函第七章液体制剂

1、第七章液体(yt)制剂共八十五页液体制剂：系指药物（包括固体、液体和气体）分散在适宜的分散介质中制成的液体形态的制剂，液体制剂可供内服或外用(wi yn)。分散方法：溶解、胶溶、乳化、混悬分散程度：离子、分子、胶粒、液滴和微粒状态第一节 概述(i sh)共八十五页优点：药物分散度大，接触面积大，吸收快，能迅速发挥药效 ；给药途径广泛，可用于内服，也可用于外用(wi yn)，如皮肤粘 膜和腔道等； 便于分取剂量，服用方便；能减少某些药物的刺激性。缺点：体积大，不易携带和运输 水溶性液体制剂稳定性差、易发霉、仓装要求较为严格非水溶剂均有药理作用、成本高 、 易产生配伍变化等。一、液体(yt)制剂的

2、特点共八十五页二、液体(yt)制剂的分类（一）按分散系统分类(fn li)均相与非均相液体类别微粒大小(nm)特 征低分子溶液剂1以分子、离子状态分散，为澄明溶液，体系稳定，用溶解法制备,也称 溶液剂高分子溶液剂 100以分子状态分散，为澄明溶液，体系稳定，经溶胀后再溶解制备溶胶剂1100以分子聚集体分散，形成多相体系，有聚结不稳定性，用胶溶法制备乳剂100以小液滴状态分散，形成多相体系，有聚结和重力不稳定性，用分散法制备混悬剂500以固体微粒状态分散，形成多相体系，有聚结和重力不稳定性，用分散法和凝聚法制备。共八十五页（二）按给药途径(tjng)分类1. 内服液体制剂如滴剂、口服液、糖浆剂、

3、乳剂、混悬剂、合剂等。2. 外用液体制剂（1）皮肤用液体制剂：如洗剂、擦剂等。（2）五官科用液体制剂：如滴鼻剂、滴眼剂、洗眼(x yn)剂、含漱剂、滴耳剂等。（3）直肠、阴道、尿道用液体制剂：如灌肠剂、灌洗剂等。共八十五页第二节表面(biomin)活性剂（一）表面活性剂的含义表面活性剂 ： 能够显著降低(jingd)两相间表面张力（或界面张力）的物质。 液体自身产生了一种使表面分子向内运动的趋势，使表面自动收缩至最小面积的力表面张力共八十五页构造：表面活性剂分子结构中具有两亲基团，即亲水性与亲油性基团（极性与非极性）表面吸附表面活性剂在溶液的表面层聚集的现象称为(chn wi)正吸附。正吸附改

4、变了溶液表面的性质，最外层呈现出碳氢链性质，体现出较低的表面张力，进而产生较好的润湿性、乳化性、起泡性等。二、特点(tdin)共八十五页3.胶团形成当溶液表面已到达饱和不再吸附时，表面活性剂开始转入溶液内部。表面活性剂定向排列(pili)，结合成亲水基向外、亲油基向内的集合体胶团。共八十五页1. 阴离子表面活性剂起表面活性作用的部分是阴离子（1）高级脂肪酸盐（肥皂(fizo)类）：如 ：硬脂酸钠 、 硬脂酸钙 、 三乙醇胺有机皂等 。均具有良好的乳化与分散性能。一般只供外用。（2）硫酸化物 主要是高级脂肪醇的硫酸酯类， 如： 十二烷基硫酸钠 （ SDS ）， 十六烷基硫酸钠 。 乳化能力强 ，

5、 多外用作软膏乳化剂 ， 也可作片剂等固体制剂的润湿剂。（3）磺酸化物：如十二烷基苯磺酸钠。广泛用于洗涤剂。三、表面(biomin)活性剂的分类共八十五页2.阳离子表面活性剂在酸碱溶液中均稳定，此类表面活性剂毒性大常作消毒剂用。常用(chn yn)品种有苯扎氯铵（洁尔灭）和苯扎溴铵（新洁尔灭）等。共八十五页3.两性离子型表面(biomin)活性剂这类表面活性剂的分子结构中同时具有正、负电荷基团，在不同(b tn)pH值介质中可表现出阳离子或阴离子表面活性剂的性质。 天然的 卵磷脂（豆磷脂、蛋磷脂）目前 可供静脉用的乳化剂之一合成活性剂共八十五页4. 非离子(lz)表面活性剂在水溶液中不解离脂肪

