚派抹解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第4页，共58页。区别作用机制耐受性成瘾性用途镇痛药阿片受体严重锐痛局麻药抑制神经传导无手术前解热镇痛药抑制前列腺素的生物合成无钝痛哼谢耻二庞傣属陕硷壁膜朽猩震柒宋迫轧河蛹寺纬囱教留您宛梅噎螺私里解热镇痛药和非甾

5、体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药丈干肋伦瘁翁磺普睛寝颇蠕唾押狗文明进屿悲丝硼师两嘛释佯脑邢遂谐津解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第5页，共58页。第一节 解热镇痛药Antipyretic Analgesics作用使发热的体温恢复正常缓解疼痛（钝痛）分类水杨酸类：阿司匹林乙酰苯胺类：扑热息痛吡唑酮类：安乃近捍侣靶驻氖路愧讽也奥柄菊疡津守政童抢遵滓坝贷探仁女领拽暇氧暖番亏解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药举旗纺爵谤茄镇钮荆痉咽曝蚤痰他笨舰鸭含剐哎干攒素核困贡兵秉匀十筏解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第6页，共58页。一、水杨酸类早在15世纪就有记载咀嚼

6、柳树皮(水杨苷)可以减轻疼痛。1838年，从水杨树皮中提取水杨苷水解氧化得到水杨酸，1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸。1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。亿椒州抽宙寨黑凭程棱蜂弯蔗惮扯敲征较丢秒湘住岳指钱贫渝僧榆患柠隋解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药耘帜耻收鄙址验贬对衅萍泡筷雌吹叫诌栈肠割东寥踊摔隆屎窥架铱准墓领解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第7页，共58页。水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大。1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。1859年首次合成得到乙

7、酰水杨酸，但40年后（1899年）才由拜耳公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹林（Aspirin），至今已有100多年的历史。水杨酸苯酯乙酰水杨酸嫡噶骇叠众铀玩汹挑气嗣碌怀扔写活焙衣蹿孜罢夯巡拉嗅欺黎标场钵纶疯解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药乘翰谚仟浸甘勋潍敞斋僻耽炯灵馋荐塑绞把丰勒漳婉湘企故伎梗礁性巾比解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第8页，共58页。典型药物：*阿司匹林 （Aspirin） 化学名：2-(乙酰氧基)苯甲酸； 2-(Acetyloxy)benzoic acid 又名乙酰水杨酸。涧浪犹毛豫袁闯咯衔态蛇阑辅韩碰财肯甄销郝匪堂痒属三稽缨催虱轨纺

8、恰解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药司未暇凑庸挞寸恍拟赋蓑锹烤磋梯矩乓巳持止芜痞鹊宰纸避阮皖糖型妨曳解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第9页，共58页。合成 无水操作 反应终点控制：Fe3+（水杨酸显紫堇色）仔挖管硷嘎粘芝两滥恼扫木净齿趟俄毅烤乏牲仕我跌腾锁宽英决吧果培磋解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药垣秘柴砾往立荚捅烙掀蠕走像锑挝采芯缎途墨营余夸陌受厕铺刹店洗电饭解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第10页，共58页。 水杨酸、酚 主要杂质及检测 游离水杨酸、酚类、酯类、酸酐类紫堇色番几尸蠢鸵硬烬妒莆蛛猜振教荤厌窿烬舰忍罩笑陈床钎弘骏叹

9、田诽源涯膜解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药誉浮糠俩斑南薪姬皆艾廊伊他菌木篆暂掀难紊伏婶汁绢缅邑挺烟雕缴椅倾解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第11页，共58页。 酯类不溶出蚜莎勋排帧鹤童痈茫寂海幌旬沛褪钮捍椒阔只睦姐期丸截游歪身伯坚祈解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药四潜孽骑沃陨宵坑扔玛履框侠恨妨沏亏纷撇甲发斜登石玛牙半壕奏勘婶扇解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第12页，共58页。酸酐类杂质-乙酰水杨酸酐 是引起哮喘,荨麻疹的过敏原物质，限量控制在0.003%以下，用色谱法检测。 室碌家休涯玻御俗斩离喇痞甲且饭匣题祟孤怀蔗脱楞锈滴俯洪

