肿瘤的概念、异型性和发病机理

1、肿瘤的概念、异型性和发病机理What is it?It is tumor! 学习目标 掌握肿瘤的概念、肿瘤的异型性、肿瘤的生长与扩散、良恶性肿瘤的区别、肿瘤的命名、癌前病变与原位癌的概念。 熟悉肿瘤性增生与非肿瘤性增生的区别、肿瘤对机体的影响、癌与肉瘤的区别、常见肿瘤的形态学特征、肿瘤的病因学与发病学。概 述 发病情况 肿瘤特别是恶性肿瘤是目前严重危害人类健康的常见病、多发病。西方国家癌症死亡率居第二位；我国城市居第一位。 概 述 我国十大恶性肿瘤(死亡率) 胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、大肠癌、白血病、 淋巴瘤、子宫颈癌、鼻咽癌、乳腺癌 危害性 威胁生命、躯体痛苦、精神压力、经济负担 致瘤因素(

2、tumorigenic agent) 机体局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控 异常增生(克隆性,clonality) 新生物。常表现为局部肿块。 注： tumor：肿；neoplasm：新生物; carcinoma：癌瘤，癌； sarcoma：肉瘤； cancer：癌症第一节 肿瘤的概念肿瘤的概念单克隆性：一个肿瘤中的所有瘤细胞均是一个突变 细胞的后代。 致瘤因素 基因水平异常(遗传性) 细胞增殖失控(自主性)，细胞生长旺盛，与机体不协调，对机体有害 与原组织细胞形态、代谢和功能有不同程度差异，不同程度失去分化成熟能力 单克隆性(monoclonality) 去除病因，肿瘤仍然增

3、殖 增生的细胞、组织能分化成熟，一定程度上恢复原来正常的结构和功能 多克隆性(polyclonality) 肿瘤性增生 非肿瘤性增生(neoplastic proliferation) (nonneoplastic proliferation) 见于正常的细胞更新、损伤的修复或炎症，为机体生存所需，受机体控制，有一定限度去除病因，增殖停止第二节 肿瘤的形态大体形态肿瘤的数目肿瘤的大小肿瘤的形状肿瘤的颜色肿瘤的质地组织形态实质部分 肿瘤细胞间质部分 结缔组织、血管等肿瘤的数目 家族性结肠息肉状腺瘤多发性神经纤维瘤病肿瘤的数目肿瘤的大小腔道-较小体表-较大良性生长较慢，较大恶性生长较快，较小大者

4、数千克，乃至数十千克（卵巢囊腺瘤）小者 仅在高倍镜下可见，如原位癌 长者可达数十年，短者数月。 部位 性质有关因素：生长时间肿瘤的大小肿瘤的大小 息肉状 乳头状 结节状 分叶状 囊 状 树根状 溃疡状（火山口状） 蟹足状 与组织类型、发生部位、生长方式、良恶性有关肿瘤的形状大体标本（良性）polypous shape大体标本（良性）papillary大体标本（良性）villous大体标本（恶性）volcanic大体标本（恶性）ulcerated大体标本（良性）nodular大体标本（良性）lobular大体标本（恶性）Crab shape (infiltrating)大体标本（良性）cysti

5、c肿瘤的颜色和质地脂肪组织 较软、黄色血管组织 较软、红色骨、结缔组织 较硬、韧、常呈灰白色纤维间质多质地较硬，色灰白细胞丰富 质地较软，色灰红起源组织实质与间质的比例继发改变出血、囊性变 变软，夹杂红色变性、坏死变软，多彩色钙化、骨质形成 变硬肿瘤的颜色、质地 恶性黑色素瘤 脂肪瘤 鳞状细胞癌 肾细胞癌 血管瘤 子宫平滑肌瘤 肿瘤的包膜肿瘤的组织结构肿瘤的组织结构肿瘤的实质（parenchyma） 肿瘤细胞 决定肿瘤组织的来源、肿瘤的分类、命名和诊断根据其分化成熟程度和异型性大小确定： 肿瘤的性质（良、恶性） 恶性肿瘤的级别（恶性程度） 不具特异性，是量的差别没有质的差别 成分：纤维结缔组织

