实验流行病学教学课件

1、流行病学研究方法观察性研究 所研究的暴露因素是客观存在的，研究者只是被动地观察和如实记录，对观察结果进行描述和对比分析，评价暴露与疾病和健康相关状态的关系。 描述性研究（现况调查、生态学研究等） 分析性研究（队列研究、病例对照研究）实验性研究 研究者根据研究目的人为地对研究对象设置干预措施，控制非干预措施的影响，总结干预因素的结果，推论干预措施的效果。理论性研究 第七章 实验流行病学研究本 章 内 容实验流行病学概述 定义、特点、类型临床试验现场试验和社区干预试验真实世界研究实验流行病学的优点与局限性第一节 概 述一、概 念 实验流行病学（experimental epidemiology），

2、又称流行病学实验（epidemiological experiment）、干预试验(interventional trial) 是以人群为研究对象，根据研究目的将研究对象分为试验组和对照组，对试验组实施干预，追踪观察该研究对象的结局，从而判断干预因素的效果。施加某因素减少某因素干预目标人群样本结局事件发生结局事件不发生结局事件发生结局事件 不发生结局事件发生的频率结局事件发生的频率比较二者有无统计学意义试验组对照组实验流行病学研究原理示意图干预措施对照措施实验流行病学的用途： 1.验证病因假设 2.评价预防和治疗性措施的效果二、实验流行病学的特点（一）与观察性研究相比 1.人为施加干预措施 2

3、.随机分组 3.有平行对照 4.前瞻性研究 二、实验流行病学的特点（二）与动物实验相比 1.以人群为研究对象，要考虑医学伦理学问题。 2.受试对象的很多因素是导致结果出现偏性的主要原因。 3.更多的外来因素难以控制。三、主要类型 实施场所研究对象干预单位研究目的临床试验医疗机构病人个体评价药物或治疗方法的效果现场试验社区/现场未患病人群或高危人群个体评价疾病预防措施的效果社区干预试验社区/现场社区人群群体评价不便于落实到个体的干预措施的效果根据研究目和研究对象的特点分类三、主要类型根据研究设计的完整性分类 随机对照试验 (randomized controlled trail, RCT) 类实

4、验或准实验（quasi-experiment，semi-experiment） RCTquasi-experiment 第二节 临床试验一、概念 临床试验（clinical trial） 是以已确诊患有某病的病人为研究对象，以临床治疗措施（药物或治疗方案）为研究内容，通过观察和比较试验组与对照组的临床疗效和安全性，从而对临床各种治疗措施的效果进行科学评价。临床试验的主要用途： 1.新药临床试验 2.临床上不同药物或治疗方案的效果评价临床试验临床治疗二、基本原则临床随机对照试验的基本原则：1. 对照原则 2. 随机化原则3. 重复原则 4. 盲法原则5. 伦理原则 公正、尊重人格、力求使受试者最

5、大限度收益和尽可能避免损害 所在单位伦理委员会批准、知情同意、药品监督管理部门批准三、新药临床试验分期分期研究对象评价目的特点期（初步）志愿者数十人药代动力学、安全性，为给药方案提供依据。人数少，无对比期（探索性）病人100-300人疗效、安全性，为进一步验证提供方案。RCT期（验证性）病人1000-3000人用法、用量、疗效、安全性，为药物注册提供依据。多中心RCT期（监测）上市后更大范围评价疗效和安全性（特别是罕见不良反应）人群广泛四、设计与实施实验设计的三个基本要素: 实验效应 研究对象 研究因素四、设计与实施 临床实验设计的 4个主要内容（PICO）： 疾病和病人（patient） 研

6、究的干预（intervention） 比较的干预（comparison） 临床结局（outcome）四、设计与实施（一）确定研究的问题和目的 研究的问题： 某种干预措施在某类疾病特征的病人中是否有效、是否利大于弊。 （一）确定研究的问题和目的 研究目的： 评估干预措施的安全性、有效性 评价几种同类措施的效果和价值（二）研究对象的选择 研究对象：患某病但无目标结局的病人 研究对象的界定需要平衡代表性、可行性和伦理性 （二）研究对象的选择 1. 研究对象的代表性 研究对象在病型、病情、年龄、性别等方面代表目标人群。 基于临床需要，有时要特别关注： 对有限总体的研究（针对某一特定类型某病患者的研究）