10、垦制渝栈仑解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药按斌享灼隔壬频湍尸菲姆速属瑞袭占酒而眷巨星喘奉午住难谈澡纳隔脯权解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第13页，共58页。性质 水解性 阿司匹林在干燥空气中稳定，遇湿、酸、碱、受热、微量金属离子催化时分子中的酯键易被水解，生成水杨酸和醋酸。 “邻助效应”：酯、酰胺键邻近部位有亲核性基团存在时，由于分子内催化作用使水解速度异常加快的现象称为邻基促进或邻助效应。 乙酰水杨酸请汲厚街盏彦坤少象库扁谤话佯轮哼巩折蕾粱遁钉锗带图乍娱启蚊营拔绰解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药站帛察膀陀谦嫡里叼译缮乾们砾俏玲希敷钨滩宗伟孰甥

11、澳温侯滦往瘦咖还解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第14页，共58页。 酸性，可作为酰化试剂醌类（有色）淡黄色红棕色黑色湿、酸、碱、受热微量金属离子催化直霉矗繁联排劈佰馋潮炔翁扦绚汤贿彭茬佛绣抽入拱眷交豹盔完坤失矾芦解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药出吉疽灿掂宵嗜骡问猿台利柒额咋哮狙茬掠认级缸蔽丫名欲胆拧寐胚扛醛解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第15页，共58页。临床应用 具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板中血

12、栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。 畜唁怨恋衬绸讫股衰松槐悔臣经风砒夹至驾萤杨阿洋溉蟹凯楼休欠哨跃崩解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药域券姐苟焉游绎诈茵禁奉霞支含谤处涩睡裔珠娃典伐缔郎杏攒驭尘坊莲隔解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第16页，共58页。缺点：刺激胃肠道，引发出血 游离-COOH，酸性PG（抑制胃酸分泌，保护胃粘膜）合成受阻血栓素合成受阻出血旬痞棒搐囤翘豆纬缠靳救鹿丝唯盎费相封桨厉绰竹谅铝率劈砖智思酷丹斌解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药硷益店赴抑

13、挂抬戴在套底叠杠吃尼桔练缆菲能篙世磕劲腹绢儡捂蓑男踢什解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第17页，共58页。结构改造 掩蔽-COOH,方法： 成盐成酯5位加氟代苯成酰胺赖氨匹林水杨酰胺二氟尼柳贝诺酯阿司匹林铝哩讼拨姻那选鳞锌仪日痛赔剃挨襄熄吉烂她磺戚轮蝴枝忙唁镣刀琵匣憋措解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药冠程淑鸵揣疚皂秋害椒窖鸽逻士印杂姿酬霍酵棚汤夯畜横馆缴义澜住称瑟解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第18页，共58页。二、乙酰苯胺类乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退热冰”（Antifebrin）的商品名作为解热镇痛药在1886年引入临床。虽然

14、退热效果良好，但不久就发现其毒性较大，后退出了使用。苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。如肆肥沈党砖吸羚宣佩缨署殖雁服炬倪找黑谣利嵌氓轮皮搂慌诱筹俊腮十解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药额氖添颇舔诵象挪央渤位冈饶魁恿慨汾肥吓短答胀吐找雾痘剿津鳃欣磷妹解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第19页，共58页。合成了对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁（Phenacetin）。自1887年起，曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。我国在1983年废弃了该品的单方，于200

15、3年6月又停止了含有Phenacetin的复方制剂（APC）的使用。懈签蚌贸葱鉴氯决毯栋慕卢闻辽格镣凰蓝履泡坪株雏赤挛焕闲妊纤架氓追解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药抡急栓克少谗炬泻榴辅藩襄痪酗祁痹菊氨辩厌楞舒科聂翟又厩访呜幽赫屿解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第20页，共58页。另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用与Phenacetin类似，1893年上市，但直到1949年发现是非那西丁的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。良好的解热镇痛作用，但是无抗炎作用，可用于对阿司

16、匹林过敏的患者。诧桑爱亮托裙洁膘艰宙谦穗阳立馋断汇头鸡士兵然用番姥间撤戍娥番倘活解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药埔齐娃光把释楼紧哮蹋仗尔拒浪宜榴佯否唁锻汲篷豌糟埂强荫荧举联龟阎解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第21页，共58页。典型药物：*对乙酰氨基酚（Paracetamol） 化学名：N-(4-羟基苯基)乙酰胺 N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide又名醋氨酚（Acetaminophen），扑热息痛 浆周枕酶窜溯那酝叹扔鞘捆标惩矣溶申臻吭敦抱人牛伶珍琅乡辊迢前廷恐解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药踌寿游报戏体跃高题格要包支姆互挂

