生化核苷酸代谢

1、第十章核苷酸代谢(dixi)Metabolism of Nucleotides29 七月 20221共七十一页 核苷酸是核酸的基本结构单位。 人体内的核苷酸主要由机体(jt)细胞自身合成。 核苷酸不属于营养必需物质。概 述29 七月 20222共七十一页 食物中的核酸多数与蛋白质组成核蛋白。核蛋白在胃酸的作用下，被分开为核酸和蛋白质两部分，各自进行自己的代谢。核酸在各种核酸酶的作用下被逐步分解，糖和磷酸可被利用。而碱基在肠粘膜细胞内分解后直接排出(pi ch)体外。因此，核酸不是人体的必需营养物。29 七月 20223共七十一页 核酸(h sun)的消化与吸收食物核蛋白蛋白质核酸（RNA及DN

2、A）胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、肠核苷酸酶碱基戊糖核苷酶29 七月 20224共七十一页 核苷酸的生物学功用(gngyng)：作为核酸合成的原料体内(t ni)能量的利用形式参与代谢和生理调节组成辅酶活化中间代谢物29 七月 20225共七十一页第一节 嘌呤(piolng)核苷酸的合成与分解代谢Metabolism of Purine Nucleotides 29 七月 20226共七十一页 嘌呤(piolng)核苷酸的结构：GMPAMP29 七月 20227共七十一页一、嘌呤核苷酸的合成存在从头合成和补救(bji)合成两种途径 利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过(jnggu)简单的反应过程

3、，合成嘌呤核苷酸。 从头合成途径(de novo synthesis) 补救合成途径(salvage pathway)利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸。29 七月 20228共七十一页嘌呤(piolng)碱合成的元素来源CO2天冬氨酸甲酰基（一碳单位）甘氨酸甲酰基（一碳单位）谷氨酰胺（酰胺基）（一）嘌呤(piolng)核苷酸的从头合成1. 从头合成途径29 七月 20229共七十一页 合成(hchng)过程（1）IMP的合成(hchng)（2）AMP和GMP的生成29 七月 202210共七十一页（1）IMP的合成(hchng)在谷氨酰

4、胺、甘氨酸、一碳单位(dnwi)、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下29 七月 202211共七十一页 R-5-P+ATP PRPP+AMP PRPP合成酶PRPP的分子结构(fn z ji u)29 七月 202212共七十一页29 七月 202213酰胺转移酶共七十一页29 七月 202214甘氨酰胺核苷酸合成酶共七十一页29 七月 202215转甲酰基酶共七十一页29 七月 202216酰胺转移酶甲酰甘氨咪核苷酸共七十一页29 七月 2022175氨基咪唑核苷酸合成酶共七十一页29 七月 202218羧化酶共七十一页29 七月 202219共七十一页29 七月 202220共七十一页29 七

5、月 202221共七十一页29 七月 202222共七十一页29 七月 202223共七十一页29 七月 202224共七十一页IMP生成总反应(fnyng)过程脒29 七月 202225共七十一页腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶腺苷酸代琥珀酸裂解(li ji)酶 GMP合成酶（2）AMP和GMP的生成(shn chn)29 七月 202226共七十一页AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶(jmi)ADPATP激酶(jmi)29 七月 202227共七十一页 嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步(zhb)合成的。 肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器

6、官，其次是小肠黏膜和胸腺。 IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键。AMP或GMP的合成又需1个ATP。嘌呤(piolng)核苷酸从头合成特点：29 七月 202228共七十一页2. 从头合成的调节(tioji)PRPP合成酶PRPP酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTPIMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP调节方式(fngsh)：反馈调节和交叉调节R-5-PATP29 七月 202229共七十一页29 七月 202230(二)嘌呤核苷酸的补救(bji)合成有两种方式 腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (adenine phos

7、phoribosyl transferase, APRT) 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 (hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT) 腺苷激酶 (adenosine kinase)参与补救合成的酶共七十一页29 七月 2022311.利用嘌呤碱基合成(hchng)嘌呤核苷酸，参与的酶主要有两种补救合成：细胞利用现成嘌呤碱或嘌呤核苷合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成途径。 腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (adenine phosphoribosyl transferase, APRT) 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 (hypoxa