6、酸甘油酯：如单硬脂酸甘油酯等，主要(zhyo)作 W/O 型乳剂辅助乳化剂。蔗糖脂肪酸酯：有不同规格（ HLB 值不同）， HLB 值高的作 O/W 型乳剂的乳化剂。 脂肪酸山梨坦 失水山梨醇脂肪酸酯，商品名为司盘类， 一般用作W/O乳剂的乳化剂，或 O/W 辅助乳化剂与吐温配合司盘 20 （ 月桂山梨坦 ） 司盘 40 （ 棕榈酸山梨坦 ）司盘 60 （ 硬脂酸山梨坦 ）司盘 65 （ 三硬脂酸山梨坦 ）司盘 80 （油酸山梨坦）司盘 85 （三油酸山梨坦）共八十五页聚山梨(shn l)酯 聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯， 商品名为吐温，O/W型乳剂的乳化剂，难溶性药物的增溶剂，混悬剂的润湿剂等

7、 。吐温 20 （聚山梨酯 20）吐温 40 （聚山梨酯 40）吐温 60 （聚山梨酯 60）吐温 65 （聚山梨酯 65）吐温 80 （聚山梨酯 80）吐温 85 （聚山梨酯 85）共八十五页聚氧乙烯脂肪酸酯：商品名称卖泽（ Myrij ），作 O/W 型乳剂的乳化剂聚氧乙烯脂肪醇醚：商品名称苄泽（ Brij ），作 O/W 型乳剂的乳化剂聚氧乙烯一聚氧丙烯共聚物：又称泊洛沙姆，商品名普朗尼克 F-68 ，作 O/W 型乳剂的乳化剂，是目前(mqin)可用于静脉乳剂的极少乳化剂之一。共八十五页四、表面(biomin)活性剂的基本性质共八十五页四、表面(biomin)活性剂的基本性质1.亲水亲

8、油平衡值（ HLB ）每一种表面活性剂都有一定的亲水基团具有亲水能力，并对亲油基团的亲油能力具有一定的平衡关系，这种关系称亲水亲油平衡值，即 HLB 值，是个相对值。非离子(lz)表面活性剂 HLB ： 0 20 ，石蜡为 0 ，聚氧乙烯为 20 。HLB 越低，亲油性越强，反之亲水性越强，混合后的非离子表面活性剂的 HLB 值有加和性。共八十五页HLB 值在 3 8 的表面(biomin)活性剂适合用作 W/O 型乳化剂，HLB 值在 8 16 的表面活性剂适合用作 O/W 型乳化剂，HLB 值在 15 18 ，作为增溶剂HLB 值在 7 9 ，作为润湿剂共八十五页共八十五页胶团：在溶液内部

9、多个表面活性剂分子的亲油基团互相吸引，缔合在一起， 形成亲油基团向内、 亲水基团向外、在水中稳定(wndng)分散、大小在胶体粒子范围的集合体。临界胶束浓度：开始形成胶束的最低浓度，称 CMC临界胶束浓度反映了表面活性剂的增溶能力。通常，表面活性剂临界胶束浓度越小，其增溶能力越强。在 CMC时，溶液的表面张力基本达到最低值。2.胶团和临界(ln ji)胶团浓度共八十五页3. 起昙与昙点对某些含有聚氧乙烯基的非离子表面活性剂 ， 当温度上升(shngshng)到一定程度时 ， 聚氧乙烯链可发生强烈的脱水和收缩 ，与水分子之间的氢键遭到破坏，溶解度急剧下降和析出，溶液出现混浊，此现象称为起昙，此时