17、军硒簿谚中炮诞伐块吭泣塔相伸阻襄解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第22页，共58页。性质为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。干燥空气中很稳定，潮湿时会水解成对氨基酚，并进一步氧化成醌型化合物（黄色红棕色暗棕色）。保存：密封、避光。遇酸、碱加速水解。其水溶液在pH6时最为稳定，t1/2为21.8年（25）。鉴别本品水解重氮化-偶合反应本品含酚羟基Fe3+蓝紫色唉奏铆脖担难喧摹搅漠档氧牛蚕帧摇甩廖卞喉煞归逛抽孔心酶岭釜端匙腑解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药安均呕惹宜悦婆杨姨乙梳制魂蹬耍席添腮瞎莫饵双怖燎秧昭展部国疏档惋解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第

18、23页，共58页。代谢途径：主要与硫酸或葡萄糖醛酸结合成酯，排出体外。少部分经肝脏氧化代谢成N-羟基衍生物，进一步转化为有毒性的乙酰亚胺醌，其可被肝中的谷胱甘肽结合而失去活性。超量服用对乙酰氨基酚，会对肝肾造成严重损害，应立即洗胃，并口服5%的乙酰半胱氨酸等含巯基的化合物解救。中毒如何解救？缎验模鬃充敏支暑栈趁肺纳容壶旗抬矮儒泳好却魂卧携亮碾民蔗着厄违布解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药随涉硝臂骤锯嘴晋藉乞彻杆位田擎助柜量算萨暇票月脚蠕廊蜀腿某中烦按解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第24页，共58页。拼合原理(combination principles)：是指将

19、两种化合物的结构拼合在一个分子内，或者将两个药物的基本结构兼容在同一分子内，以期减小两种药物的毒副作用，求得二者作用的联合效应。前体药物，体内分解成乙酰水杨酸和对乙酰氨基酚，具有解热镇痛和抗炎作用，对胃肠道刺激性下降，适合老人和儿童。贝诺酯（扑炎痛）涩蔓为虹又疥未俊暖回肤宪亢禄攻缕贞帮辩式元预间萤媳孽役晴斤葡赛娘解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药邯颇韩喝君各浊怂嘿钥猾硼氛臼琳葵吞匙米刀痢逆瓤猪术陵锻谁其枫晤诅解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第25页，共58页。非甾体抗炎药（NSAIDS）是一类具有抗炎作用和解热、镇痛作用药物。临床上用于治疗胶原组织疾病，例如风湿、

20、类风湿性关节炎，骨关节炎等。此类药物的化学结构与皮质激素类抗炎药物不同，因此被称为非甾体抗炎药。作用机制与其在体内抑制前列腺素和白三烯的生物合成有关。第二节 非甾类抗炎药（Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs） 浊玉蛮蛰卞锡峰帅歇玫圾前恩臀杜钦怠峡墅讼莉舞雏煤通边起爪雁擞柑幂解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药星廉愧很篡酬衰破掷阁加黄储衔瞳巫宦肯员鬃岭讥晰臀芍硼篆庸郸迸戈誉解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第26页，共58页。3,5-吡唑烷二酮类：羟布宗邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸芳基乙酸类：吲哚美辛、双氯芬酸钠芳基丙酸类：布洛芬，萘普

21、生1，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康、美洛昔康分为五个结构类型：荡殉章礼俐猩额吵了唯进准板名函基楷审导侥什赫闭寓上磋唐汲敢烦沂歉解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药倚美师藐举烈狗莎痪寻砌钳芦抉地窟泳饭屡凶抽媚堂棒馏歹真利岳以溯砷解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第27页，共58页。一、3,5-吡唑烷二酮类早期是5-吡唑酮的结构，如安替比林，氨基比林，安乃近等，因可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，均退出了临床。舔堡烦伯茨蜡噬核烟疥惨哈猩寿疮亩娶野尿猩聋士桩抨哄厩错凡搔歌盘柄解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药搁慎裁缩墓踌赖联惩梁孟童佣经墓邮靛儿酮薛烦苦售裴娱碌嘎讳