8、nthine-guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT)共七十一页29 七月 202232腺嘌呤 + PRPPAMP + PPiAPRT次黄嘌呤 + PRPPIMP + PPiHGPRT鸟嘌呤 + PRPPHGPRTGMP + PPi共七十一页29 七月 2022332.利用嘌呤核苷合成(hchng)嘌呤核苷酸，参与的酶主要有腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP腺苷激酶共七十一页29 七月 202234嘌呤核苷酸补救合成的生理(shngl)意义节约从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗；体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。自毁容貌症（Lesch

9、-Nyhan综合征）：次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)缺失共七十一页29 七月 202235（三）体内嘌呤核苷酸可以相互(xingh)转变IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶NADPH+H+ NADP+NH3共七十一页29 七月 202236（四）脱氧核糖核苷酸的生成(shn chn)在二核苷酸水平进行在核苷二磷酸水平上进行（N代表A、G、C、U）NDP（核苷二磷酸还原酶）共七十一页29 七月 202237dNDP + ATP 激酶dNTP + ADP二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH + H+核糖核苷酸还原酶，Mg2+还

10、原型硫氧化(ynghu)还原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化还原蛋白SS硫氧化还原蛋白还原酶(FAD)脱氧核苷酸的生成共七十一页29 七月 202238 细胞可通过控制核苷酸还原酶的活性调节脱氧核苷酸的浓度外。还可以通过各种( zhn)三磷酸核苷对还原酶的别构调节作用调节不同脱氧核苷酸生成。 NDP dNDP 特定NTP 其他NTP+核苷酸还原酶核苷酸还原酶的别构调节作用物 主要促进剂 主要抑制剂 CDP ATP dATP、dGTP、dTTP ADP dGTP dATP、ATP UDP ATP dATP、dGTP GDP dTTP dATP 共七十一页29 七月 202239（五）嘌呤核苷酸的抗代

11、谢物是一些(yxi)嘌呤、氨基酸或叶酸类似物嘌呤类似物氨基酸类似物叶酸类似物6-巯基嘌呤6-巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸等氨蝶呤甲氨蝶呤等共七十一页29 七月 202240 6-巯基嘌呤(6-Mercaptopurine, 6-MP) 次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤(6-MP)共七十一页29 七月 202241 6-MP核苷酸是IMP的类似物。6-MP6-MP核苷酸补救合成(hchng)途径HGPRTIMPAMP 和 GMP共七十一页29 七月 202242 氮杂丝氨酸(AS)是Gln的类似物。共七十一页29 七月 202243MTX 氨蝶呤(AP)和甲氨蝶呤(MTX)共七十一页29 七月

12、 202244共七十一页29 七月 202245甲酰甘氨酰胺核苷酸(FGAR)PRPP谷氨酰胺(Gln)=PRA甘氨酰胺核苷酸(GAR)甲酰甘氨脒核苷酸(FGAM)5-氨基(nj)异咪唑-4-甲酰胺核苷酸(AICAR)5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸(FAICAR)IMP次黄嘌呤(H)PRPPPPi=AMP=PRPPPPi腺嘌呤 (A)GMP=PRPPPPi 鸟嘌呤 (G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸=氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸=MTX=6-MP=MTX共七十一页29 七月 202246二、嘌呤(piolng)核苷酸的分解代谢终产物是尿酸补救合成途径共七十一页29 七月 20

13、2247AMPIMPGMP腺苷次黄苷鸟苷H2O NH3H2OPiH2ONH31-磷酸核糖NH3 NADP+ NADPH+H+Pi H2OH2OPiH2O +O2 H2O2NH3 H2O黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶次黄嘌呤黄嘌呤鸟嘌呤尿酸Pi1-磷酸核糖PiH2O +O2 H2O2共七十一页29 七月 202248嘌呤(piolng)碱的最终代谢产物AMPGMPH（次黄嘌呤）GX（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶 主要部位：肝、肾、小肠共七十一页29 七月 202249 痛风症正常人血尿酸 0.120.36 mmol/L男性平均(pngjn) 0.27 mmol/L女性平均 0.21 mmol/L