6、、血管和淋巴管等 作用：支持、营养肿瘤细胞、决定软硬度、代表免 疫特性 注意： 1.生长快的肿瘤 血管多、纤维结缔组织少 2.血管形成（angiogenesis） 3.淋巴细胞和肌纤维母细胞肿瘤的间质（mesenchyma）第三节 肿瘤的分化与异型性 分化(differentiation) 组胚学中指原始幼稚细胞在个体发育过程中，逐渐发展为成熟组织的过程（包括结构、功能和代谢）。肿瘤学中指肿瘤组织的形态和功能与起源的正常组织的相似性。 分化程度(degree of differentiation) 肿瘤组织无论在细胞形态和组织结构上，都与其发源的正常组织有不同程度的差异。 异型性(atypia

7、) “正常组织”“肿瘤组织” 异型性的大小反映了肿瘤组织的成熟程度（分化程度）。 分化程度 与起源组织相差别 异型性 恶性程度 高 小 小 低 中 较大 较大 中 低 大 大 高 未分化 无法判断来源组织 显著 很高异型性(atypia) 间变(anaplasia): 指恶性肿瘤细胞缺乏分化，异 型性显著。 间变肿瘤:高度恶性的肿瘤。异型性(atypia) 异型性是诊断肿瘤、区别良、恶及恶性度的主要组织学依据。 肿瘤的异型性包括： 1.肿瘤细胞的异型性 2.组织结构的异型性异型性(atypia) 肿瘤细胞的异型性良性肿瘤小,与起源组织细胞相似；恶性肿瘤大1.瘤细胞的多形性 2.细胞核的多形性

8、（1）核大，核浆比增大 肿瘤细胞的异型性 （2）形态不一，深染，巨、双、多核 肿瘤细胞的异型性 （3）核仁肥大、增多、核膜厚 肿瘤细胞的异型性 （4）病理性核分裂3.胞浆的改变 核蛋白体增多,嗜碱性；含异常分泌物或代谢产物 肿瘤细胞的异型性组织结构的异型性 肿瘤组织在空间排列方式上，与其来源组织之间的差异。如细胞层次增多、极向紊乱致组织结构排列紊乱。 良性肿瘤异型性小（异型性的 主要表现）恶性肿瘤异型性大良性肿瘤的异型性恶性肿瘤的异型性 Normal gland Adenocarcinoma 恶性肿瘤的异型性小 结 重点内容 1肿瘤的概念 2肿瘤的异型性与分化 思考题 深刻理解肿瘤概念中所包含

9、的内容与意义。 试述肿瘤的异型性与分化的关系。 肿瘤细胞的异型性包括哪几方面？ 参考文献 周桥. 肿瘤. 见：李玉林，主编. 病理学(第6版). 北京：人民卫生出版社 BASIC PATHOLOGY. 北京：北京大学医学出版社 2003. 董郡. 病理学图谱. 北京：人民卫生出版社 1996. 相关网站 第四节 肿瘤的命名与分类一、命名原则 肿瘤的命名应能反映肿瘤的性质，组织来源及发生部位。 依据组织/细胞类型和生物学行为命名。（一）一般命名原则 1. 良性肿瘤 组织/细胞类型名称+瘤(-oma) 如：平滑肌瘤、脂肪瘤 加形态特点：乳头状囊腺瘤肿瘤的命名肿瘤的命名2. 恶性肿瘤上皮组织的恶性肿

10、瘤 癌 (carcinoma) 鳞癌 腺癌 腺鳞癌 未分化癌间叶组织的恶性肿瘤 肉瘤(sarcoma) 纤维组织、肌肉、脂肪、脉管、骨、软骨等 平滑肌肉瘤 纤维肉瘤 骨肉瘤肿瘤的命名癌肉瘤(carcinosarcoma)癌症(cancer)：来源于拉丁语，原意为“螃蟹”，有横行霸道之意，现通指所有的恶性肿瘤（包括癌和肉瘤）。 （二）特殊肿瘤的命名以肿瘤细胞的形态命名 如透明细胞癌、燕麦细胞癌等。2.形态幼稚的肿瘤称为母细胞瘤恶性髓母细胞瘤 肾母细胞瘤神经母细胞瘤 良性骨母细胞瘤软骨母细胞瘤脂肪母细胞瘤 3. 以人名命名 如霍奇金淋巴瘤、尤文氏瘤、韦尔姆斯瘤等。4.成分复杂或习惯，以恶性瘤命名一

