难治性复发性多发性骨髓瘤的治疗策略课件

1、复发/难治性多发性骨髓瘤的治疗策略多发性骨髓瘤的自然病史无症状期症状期症状期难治性复发1. 复发MGUS或冒烟型骨髓瘤缓解平台期一线治疗二线治疗三线治疗2. 复发骨髓瘤活动期M-蛋白MGUS：意义不明的单克隆丙种球蛋白病内 容复发/难治性MM的定义以及治疗目标决定复发/难治性MM治疗方案选择的相关因素复发/难治性MM的治疗选择内 容复发/难治性MM的定义以及治疗目标决定复发/难治性MM治疗方案选择的相关因素复发/难治性MM的治疗推荐复发时考虑的问题复发/难治性骨髓瘤的分类及定义复发性MM：接受一次/一次以上治疗后出现PD 需要进行挽救性治疗者。原发难治性MM1,2,3 ：对起始治疗反应差，没有

2、达到MR。复发且难治性MM (IMWG): 对挽救性治疗无反应；或在接受末次治疗有效（至少MR）后60天内疾病又进展者2,3。1.Kyle, et al . Leukemia . 2009;23:39 2.Anderson, et al. Leukemia . 2008;22:2312393.Laubach, et al. J Natl Compr Canc Netw . 2011;9:12091216 复发/难治性MM患者描述既往接受过移植或至少一次化疗未获得缓解或获得缓解后出现疾病进展或复发的患者疾病进展1患者在停止治疗之后出现以下一项或多项情况：血清M蛋白水平上升基线水平的25和/或绝对

3、值增加5g/L；24h尿轻链分泌增加基线水平的25和/或绝对值增加200mg；骨髓浆细胞比例增加基线水平的25，绝对值增加10；原有的溶骨损害或软组织浆细胞瘤体积较前增大；出现新的溶骨病变或软组织浆细胞瘤；出现其他原因不能解释的高钙血症（校正后的血清钙2.8mmol/L，即11.5mg/dL）。复发1患者在获得完全缓解停止治疗之后出现以下一项或多项情况：血清免疫固定电泳或蛋白电泳重新发现M蛋白；骨髓浆细胞比例5；出现新的溶骨性病变；软组织浆细胞瘤；不能用其他原因解释的高钙血症（校正后的血清钙2.8mmol/L）。1. 中国多发性骨髓瘤工作组. 中华内科杂志J. 2008,47(10):869-

4、872.复发的分类及标准复发/难治性MM的治疗目标患者 治疗目标 -PS评分好能耐受强烈治疗 -获得最大缓解深 度，改善OS-不能耐受强烈治疗 -控制疾病进展Ludwin et al. Onclogist 2011;16:388-403.复发难治患者的生存期：缓解质量与长期获益相关硼替佐米数据分析数据分析了两个经典试验中使用硼替佐米治疗获得不同缓解质量（CR/nCR vs. PR）患者的临床获益CR/nCR 患者相比PR患者疾病进展更缓，TTP时间更长 SUMMIT - 16.4 vs. 9.2 monthsAPEX - 12.2 vs. 8.3 months 分析结果提示缓解质量是复发MM患

5、者临床获益的预测指标，获得CR/nCR将预示患者会获得更长的生存TTPNiesvizky et al. Br J Haematol 2008; 143:4653数据分析了50名使用长春新碱、脂质体阿霉素、地塞米松和沙利度胺联合方案治疗的病人的缓解质量和远期疗效的关系获得CR或VGPR的患者相比PR和SD的患者PFS和OS显著更长Hussein et al. Mayo Clin Proc 2006; 81(7): 889-895OSPFS复发难治患者的生存期：缓解质量与长期获益相关沙利度胺数据分析Harousseau et al. Haematologica 2010 (Epub 11 May)

6、数据分析了雷那度胺复发MM大型3期试验MM-009/010中缓解质量与临床获益的关系获得VGPR以上患者相比获得PR的患者TTP显著更长 CR/VGPR vs. PR (p1年后考虑再次治疗其它治疗方案1Anderson et al. Leukemia 2008; 22: 231-239Ludwig et al. Oncologist 2011; 16(4): 388-403复发时间如何对治疗选择产生影响？High vs Standard RiskHigh-risk: Patients with adverse cytogenetics, aggressive clinical feature

7、s, short duration of response to prior therapy, or progression on current treatment Standard-risk: Those with absence of adverse cytogenetics, indolent clinical features, and prolonged response to previous therapyHigh vs Standard RiskHigh Risk: highly active 3- or 4-drug combinations for maximal res