7、（二）研究对象的选择 2. 研究对象的诊断标准、入选标准和排除标准 明确的、公认的或相对有权威的诊断标准 目的： 1）便于研究结果得到公认及推论 2）便于与同类结果的比较 当干预措施对不同病因、临床分型、病程分期的病人效应有区别或有选择性时，相应的病因、分型、分期也要有明确的规定。（二）研究对象的选择 2. 研究对象的诊断标准、入选标准和排除标准 详细的入选条件和排除条件 入选与排除要考虑诊断标准、医德、治疗措施的适用条件、疗效的判断、依从性等。 患者具有某种或某些合并症、年龄过大、病情过重、预期寿命过短等往往被列为排除条件。（二）研究对象的选择 3. 伦理学问题 每位患者都应在医院得到最佳的

8、治疗（受益），而不应该受到伤害（与不参加实验时医生对病人的最佳个性化处理结果相比较）。 知情同意（二）研究对象的选择总原则： 代表性好 可行性好（含依从性） 受益，尽量避免孕妇 （三） 确定干预措施（研究因素） 治疗措施（药物、手术、治疗方案等）、护理、服务管理模式、卫生政策、医疗卫生系统研究因素的性质（理、化、生、社会因素等）研究因素的个数和水平（多-设计复杂）研究因素实施方法的标准化 详细规定 （四）结局的确定和测量 结局：干预可能导致的事件或观察指标的变化二分类变量：痊愈、好转、死亡、不良反应等有序多分类变量数值变量：某些指标或变量的变化健康直接相关结局健康间接相关结局 一种干预有多种结

9、局（四）结局的确定和测量如何选择研究的结局？ 1）临床意义最大的结局 2）最科学和最不易产生偏倚的结局：可被客观、准确测量的 3）现有条件下，最适合观察、测量的结局对效应指标观察的规定 正确的观察方法、观察标准、观察时间、观察间隔、观察次数、观察期限、记录方法等（五）确定样本量 1. 计量资料样本量的估计N：样本量 ：估计的标准差 d：试验组和对照组的均数差值 ：检验的显著性水平 ：第二类错误的概率Z：水平相应的标准正态分布临界值Z：水平相应的标准正态分布临界值（五）确定样本量 2. 计数资料样本量的估计P1 :对照组结局事件发生率； P2 :试验组结局事件发生率；P ：（P1+P1)/2（五

10、）确定样本量注意 1. N是一组人群的大小 2. 据需要确定和 的大小 3. 适当增加样本量10% 15%（五）确定样本量影响样本量大小的主要因素： 试验组与对照组差异的大小（率差、均数差） 结局事件在研究人群中的发生率（计数资料） 标准差（计量资料） 检验的显著性水平和检验效能1- 单/双侧检验与设计类型（详见医学统计学）（六） 随机分组 所有对象都有相等的机会被分配到试验组或对照组中。 目的： 保持非处理因素在对照组与试验组间均衡，使各组间具有可比性,减少或消除选择偏倚和混杂偏倚。 （六） 随机分组 常用随机分组方法： 1.简单随机化（simple randomization) 2.区组随

11、机化（block randomization） 3.分层随机化（stratified randomization） 1.简单随机化表1 20个研究对象的随机分组编号随机数从小到大顺序分组编号随机数从小到大顺序分组123 6A1109 2A234 11B1279 18B327 9A1349 15B485 19B1474 17B513 3A1516 4A699 20B1632 10A724 8A1723 7A844 13B1802 1A949 14B1957 16B1018 5A2035 12B随机数字法简单，但小样本时容易出现各组研究对象数量不等。（六） 随机分组 2.区组随机化 特征相近的对象