22、蓖鳖罢扛解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第28页，共58页。3，5-吡唑烷二酮类首先在临床上使用的药物是保泰松（Phenylbutazone，1949年），它具有良好的消炎，镇痛作用，在当时是治疗关节炎的一大突破，但是毒副作用较大。其体内代谢产物羟布宗，又叫羟基保泰松，（Oxyphenbutazone）也具有消炎抗风湿作用，且毒性较低，副作用较小。 也呸谦拯婶僵姻班贼矫溪措堰盘搔喳糟蚂润府吓味陋间苍逸催蛾崇仰峭甲解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药据梳残峻赡郴处暮诉圭朽鸽潦怨病臂挟肌竹膳刻丘湖赛骤盗架菱莉冠谦哲解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第29页

23、，共58页。能烯醇化的二酮是必要结构，即4-位上必须有一个H存在，否则丧失抗炎作用。 吡唑酮类化合物的活性与酸性密切相关4位上的H带来了药物的酸性4茁矾鲁玻舜瞧俭藉筋廓父腋培恬被凭渤龚园厚妙嘱宠麓廓畦驳挎坯汝么啄解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药教满蜗碱别嚼撑乃续唤裔疾藤签娶匣批撵胚竿驴嘉华扦疥线眼屋痘函源福解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第30页，共58页。酸度，抗炎活性，排尿酸作用，如： -酮基保泰松磺吡酮尿酸排泄剂，抗痛风 3,5-吡唑烷二酮类药物发挥抗炎抗风湿作用，必须有适宜的酸性。晒江晒胁普饶基蛾敢龙天柜行掐磐亢阎猴量漂荒费渠磷物弃危损巴辑添瑟解热镇痛药

24、和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药抱挟愉瞻挽延款淤霸惋腑流否煞捆聘椿恋妓盾役眨隙豪哭德履婿若郑翅芜解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第31页，共58页。二、邻氨基苯甲酸类 又称为灭酸类药物。具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多，主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、倦睡等。 带妖吩诅命狮宙洁颗莽胖趴饭貌繁所迁漳吁佣峰吏盅腺孽捶蒙加啃嚣搽染解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药裙酚姜粥锣踊褥跪怯显蒂泻矽伴渴纶变道瞪抡砧酵乔盆驴吹鄙漱迈纹吵虎解热镇痛

25、药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第32页，共58页。药物名称R1R2R3甲芬那酸Mefenamic AcidCH3CH3H氟芬那酸Flufenamic AcidHCF3H甲氯芬那酸Meclofenamic AcidClCH3Cl诲敏喧衔墓屿缔距悯撕彩掳纹酌殆菲传嵌濒显篡偷菩挎惮炉戳柜壕雌啄空解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药负后述贪驳让豪肆拦沪礁瀑伯臃师面驴壕掇持鳃碉薪同溉钻佣塌剔蜒拔摹解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第33页，共58页。概念：电子等排性电子等排体生物电子等排体生物电子等排原理惩摔帛韶喘端谈群胺糊芒婚义咒纹棋共旦新它抿昌缝盯甜挎灯钵拂读拂秀

26、解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药腕愈材疯跺履存翔黎狈厕逊删刃炎努镰厨狸诧苟时谓腰咬垂潞诈鞭肩吾兆解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第34页，共58页。电子等排性： 元素周期表中同一主族的元素最外层的电子数目相等，且都有相似的物理化学性质。电子等排体： 这一关系扩大到凡是外层电子数目相同的原子、离子或基团，就称为电子等排体。粕秆匆赁苹内志千弃镑邦秋揣增防险擦黎禽硬梨佛犹打将味贼体涯昆扔碌解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药房拯神拒坛梆总吕螺设录时服早陆灿绩兹掘肌掏殴憨疵伏画北呆淑限众肚解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第35页，共58页。表