8、ponse. Standard Risk: 1- or 2-drug regimens that include an agent to which the patient is either nave or has known sensitivity. 内 容复发/难治性MM的治疗目标决定复发/难治性MM治疗方案选择的相关因素复发/难治性MM的治疗推荐联合治疗再治疗采用新的方案复发时的治疗选择复发后进行的移植1当首次ASCT后缓解期2年对如有高危因素的特殊患者可选alloSCT(临床试验）再治疗 vs采用新的方案治疗1平衡首次治疗的有效性（缓解的质量和缓解维持时间）和毒性无治疗间隔长且耐受性

9、好的患者可行再治疗药物联合可增强疗效硼替佐米/地塞米松优于硼替佐米单药治疗2硼替佐米+脂质体阿霉素优于硼替佐米3VTD优于TD4来那度胺/地塞米松优于地塞米松5RVD有效61Ludwig et al. Oncologist 2012; 17: 592-6062Dimopoulos et al. Haematologica 2011; 96 (s1): S78(Abstract P-166); poster presentation at IMW 20113Orlowski et al. J Clin Oncol 2007; 25(25): 3892-39014Garderet et al. H

10、aematologica 2011; 96 (s1): S72(Abstract P-150); poster presentation at IMW 20115Dimopoulos et al. Leukemia 2009; 23(11): 2147-526Richardson et al. Haematologica 2011; 96 (s1): S105(Abstract P-250); poster presentation at IMW 2011首次复发的治疗仅对无PN或PN已恢复且无其它治疗的患者才在第一线硼替佐米治疗后再次给予硼替佐米治疗*可得到3期随机临床试验的数据Ludwig

11、, et al. Oncologist. 2012; 17: 592-606.考虑移植 接受二次ASCT首次移植后缓解期2年对有高危因素的患者可选alloSCT(临床试验）一线治疗是否含有新药是否重复或更改一线治疗使用新药再次治疗长的缓解期之后更换药物短的缓解期之后基于IMiD的方案Len/Dex *Thal+/- Dex *CTD基于bortezomib的方案Bortezomib+/-DexBortezomib/PLD*VCD基于bortezomib+IMiD的方案VMPTVTD*一线治疗包括基于IMiD的方案：CTD,MPT, RD 或 Rd基于Bortezomib的方案：VMP或VD基于

12、Bortezomib的方案Bortezomib+/-DexBortezomib/PLD *VTD *VCDPAD基于IMiD的方案Len/Dex *CRDThal/DexCTDMM联合用药的理论机制Anderson. Hematology , 2011:184190硼替佐米+蒽环类治疗复发/难治性MM疗效Bortezomib regimenPhase nCR + PRCR + nCRReference+ DoxilIII30352%17%Harousseau et al. J Clin Oncol 2007; 25(18S): Abstract 8002 (Oral Presentation)

13、+ adriamycin+ DEX (PAD)II6467%25%*Palumbo et al. Ann Oncol 2008; 19: 1160-1165+ liposomal doxorubicin+ DEXII2567%66%*Gozzetti et al. Haematologica 2009; 94(Suppl 2): Abstract 389 (Poster Presentation)+ liposomal doxorubicin+ DEXII6100%67%*Pisani et al. Haematologica 2008; 93(Suppl 1): Abstract 1106+

14、 liposomal doxorubicin+ Thalidomide+ DEX (LD-VTD)II4273%52%Ciolli et al. Br J Haematol 2009; 141: 814-819*CR + VGPR *nCR + VGPR硼替佐米联合方案治疗复发/难治性MM疗效显著硼替佐米烷化剂治疗复发/难治性MM疗效Bortezomib regimenPhase nCR + PRCR + nCRAbstract+ intermediate-dose DEX+ cyclophosphamideII5482%16%Kropff et al. Br J Haematol 2007;

15、138:330-7+ DEX+ cyclophosphamideI/II1675%31%Davies et al. Haematologica 2007; 92: 1149-1150+ cyclophosphamide + prednisoneII1385%54%Reece et al. J Clin Oncol 2008; 26(29): 4777-4783+ low-dose melphalan + DEX I/II3278%49%Popat et al. Br J Haem 2009; 144(6): 887-894+ melphalan + prednisone+ thalidomid