12、作为一个区组，将全部研究对象分成例数相等的若干区组，每个区组内再随机分组。表2 18个研究对象的区组随机化的分组结果区组编号随机 数从小到大顺序分组区组编号随机数从小到大顺序分组1173 16丙4105 3甲1237 11乙4288 17丙1331 9甲4369 15乙2104 1甲5158 13乙2205 2乙5228 7甲2369 14丙5399 18丙3130 8丙6135 10乙3216 6乙6207 4甲3309 5甲6344 12丙既保证了各组人数相等，又保证了随机化。（六） 随机分组 3.分层随机化 按可能产生混杂作用的临床特点将研究对象分若干层，每层再随机分组。例：研究慢性心房

13、纤颤复律后用抗心律失常药物维持治疗的效果。慢性心房纤颤患者分层随机分组示意图（七） 设立严格的对照设立对照的意义 1）区分疾病的自然进程与临床治疗效果。 2）确定治疗的毒副作用和疾病的并发症。 3）消除非实验因素干扰引起的偏倚。（六） 设立严格的对照 对照的类型 1.标准对照（阳性对照、有效对照、积极对照) 以现行最有效或最常用的治疗方法为对照 不引发伦理学争论 应用最广对照的类型 2.安慰剂对照(阴性对照） 安慰剂：感官性状与试验药物相似但没有特异效应的物质。 满足对照组对治疗的心理要求 存在伦理学问题 要求安慰剂无害，且在所研究的疾病尚无有效的防治药物或使用安慰剂后对病情无影响时才使用。对

14、照的类型 3.交叉对照 一般应用于研究药物应用先后顺序对治疗效果的影响，以及研究药物最佳配伍。仅适用于病程长且病情稳定的疾病。 对照的类型 4.互相对照 5.自身对照 6.空白对照 7.历史性对照 8.非随机同期对照 9.潜在对照 四、设计与实施（八）盲法（blind method）的应用概念：实验研究中，不让受试者、研究者或其他有关人员知道受试者接受的是何种处理，从而避免他们的行为与决定干扰试验结果。目的：消除一方或多方的主观因素、心理因素对试验结果评价的干扰。分类：单盲、双盲、三盲1.单盲（single blind） 研究对象不知道分组情况和所接受的处理，但观察者和资料收集分析者知道。 优

15、点： 1）可以避免研究对象主观因素对研究结果的影响。 2）易实施，便于观察和处理研究对象在研究过程中出现的异常情况，保障研究对象的安全。 缺点： 不能避免来自观察者的偏倚。2.双盲（double blind） 研究对象和观察者都不了解试验分组情况和干预情况，由研究设计者安排和控制全部试验。 优点： 避免研究对象和观察者的主观因素的影响。 缺点： 方法复杂，较难实行，且一旦出现意外，较难及时处理。3.三盲（triple blind） 研究对象、观察者和资料整理分析者均不了解分组的情况和治疗措施情况，只有研究者委托人员或药物制造者知道，直到试验结束才公布分组和处理情况。 理论上可以完全消除各方面主

16、观因素的影响，但实际实施起来很困难。 为了排除心理因素、主观因素对疗效研究的影响，盲法和安慰剂是两个必不可少的技术。盲法是使用安慰剂的前提条件和基础，安慰剂不能单独使用，必须与盲法合用。 盲法有时单独使用，更多是与安慰剂合用。 非盲法试验，又称开放试验（open trial） 研究对象和研究者均了解分组情况，试验公开进行。 适用于有客观观察指标的临床试验。 优点: 易于设计和实施，研究者了解分组情况，便于对研究对象及时作出处理。 缺点: 容易产生偏倚（九）确定观察期限 根据研究目的和疾病的自然史特点，明确开始观察和终止观察的日期。（十）质量控制（尽可能遵循RCT设计的一般性原则） 实验措施的标