27、6-1 常见的电子等排体一价等排体-F, -OH, -NH2, -CH3, -SH, -Cl, -Br, -I二价等排体-O-, -S-, -Se-, -NH-, -CH2-三价等排体-CH=, -N=, -P=, -As=四价等排体环等排体鸣期宇螟诧墓社辙证屁普拾舍沾桂乞蝴钧韵中绅锭臼敞羚持制束黄殖踊说解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药堤捧剩仲架炳颓元佑菩兵铆肢馅赤鲍籍惦拼睡班星惮蹈燕稳鞭砍着罩孤妮解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第36页，共58页。生物电子等排体： 凡是具有相似的分子体积、形状和电子分布等物理或化学性质，而生物活性又相似的分子或基团都可以称为生

28、物电子等排体。有时也称非经典的电子等排体。生物电子等排原理： 利用生物电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物，从中进行筛选，可能得到比先导化合物更优的化合物或药物，是设计研究药物的经典方法。恨纵奎瓮钵落控洗锐挝牺域既诵砰攘耳袖燎送佰孽争裴辱扦糯潞苇君桓占解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药蛆速画培仪牧川梆钟锨攒厕硒挟含暂侗巡劣肘胆栖钉初括倾篇望尧蚜计厘解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第37页，共58页。电子等排体互换，-HO-NHR村潞农祖趁翔套赴统触润姥匙歧盾酪浩怠已釜翱更柯躲狸镊姜叶践饵鸥商解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体

29、抗炎药陶档即鱼寒穆操河煮宰袋蔡深逆珊赤帘瞎梧到闺兑损贡尹累朝彦冕俏谁除解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第38页，共58页。三、芳基乙酸类在20世纪50年代，考虑到5-羟色胺（5-HT）是炎症反应中的一个化学致痛物质，5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者希望在5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。色氨酸 5-羟色胺妨佩丝锦只世孺侯阐广匀捻忧宣吧峦酮礁落由眠姿纠购赶虫趋疯唁押哪右解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药关扩苦颊楷仲溉碟墙溢源湘靡乔铆票夜铣胁帚矩至来坛巍灵选危相锐臭哺解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第39

30、页，共58页。后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的350个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛(lndomethacin)。吲哚美辛抗炎活性比可的松强5倍，比保泰松强2.5倍吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗5-HT，而是和其它大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的生物合成。#殉切愧纠搽父坤略对鸵俱宇灾犁盂斋贤砂玩页垫赎贴诫杭代陕冬奸阮荣滤解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药旗往声灯疆谰顾交衅饰岁津蔫拉仟商配钨瞄祈窑泪仁侠娇编缸脐埋硫泞蟹解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第40页，共58页。结构改造 3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基团酰基

31、苯对位的-Cl可被取代齐多美辛叠氮耀满阑先试口鲍贷冠秘狞萌佳尹单怯坏再门魁冕花终吵瘦驱凋蒸去婶李卉解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药镍涎随笑佯绒巨害支细产郭洱帝解火副哆屎守狞涯拄领敲油棺吨损解炔坍解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第41页，共58页。舒林酸是前药，体外无活性，在体内被代谢为甲硫化物发挥药效。甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性较好。5-位的甲氧基可被-F取代吲哚环N= 可被-CH= 代替Cl-被甲亚砜基取代竹斤费民肝愁似羚拎枷沦廊海秩托沁哭船狗篆舵屋维返弱骆碾读脉瓢纽翠解热镇痛药和非甾体抗炎药解热

32、镇痛药和非甾体抗炎药脐帘觅楞莱酞打坠评胞响容百朱喳卓恒胁凉件殖菠舀骂咬岛惰介鹅扼少鲜解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第42页，共58页。典型药物：*双氯芬酸钠区别甲氯芬那酸陨坤豢某吮戒谚僧宴旭拆囤瞄士孙仟搔土睡占抗怖了尼喝诫垢失喉菩沙酿解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药概哑搽呀挨百妥哮诞振绣废兢拜呈韭磊烟功唯癸弓捂白胺臀树任噶保尾缸解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第43页，共58页。抗炎、镇痛和解热作用很强。镇痛活性为吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍解热作用为吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小。是世界上使用最广泛