16、e (VMPT)I/II3067%44%Palumbo et al.Blood 2007; 109(7): 2767-2772+ melphalan+ dexamethasone + thalidomide (VMDT)II6266%13%Terpos et al. Leukemia 2008; 22(12): 2247-2256+melphalan or cyclophosphamide+ DEXII2169%33%Tsirigotis et al. Haematologica 2008; 93(Suppl 1): Abstract 1109*CR + VGPR硼替佐米联合方案治疗复发/难治

17、性MM疗效显著复发/难治性MM中正在进行中的新药3期研究Moreau P.Semin Hematol. 2012 Jul;49 Suppl 1:S33-46 硼替佐米与新型药物联合治疗R/RMM(3期VANTAGE 088)病例数 (n=637), 中位年龄 61岁 ( 65 岁 37%)曾接受了1-3 线治疗(20% 曾接受了bortezomib治疗)治疗 (21天一疗程 )Bortezomib 1.3 mg/m2 days 1, 4, 8, 11 +/- vorinostat 400 mg/d days 1 to 14结果Bortezomib + VorinostatBortezomib+

18、placebopORR56%41%6个月（n=39）硼替佐米再治疗国外经验（德国、瑞士进行的多中心、回顾性调查研究）（TFI 6个月的患者，疾病表型更具侵袭性）在硼替佐米初始治疗获得PR的患者中，评估再治疗的疗效与安全性入组人群：来自36家中心的94例MM患者入组Hrusovsky I, et al. Oncology. 2010; 79(3-4):247-254. 硼替佐米再治疗（德国、瑞士进行的多中心、回顾性调查研究）国外经验 硼替佐米再治疗与硼替佐米初始治疗相比，中位至最大缓解的时间及中位DOR相似。 至数据截点，50%的神经病变已恢复，经血小板输注血小板减少这一毒性可控。 对于硼替佐米

19、初始治疗PR的患者，硼替佐米再治疗有效，硼替佐米初始治疗 未导致肿瘤耐药。硼替佐米再治疗76例患者临床资料硼替佐米初治PR以上疗效者：男 44 例，女 32例平均年龄 59 岁 (32-78)硼替佐米初治为一线方案者（n=31） 硼替佐米初治为二线以上者（n=45） DS分期 III A 47例，IIIB 25例，IIA 4例，2-微球蛋白 5.5 mg/L 32例 IgG型 32例，IgA 25例，IgD 4例，IgM 1例，LCD 14例中位初治疗程数：4(2-8)中位再治疗疗程数： 3（1-10)疗程中位治疗间隔： 12（2-35 )个月。国内经验（上海长征医院）治疗方案治疗方案为V-D

20、、PAD、V-CD、V-MD、V-DCEP等；硼替佐米剂量1.0mg/m2 d1，4，8，11 ,iv;首治和再治疗均无单药方案。国内经验（上海长征医院）疗效初始治疗（N=76）再治疗（N=76）ORR100%60.5% CR13例5例 VGPR26例12例 PR37例29例ORR:总缓解；CR:完全缓解； VGPR:非常好的部分缓解；PR:部分缓解硼替佐米再治疗76例MM疗效 结 果国内经验（上海长征医院）初疗与再治疗的疗效相关硼替佐米初治的疗效（N=76）硼替佐米再治疗的疗效（N=76）CR(n=3)VGPR(n=4)PR(n=4)NR(n=2)CR(n=2)VGPR(n=6)PR(n=1

21、1)NR(n=7)VGPR(n=2)PR(n=14)NR(n=19)总有效率84%73%CR(n=13) 44%VGPR(n=26)PR (n=37) 结 果国内经验（上海长征医院）初疗与再治疗的疗效相关总有效率100%不良反应初治, N(%)再治疗, N(%)PN1916血小板减少3428粒细胞减少3032乏力4132心血管事件43其它13123级以上AE9(11.8%)7(9.2%)硼替佐米再治疗76例MM不良反应 结 果国内经验（上海长征医院）IMiD再治疗III期的前瞻性亚组分析（MM-009及MM-010） 无论既往是否接受沙利度胺治疗，来那度胺/地塞米松均比地塞米松有效 在来那度胺/地塞米松组内： 既往接受沙利度胺治疗的患者与未接受沙利度胺治疗的患者相比，TTP及PFS均显著较短（p=0.04及p=0.02） OS无差异（p=0.2）Wang, et al. Blood 2008; 112: 4445-4451.患者国外经验既往接受Thal治疗的患者，后续进行LEN治疗时较既往未接受Thal治疗患者的T