10、温度称为昙点（或浊点）。温度应用的上限共八十五页毒性(d xn)顺序：阳离子型阴离子型非离子型， Polaxamer188 毒性最低可静脉用。同一表面活性剂，静脉注射比口服毒性大非离子表面活性剂的溶血作用：聚氧乙烯烷基醚 聚氧乙烯芳基醚 聚氧乙烯脂肪酸酯 吐温类；吐温 20 吐温 60 吐温 40 吐温 80 。4.毒性(d xn)共八十五页5、表面(biomin)活性剂的应用1. 胶束增溶 表面活性剂能够(nnggu)增溶，一般认为是由于表面活性剂在水中 形 成胶束的结果。2. 润湿剂3. 乳化剂 4. 起泡剂和消泡剂 ：起泡剂的 HLB 值比较高；消泡剂的 HLB 值为 1 35. 去污剂

11、： HLB 值多为 13 166. 消毒剂和杀菌剂 阳离子表面活性剂和两性离子表面活性剂都可作消毒剂。共八十五页极性相似相容(xin rn)改变溶剂组成增溶、助溶、制成盐类、改变部分化学结构等第三节 增加(zngji)药物溶解度的方法共八十五页一、改变溶剂(rngj)或选用复合溶剂(rngj)分子量大、极性不大的药物在水中的溶解度较小，改用半极性或非极性溶剂可增大溶解度二、增溶和助溶增溶：表面活性剂在水中形成胶团而使溶解度增大的过程助溶：系指难溶性药物与加入的第三种物质(wzh)在溶剂中形成可溶性分子络合物、复盐或分子缔合物等，以增加药物在溶剂中溶解度的过程。共八十五页助溶机理（1） 形成可溶

12、性分子络合物 例如(lr)：碘在水中的溶解度为1:2950，而在10%碘化钾溶液中可制成含碘5%的水溶液，碘化钾为助溶剂。（2） 形成复盐 例如：茶碱在水中溶解度为1:120，用乙二胺为助溶剂形成氨茶碱，其溶解度为1:5。（3） 形成分子缔合物 例如：咖啡因的溶解度为1:50，用苯甲酸钠作助溶剂，形成苯甲酸钠咖啡因，溶解度为1:1.2。共八十五页常用(chn yn)助溶剂 有机酸及其钠盐 如苯甲酸钠，水杨酸钠，对氨基(nj)苯甲酸钠 酰胺类化合物 如乌拉坦、尿素、乙酰胺、烟酰胺等共八十五页三、制成盐类某些(mu xi)酸性或碱性药物因分子量大，极性不大，在水中溶解度小，达不到临床所需浓度。但他

13、们的弱酸性或弱碱性盐的水溶性却很大制成盐类，可增大溶解度共八十五页四、改变(gibin)部分分子结构引入亲水基团(j tun)共八十五页五、采用固体(gt)分散法将水不溶性药物以微晶或分子状态分散在水溶性固体中，形成(xngchng)固体分散体熔融法、溶剂法、熔融-溶剂法共八十五页六、利用(lyng)包合作用环糊精其立体结构为上窄下宽，两端开口的环状中空圆筒。圆筒的内部(nib)呈疏水性，开口处为亲水性具有容纳形状和大小合适的疏水性物质分子或基团的功能被容纳物嵌入空洞中，形成包合物稳定、缓释、防止挥发、增加疏水性药物溶解度共八十五页第四节 常用液体(yt)制剂一、真溶液液体制剂(一)溶液剂溶液

14、剂 ：指低分子药物溶解于溶剂中所形成(xngchng)的澄明液体制剂，可口服，也可外用。溶解法、稀释法和化学反应法共八十五页（二）芳香(fngxing)水剂与露剂定义 ：芳香水剂为芳香挥发性药物的饱和或近饱和的水溶液。用乙醇和水混合溶剂制成的含大量挥发油的溶液，称为浓芳香水剂 。质量要求：芳香水剂应为澄明水溶液，必须具有与原有药物相同的气味(qwi) 。 一般浓度很低 ， 可做矫味 、 矫臭和做分散剂使用 。制法：纯挥发油或化学物质多采用溶解法和稀释法制备，含有挥发成分的药材多采用蒸馏法制备。芳香水剂多数易分解、变质甚至霉变，不宜大量配制和久贮。如，浓薄荷水共八十五页二、胶体溶液型液体(yt)