17、准化使用统一的措施、方法和标准指标有特异性、能客观衡量统一培训调查员，按统一的方法和标准进行观察在正式实验前要进行必要的检查和考核其它科学的质量控制措施（十）质量控制 减少和处理以下几类研究对象： 1.已经入选的不合格的研究对象 2.自动退出研究的病人 3.根本没有接受治疗或交换组间治疗的病人 4.失访的病人1. 已经入选的不合格的研究对象研究对象不符合入选标准，取消会引起样本数量减少和偏倚。研究者对实验组往往观察仔细，因此实验组中的不合格者比较容易发现，如果取消则造成实验组被取消的人数多于对照组。研究者对某些研究对象的反应的观察与判断可能有倾向性，对效果差的可能特别注意，因此，更易于从中发现

18、其不符合标准并将其取消，而留在组内的往往是效果较好的研究对象。 鉴于上述情况，有的学者主张在随机分配后发现不符合标准者，可根据入选标准将研究对象分为“合格者”和“不合格者”两个亚组分别进行分析，如果两者结果不一致，则在下结论时应慎重。 2. 自动退出 会造成原定的样本量不足，使研究工作效力降低，并且肯能破坏原有分组的随机性，易产生偏倚。 3. 不依从 是指研究对象在随机分组后，不遵守实验所规定的要求。研究对象退出或不依从的常见原因 1.实验措施或对照措施有副作用； 2.对实验不感兴趣； 3.研究对象症状轻微； 4.研究对象的情况发生改变，如病情加重等； 5.经济、社会原因； 6.疗程长； 7.

19、就诊手续复杂，服务态度及质量差。 如何防止和减少退出、不依从者的出现？1.对研究对象要进行宣传教育，讲清实验目的、意义和依从性的重要性；2.注意设计的合理性，简化干预措施、实验期限不宜过长；3.提高医疗技术水平，用药高效、低副作用；4.提高服务质量；5.争取家庭和社会的关怀和支持。4. 失访失访是指研究对象因迁移或与本病无关的其他疾病死亡等而导致退出实验。对策在实验中出现失访时，尽量与之联系，了解失访情况和原因。 在资料收集和分析时，应考虑各对比组失访情况的差异。 比较各组的失访率、失访原因及失访者的特征，以估计可能引起的偏倚、偏倚的方向及大小。处理研究对象问题时应遵循4个原则： 1.采取措施

20、减少随机分组后这类事件发生的频率； 2.对于不合格病人的判断和剔除，必须与治疗和结局无关；3.采用盲法，减少这些事件的发生与治疗的分配和转归的关系； 4.采用维持原随机分组分析： 不能剔除任何随机分组分配的患者； 不能更换任何随机分配患者的组别；结局资料缺失时，假设该病人治疗没有效应。 （十一）常用设计类型单因素实验设计完全随机设计配对设计随机区组设计交叉设计 （用于控制症状的药物和反复发作的疾病）拉丁方设计多因素实验设计析因设计正交设计生存分析（见预后研究）六、资料的处理与分析（一）收集、核对、整理资料 设计病例报告表 严格执行盲法、规范的观察方法、检测方法等 随访观察的内容： 1）干预措施

21、的落实情况 2）某些影响因素的变化 3）结局或判断结局的各种临床和实验资料（二）对资料进行描述分析 1. 常用指标 计量资料：下降或升高的均数、比例 计数资料：有效率、治愈率、病死率、不良事件发生率、 （n年）生存率 有效无效有效率治疗组aba/(a+b)对照组cdc/(c+d)作业：请列出临床疗效研究中相对危险度（RR）的计算公式，并说明不同的RR值有什么意义？（1）参考课本P85相对危险度降低（RRR）的计算公式，对RRR进行解释。（提示：以上二题均可分不良事件、良性事件进行讨论）3. 思考：对比RRR与ARP， ARR与AR（不交）绝对危险度降低 = 对照组事件发生率-试验组事件发生率