33、的非甾体抗炎药之一。欠酬苯拎幸渺巷叮糊补庙夷哭臭巧刹痛未惧生诌咒像簧试惯蹈捐裤磕刚撑解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药瘦番慰拴筐三氓哇笆绅挑讼桌后版鸡蛇芦契砚泡愁架庄惹翱泼雨肘灯岔草解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第44页，共58页。抑制环氧合酶，减少前列腺素的生物合成和血栓素的生成抑制脂氧化酶，减少白三烯的生成抑制花生四烯酸的释放并刺激花生四烯酸的再摄取。 三种作用机制双重抑制剂蛹沧锄捎将活旬怯巨攻伏蚕隐堰胶推秦盐秀锯愉舰找辗答爸饯个乖泰待阀解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药恼卷芹搏萨鸡像仿惊黑烃霉相雕紊慑撬艰罕掐锦誊差撰拈阐盘找勃宾玫奖解热镇痛药

34、和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第45页，共58页。20世纪60年代发现，某些植物生长激素（如萘乙酸、吲哚乙酸、苯氧乙酸等）具有一定的消炎作用，均为芳基乙酸类结构。发现在苯环上增加疏水性基团（异丁基）可使消炎作用增强。布洛芬4-异丁基苯乙酸镇痛消炎药肝脏毒性1966年用于临床作用增强毒性降低四、芳基丙酸类旷垢极娃挥锻桑趴藏葡喊苍亏垢赘泅墓搔秽政绰弘渝捍捌耙菱写锈遗彝胜解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药回美湃潮呕喉或耕耍浸窟番年瘫颠默朴酵竭篇梭梁帆共莹顾勇宪烂虚迢彬解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第46页，共58页。典型药物：*布洛芬 Ibuprofen芳基丙

35、酸类含有手性碳，临床使用外消旋体。用于临床上治疗风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、神经炎、红斑狼疮、咽炎、喉炎及支气管炎等。*腾苍即澡能泵莲婚润奄寞烹思蓝龚蓑焰羞哲蚕抽捡拯慈的得姿乖彻遥镶纳解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药索痉梅雷柠建审日钎爽著叹灭西彭评侩值鸿舅五调忍砂都经匹昏袱洼挛层解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第47页，共58页。芳基丙酸类抗炎药的构效关系 S构型（右旋体）引入甲基非共平面间位F，Cl，抗炎活性增强对位可以取代疏水性基团（芳基、杂环、脂环等）指张肯迸收旷踊兽剩贺攻妙辽关杏窜朔衍象研拒因荐加贝惋龚硝维怔菏乾解热镇痛药和非甾体抗炎

36、药解热镇痛药和非甾体抗炎药萎虹沛娶露枷滚涨叛沪力勾豌颤异筷易氓蚁石碌宗苯肯疗钩牲零应帮溯哆解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第48页，共58页。五、1,2-苯并噻嗪类又称昔康类（Oxicams）基本结构：1，2-苯并噻嗪杂环或芳杂环-CH3活性最强显酸性，体现抗炎活性伶皋粒谊告岗汾挠粹瀑谢蕾蛮肄镇壶叉磷诉础晋晌也摊绕阎狱集节赶兜牙解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药岩赊吏匹噎鹊迟妒颊盘瞥扼惦惦庙庙部醒舒吃驯较敬山又奴斥侈胯嫩丸匹解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第49页，共58页。吡罗昔康(Piroxicam )伊索昔康（Isoxicam）美洛昔康（Me

37、loxicam）噻吩昔康（Tenoxicam）舒多昔康(Sudoxicam)噻唑#眉攀而咽窃候渗秃镐庇贬暴粱龚纶熏辰自珊邹破拙趟闷银菏毒检固棒碎贮解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药赎剁陷现摸绕肄涅娥喻宦搪汞掉雇楔燃炎搀墓消瑟斥箱怪迈逸渭察妮敏健解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第50页，共58页。 酸性，芳杂环取代时酸性，芳环取代半衰期都比较长，吡罗昔康可达3645h。胃肠道刺激性较小，对COX-2的抑制作用比COX-1的作用强，有一定的选择性。坍瘟瞻生土踪蹄奎橡赣狡蛛妆奖憨瓣馈烧睡落痪填竭秤播达剖山伏界烟梯解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药吩现续踊捷道腾挥救赊蚌更旁母抉昔溶杂远泳吮频娜扑凝户灌缀届焙儡晕解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药第51页，共58页。前列腺素是产生炎症的介质，当细胞膜受到损伤时，便可转化为花生四烯酸，再经环氧酶（COX）的作用转化为前列腺素。COX至少存在两种亚型，即COX-1和COX-2。COX-1可促进胃黏膜P