15、制剂胶体溶液型液体制剂系指大小在1100nm的分散相介质点分散于分散介质中形成(xngchng)的溶液。根据分散相介质点的聚集形式，可分为 高分子溶液和溶胶共八十五页（一）分类(fn li)1.高分子溶液高分子溶液剂系指高分子化合物（蛋白质、酶类、右旋糖酐）溶解于溶剂中制成的均匀分散的液体制剂。属于热力学稳定系统(xtng)。2.溶胶分散相介质点多以分子聚集体分散于分散介质中形成的胶体分散体系。又称为 疏水胶体共八十五页（二）性质(xngzh)1.高分子溶液的性质1） 带电性两性电解质具有等电点 ，带电情况与介质的 pH 有关，如明胶类， pH 值等电点时，带正电；反之，则带负电。2）渗透压：

16、与高分子溶液浓度有关。3）黏度与分子量：通过粘度法可测高分子的分子量。4）高分子溶液的稳定性主要由水化作用和电荷两方面决定。溶液中加入大量电解质、破坏(phui)水化膜，使其溶解性能降低，这一过程称为盐析溶液中加入脱水剂如乙醇、丙酮等，可使其溶解性能降低，脱水析出。长期放置发生凝结而沉淀，称之为陈化现象共八十五页2.溶胶(rngjio)的性质1 ）光学性质：具有丁铎尔效应，即对光的散射作用。2 ）电学性质 ： 溶胶剂由于双电层结构而荷电 ，因此具有电泳现象，即动电（流动电位）现象。3 ）动力学性质： 溶胶剂微粒粒径小 （ 纳米级 ）， 因而表现出激烈的布朗运动 ， 溶胶粒子的扩散速度 、 沉降

17、速度与介质的黏度都与溶胶的动力学性质有关。4 ）稳定性 ： 溶胶剂属于热力学不稳定(wndng)体系 ， 对电解质非常敏感 ， 少量电解质可供其产生聚沉 ， 其原因是电解质的加入破坏或降低溶胶微粒的电位。共八十五页（三）制备(zhbi)1.高分子溶液的制备高分子溶液的形成要经过由溶胀到溶解的过程，前者称有限溶胀，后者称无限溶胀不同的高分子化合物其溶胀、溶解速度不同必要时加以 研磨、搅拌或加热使之溶解2.溶胶的制备1） 分散(fnsn)法机械分散法：常采用胶体磨进行制备。胶溶法超声分散法，用20000Hz以上超声波2）凝聚法物理凝聚法化学凝聚法共八十五页三、混悬型液体(yt)制剂（一）概述1.混

18、悬剂系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀分散的液体制剂，其微粒粒径因剂型而异。 一般为 0.510m ，混悬剂为热力学不稳定体系。2. 制成混悬剂的条件难溶性药物需要(xyo)制成液体制剂供临床使用；在给定溶剂体积内药物剂量超过溶解度而不能以溶液剂形式应用； 两种溶液混合时药物溶解度降低析出固体药物； 为使药物产生缓释作用但毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂使用。共八十五页（二）稳定性 混悬剂中药物微粒的分散度大，使混悬微粒具有较高的表面自由(zyu)能而处于不稳定状态。热力学不稳定性（分散度高聚结不稳定性） 动力学不稳定性（重力作用沉降,布朗运动扩散）。共八十五页1.沉降

19、速度符合stokes定律Stokes定律 V = 2 r2( 1- 2)g / 9V愈大，动力稳定性愈小，故增加动力稳定性方法：r ，但r值不能太小，否则会增加其热力学不稳定性。（加入高分子助悬剂，在增加粘度的同时，也减小了微粒(wil)与分散介质间的密度差。）(1- 2)重力加速度 g （离心），沉降速度 V ，稳定性 （分离用）共八十五页2.微粒(wil)的荷电与水化混悬剂微粒具有与胶体微粒相似的性质(xngzh)，即有双电层结构与 电位微粒双电层与 电位的存在是其稳定的主要因素，其次双电层中离子由于水化而形成的水化膜对混悬剂的稳定起一定作用。共八十五页（三）稳定剂1.助悬剂 能增加分散介