14、血尿酸 0.48 mmol/L 结晶 组织沉积 痛风 (gout)共七十一页29 七月 202250共七十一页29 七月 202251 痛风(tn fn)症的治疗机制别嘌呤醇次黄嘌呤共七十一页29 七月 202252鸟嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇共七十一页29 七月 202253第二节嘧啶(m dn)核苷酸的合成与分解代谢Metabolism of Pyrimidine Nucleotides共七十一页29 七月 202254 嘧啶(m dn)核苷酸的结构共七十一页29 七月 202255一、嘧啶核苷酸的合成(hchng)同样有从头合成(hchng)与补救合成(hch

15、ng)两条途径(一)嘧啶核苷酸的从头合成比嘌呤核苷酸简单 合成部位主要是肝细胞胞液先合成嘧啶环，再与磷酸核糖相连。先合成UMP，再转变成CTP和dTMP 。 特点共七十一页29 七月 202256 嘧啶合成的元素(yun s)来源氨基甲酰磷酸共七十一页29 七月 2022571.从头合成途径(tjng)（1）UMP的合成2ADP+PiGln + HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATPGlu + 氨基甲酰磷酸共七十一页29 七月 202258CPS- CPS- 分布 线粒体（肝） 胞液（所有细胞） 氮源 NH3 Gln 变构激活剂 N-乙酰谷氨酸(AGA) 无 变构抑制剂无UMP功能 尿素合成

16、 嘧啶合成 氨基(nj)甲酰磷酸合成酶和 共七十一页29 七月 202259UMP的合成(hchng)过程共七十一页29 七月 202260（2）CTP的合成(hchng)ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶GlnATPGluADP+Pi共七十一页29 七月 202261 脱氧嘧啶(m dn)核苷酸的合成： 磷酸酶CTPCDPH2O Pi核糖核苷酸还原酶dCDPNADPH+H+ NADP+H2ON5,N10-CH2-FH4FH2dTMP胸苷酸合酶dUMPH2ONH3脱氨酶dCMPH2OPi磷酸酶核苷二磷酸激酶dCTPATP ADPUDPdUDP磷酸酶核糖核苷

17、酸还原酶核苷单磷酸激酶dTDP合成DNAdTTP核苷二磷酸激酶共七十一页29 七月 202262-ATP + CO2+ 谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸-嘌呤核苷酸ATP + 5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP-从头合成的调节(tioji)哺乳动物细菌共七十一页29 七月 202263（二）嘧啶核苷酸的补救(bji)合成途径与嘌呤核苷酸类似嘧啶 + PRPP磷酸嘧啶核苷 + PPi嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷 + ATP尿苷激酶UMP +ADP胸腺嘧啶核苷 + ATP胸苷激酶TMP +ADP共七十一页29 七月 202264(三)嘧啶(m dn)核苷酸的抗代谢物也是嘧

18、啶、氨基酸或叶酸等的类似物 嘧啶类似物胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)共七十一页29 七月 2022655-FU5-FdUMP5-FUTPdUMPdTMP合成RNA破坏 RNA的结构共七十一页29 七月 202266 氨基酸类似物如氮杂丝氨酸抑制(yzh)CTP的合成。 叶酸类似物如甲氨喋呤抑制dTMP的合成。共七十一页29 七月 202267 核苷类似物共七十一页29 七月 202268UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸阿糖胞苷甲氨碟呤5-氟尿嘧啶共七十一页29 七月 202269二、嘧啶(m dn)核苷酸的分解代谢嘧啶碱1-磷酸核糖嘧啶核苷酸核苷 核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶共七十一页29 七月 202270胞嘧啶NH3尿嘧啶二氢尿嘧啶 H2OCO2 + NH3-丙氨酸胸腺嘧啶(m dn)-脲基异丁酸-氨基异丁酸H2O丙二酸单酰CoA乙酰CoATCA循环肝尿素甲基丙二酸单酰CoA琥珀酰CoATCA循环糖异生共七十一页内容摘要第十章。26 二月 2022。26 二月 2022。