22、（ARR）需治疗人数（NNT）= 1/ARR 防止某种1例不良结局或获得1例某种有利结局需干预的总例数. NNT越小越好。ARR也叫危险差。此值越大、临床意义越大。（三）对资料进行描述和分析 2.依据资料类型选择分析方法 计数资料：卡方检验、非参数检验等 计量资料：t检验、方差分析、非参数检验 七、偏倚及其控制 1.选择性偏倚 控制：严格入选标准和排除标准、在层次不同的几所医院选择研究对象、随机分组、降低失访率、分亚组分析等。 2.测量偏倚 控制：标准化和规范化、可靠有效的指标、盲法。 七、偏倚及其控制 3.干扰(co-intervention)和沾染(contamination) 干扰：指试

23、验组额外接受了与实验效应一致的其他处理，从而造成人为夸大疗效的假象。 沾染：指对照组额外接受了试验组的药物，造成人为夸大对照组疗效，从而低估疗效的现象。 控制：盲法、严格按治疗方案进行、提高依从性。八、研究实例 比较拜新同及双氢克尿噻吡嗪对高血压患者心血管事件发生率和死亡率的影响1. 设计方法：前瞻、随机、双盲大型临床试验2. 患者例数：共入选6321名合格病例3. 入选条件： 1）年龄50-80岁，血压150/95 mmHg，或平均收缩压160 mmHg； 2）至少有一项心血管危险因素（高胆固醇血症、吸烟、糖尿病、左室肥厚等）； 3）排除标准：恶性高血压、充血性心力衰竭、不稳定性心衰、不稳定

24、性胰岛素依赖性糖尿病、最近1年内有心血管事件病史。4. 试验时间：1996-2000年5. 试验方法： 1）两组分别给与拜新同30mg/d（N=3157）和复方嘧啶嗪（含双氢克尿噻25mg和咪吡嗪2.5mg），每天一次。 2）若降压幅度小于20/10 mmHg或血压高于140/90 mmHg, 则增加药物或剂量。分4步调整药物剂量。 3）若经上述措施后病人血压仍在160/90 mmHg以上，则退出研究； 4）主要终点包括：心梗、心衰、中风和心脑血管事件导致的死亡。 5）分别在服药后1、6个月和以后每6个月随访1次。 （临床事件、依从性、不良反应、主要终点事件等）九、治疗性研究评价标准（一）研究

25、对象是否有明确的限定（二）样本量是否够大，能否代表目标人群（三）是否为真正的随机对照试验 1. 是否采用随机分组 2. 是否使用盲法和安慰剂 3. 是否交待了各组患者的一般特征。如果患者一般特征不同，是否做了分层比较。九、治疗性研究评价标准（四）对照组设计和处理是否合理（五）治疗措施是否切实可行，是否标准化 治疗措施的内容和方法，可能出现的不良反应及对策、 终止试验的标准（六）是否报告了全部的临床结果 正、反两反面的作用，近期、远期的作用（七）报告的结果是否包括了全部纳入的病例 中途退出和失访的病例不应超过10%。 如果超过20%，结果可能完全失去真实性。 退出和失访病例10-20%，实验组丢

26、失的病例记为无效， 对照组丢的病例记为有效（八）是否考虑了临床意义和统计学意义（九）是否存在偏倚，对偏倚如何解释、预防和处理九、治疗性研究评价标准第三节 现场试验和 社区干预试验一、概 述（一）特点（与临床试验比较） 1. 现场 2. 主要针对社区未患病人群（个体、群体） 3. 目的 1）评价疾病预防措施的效果 2）评估病因和危险因素 3）评价卫生服务措施的质量 4）评价公共卫生策略一、概 述（二）设计类型 1. 随机对照试验 以个体为干预单位 2. 群组随机对照试验 以群组为干预单位，适用于行为或环境暴露的干预研究 3. 类实验 二、设计与实施中应注意的问题（一）明确研究目的，确定结局变量、试验对象、观察期限。 预防疾病/病因研究、 中间变量（二）研究样本大，选择合适的试验现场 人口相对稳定，有较高的而稳定的发病率、较好的卫生医疗条件、领导支持、群众欢迎二、设计与实施中应注意的问题（三）资料收集 社区登记系统（四）减少失访（五）避免组间“沾染”（串组）（六）注意控制混杂因素三、评价指标1. 保护率（protection rate, PR）PR=对照组