20、质的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒的亲水性的附加剂。作用：增加介质粘度降低微粒沉降速度助悬剂大分子吸附在粒子周围(zhuwi)形成机械或电屏障防止微粒聚集及晶型转化对疏水性药物可增加微粒的亲水性共八十五页常用助悬剂：（ 1 ）低分子助悬剂：甘油、糖浆等（ 2 ）高分子助悬剂1 ）天然高分子：阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠等2 ）合成半合成高分子：MC、CMC-Na、HPMC 等（ 3 ）硅皂土：不溶于水，但能膨胀10倍。（ 4 ）触变胶：加入触变胶使混悬剂具有触变性凝胶与溶胶(rngjio)恒温转变的性质共八十五页2.润湿剂指能增加疏水性药物(yow)微粒对水润湿性的附加剂。常用润湿剂：吐温

21、 80 、苄泽、卖泽、磷脂、泊洛沙姆等。 HLB=711 3.絮凝剂与反絮凝剂絮凝剂是使混悬剂产生絮凝作用的附加剂，而产生反絮凝作用的附加剂为反絮凝剂。枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐共八十五页（四）制法1.分散法将粗颗粒(kl)的药物粉碎成混悬剂粒度要求的分散程度，在分散于介质中制成。分散法与药物的亲水性密切相关。加液研磨法药物粉碎时加入适当量的液体进行研磨，可使药物粉碎得更细。药物质重者应采用 “ 水飞法 ” 等共八十五页2.凝聚(nngj)法1 ）化学凝聚法：生成不溶性化合物，稀反应液，快速搅拌得微粒2 ）物理凝聚法：微粒结晶法，例：混悬型醋酸可的松滴眼液。共八十五页四、乳浊型

22、液体(yt)制剂（一）概述1.乳剂的定义：系指互不相溶的两种液体混合，其中一种液体以微滴形式分散于另一种液体中形成的非均相液体分散体系，称为乳剂。形成微滴的液体称为分散相、内相或非连续相。另一液体则称为分散介质、外相或连续相。乳剂中一相为水或水溶液(rngy)的称为水相（ W ），一相为油或油溶液(rngy)的称为油相（ O ）。乳剂是一种热力学不稳定体系共八十五页2. 乳剂(rj)的特点：1 ）分散度大、药物吸收快、起效快，有利于提高生物利用度；2 ）油性药物的乳剂剂量准确；3 ）掩盖不良臭味；4 ）改善皮肤的渗透性；5 ）静脉给药分布快、药效高、具有靶向性。共八十五页（二）乳浊液的形成(x

23、ngchng)1.组成油相、水相和乳化剂2.形成理论（一）能降低两相间的界面张力，使表面自由能减少，以致不易重新聚集和合并（二）形成牢固的乳化膜1. 单分子层乳化膜：表面活性剂2. 多分子层乳化膜：亲水性高分子化合物增加分散介质的黏度阿拉伯胶3. 固体微粒乳化膜硅皂土、氢氧化镁（三）在O/W型中，可形成带电层，对液滴的相互接近(jijn)起屏障作用。共八十五页3.乳化剂种类(zhngli)1. 天然乳化剂 天然乳化剂中大部分为亲水性强的高分子材料，能形成 O/W 型乳剂。如：（ 1 ）卵黄；（ 2 ）阿拉伯胶( l b jio)；（ 3 ）西黄蓍胶；（ 4 ）明胶。2.合成乳化剂表面活性剂类乳

24、化剂（ 1 ）阴离子型：十二烷基硫酸钠（ SDS ）、硬脂酸盐、油酸盐等。（ 2 ）非离子型：司盘类（脂肪酸山梨坦类）、吐温类、泊洛沙姆（ F68 ），蔗糖硬脂酸酯、苄泽、卖泽等。共八十五页3 其他 固体微粒乳化剂溶解度小、颗粒(kl)细微的固体粉末，乳化是被吸附于油、水界面，形成乳剂。共八十五页4.选用(xunyng)原则药物性质、应用要求根据乳剂的类型选择：1 ） O/W 型： HLB8 162 ） W/O 型： HLB3 62. 根据给药途径选择（1）口服(kuf)乳剂：无毒，天然的乳化剂或亲水性高分子；（2）外用乳剂：无刺激性；（3）注射用乳剂：1 ）肌注：磷脂、泊洛沙姆、吐温类2 ）

25、静注：磷脂、泊洛沙姆3. 根据乳化剂的性能选择：选择乳化性能好，性质稳定，毒性小的乳化剂。共八十五页（三）制备(zhbi)1.干胶法 ： 又称油中乳化剂法 ， 此时乳化剂是胶粉 。 本方法的特点是先制初乳。2.湿胶法 ：又称水中乳化剂法，乳化剂不必(bb)是干粉，可以是胶浆。本方法也需要制初乳。油初乳水乳化剂乳剂稀释水初乳油乳化剂乳剂稀释共八十五页两种方法 在初乳中油(zhn yu)、水、胶的比例是：植物油：水：胶 4 ： 2 ： 1挥发油：水：胶 2 ： 2 ： 1液体石蜡：水：胶 3 ： 2 ： 1共八十五页3. 新生(xnshng)皂法 将油相和水相 在一定温度混合时（发生皂化反应），两

26、相界面上生成的新生皂类作为(zuwi)乳化剂产生乳化的方法。适用于乳膏剂的制备。共八十五页设备(shbi)电动搅拌器、胶体磨、高速搅拌器、高压乳匀机亲油性药物溶解于油相；亲水性药物溶解于水相；药物既不溶于油相也不溶于水相用亲和性大的液相研磨药物，制成乳剂(rj)；也可先用少量已制成的乳剂(rj)研磨药物，再与其余乳剂(rj)混合均匀。共八十五页鱼肝油乳（cod liver oil emulsion）P42【处方】 鱼肝油 500ml 阿拉伯胶（细粉） 125g 西黄蓍胶（细粉） 7g 挥发(huf)杏仁油 1ml 糖精钠 0.1g 羟苯乙酯 0.5g 蒸馏水 适量加至1000ml共八十五页【制

27、法】将阿拉伯胶与鱼肝油研匀，一次加入蒸馏水250ml，研磨制成初乳，加糖精钠水溶液、挥发杏仁油、尼泊金乙酯醇液，再缓缓加入西黄蓍胶胶浆，加蒸馏水至全量，搅匀，即得。【注解】本品在工厂大量(dling)生产时可采用湿胶法，即油相加到含乳化剂的水相中。共八十五页第五节 按给药途径与应用方法分类(fn li)的液体药剂一、洗剂系指专供涂抹、敷于皮肤的外用液体制剂。二、搽剂系指专供揉搽皮肤表面用的液体制剂。三、滴耳剂 指滴入耳腔内的液体制剂四、滴鼻剂 系指专供滴入鼻腔(bqing)内使用的液体制剂。五、中药洗浴剂 以中药饮片为原料，经浸提药液供外用搽洗或洗浴的制剂。共八十五页共八十五页共八十五页共八十

28、五页共八十五页共八十五页共八十五页共八十五页1.絮凝在混悬剂中加适量电解质可降低微粒双电层的 电位，使带有相同电荷的微粒间排斥力下降， 电位降低到一定程度(chngd)后，混悬剂中的微粒，形成疏松的絮状聚集体，该絮状聚合体具有很好的再分散性，是混悬剂的最佳状态，形成絮状聚集体的过程称为絮凝过程，加入的电解质为絮凝剂。调节混悬剂达到最佳状态，一般应控制絮凝剂用量能使 电位在 20 25mv 范围内， 恰好达到疏松的絮凝状态 。混悬剂处于絮凝状态的特点 ： 沉降速度快 、 有明显的沉降面、沉降体积大、经振摇后能迅速恢复均匀的混悬状态。（三）絮凝与反絮凝共八十五页2. 反絮凝反絮凝（deflocculation）： 系向絮凝状态的混悬剂中加入电解质（zeta电势升高，增加(zngji)微粒间的电荷排斥力），使絮凝状态变为非絮凝状态的过程。反絮凝剂：絮凝状态变为非絮凝状