11、些恶性肿瘤 如恶性黑色素瘤、恶性脑膜瘤等。5.白血病、精原细胞瘤、蕈样霉菌病等是恶性肿瘤6.“瘤病”表示多发 如神经纤维瘤病、脂肪瘤病、血管瘤病等。7.畸胎瘤 来源于性腺或胚胎残余组织中的全能细 胞，含两个以上胚层的多种组织成分。特殊肿瘤的命名二、肿瘤的分类目的： 统一诊断标准、判断预后、拟定治疗方案等依据： 肿瘤的组织/细胞类型、生物学行为和遗传学（分子水平）改变分类： 上皮组织来源；间叶组织来源；淋巴造血组织来源；神经组织来源；其它肿瘤等。 肿瘤的分类 WHO疾病分类(international classification of disease, ICD) 的肿瘤学部分(ICD-O)分类

12、： 4个数字代表一个肿瘤性疾病： 8170（肝细胞肿瘤） 8170 /0（肝细胞腺瘤） 8170/3（肝细胞癌） /0（良性肿瘤） /1（交界性/生物学行为未定/不确定的肿瘤） /2（原位癌/非浸润肿瘤） /3（恶性肿瘤）部分肿瘤免疫组织化学标记物AFP（甲胎蛋白） 生殖细胞肿瘤、肝细胞癌 CD3 T淋巴细胞 CD20 B淋巴细胞CD45（LCA） 白细胞keratin（角蛋白） 上皮、间皮细胞Desmin（结蛋白） 肌细胞Vimentin（波形蛋白） 间叶组织EMA（上皮细胞膜抗原） 上皮细胞肿瘤 keratin EMA HMB45 S-100 Desmin LCA癌 + + - - - -

13、肉瘤 -/+ -/+ -/+ -/+ +/- -淋巴瘤 - - - - - +黑色素瘤 - - + + - -部分肿瘤免疫组织化学标记物部分实体瘤的遗传学改变肺癌 del(3)(p14-23)肾癌 del(3)(p14-23),t(3;5)(p13;q12)肾母细胞瘤 del(11)(p13)视网膜母细胞瘤 del(13)(q14)注： p：短臂；q：长臂；del (deletion)：缺失； t (translocation): 易位； dup (duplication): 重复 inv (inversion): 倒位； ins (insert): 插入第五节 肿瘤的生长和扩散肿瘤的生长 生

14、长方式 生长动力学 肿瘤血管生成 演进和异质性肿瘤的扩散 局部浸润和直接蔓延 转移肿瘤的生长 转化细胞 单克隆增生 局部浸润 转移 （一）生长方式 主要取决于肿瘤的生物学特性，并与发生部位 有关。 良、恶性乳头状、息肉状、蕈伞状 体表体腔、自然管道肿瘤性质大体观察生长部位 预 后 影 响 膨胀性生长 外生性生长 浸润性生长 良性肿瘤结节状、有完整包膜，分界清楚、可推动实质器官与组织手术易摘除，不复发挤压、阻塞无明显破坏作用 恶性肿瘤溃疡状、蟹足状、树根状，无包膜，分界不清，推不动。前两者都有 易复发 浸润破坏周围组织 expansile growthexophytic growthinvasi

15、ve growth Cavernous hemangioma (innocent)肿瘤生长速度 良性肿瘤：生长慢，突然加快提示恶变 恶性肿瘤：快，易发生坏死、出血等继发改变有关因素 1.肿瘤细胞倍增时间（doubling time） 2.生长分数（growth fraction，GF） 3.瘤细胞的生成与丢失（二）生长动力学1.肿瘤细胞倍增时间（细胞周期时） 生长动力学G2MG1S 无增殖力细胞（终末分化细胞）休眠细胞 G0死亡2.肿瘤的生长分数 肿瘤细胞群体中处于增殖状态的细胞的比例。（S+G2期）生长动力学3.肿瘤细胞的生成与丢失 营养供应，机体抗肿瘤反应 细胞死亡注：肿瘤干细胞 （ tu

16、mor stem cell）肿瘤干细胞在肿瘤的生长、转移和复发中起重要作用培养出干细胞 研究其生物学特性 找到杀死其方法生长动力学（三）肿瘤血管形成(angiogenesis)血管形成前： 瘤细胞摄取营养物、排出废物是通过简单的扩散作用而实现的。 无血液供应的肿瘤生长至直径 1-2mm或厚度后(约107个细胞)不再增大。 诱导血管的生成能力是恶性肿瘤能生长、浸润和转移的前提之一。促进内皮细胞分裂和毛细血管出芽生长肿瘤细胞、巨噬细胞VEGFb-FGF血管生成因子angiogenesis factor受体为肿瘤生长提供营养，为转移准备了有利条件肿瘤血管形成（四）肿瘤的演进和异质性演进(progre

17、ssion) 概念：恶性肿瘤在生长过程中变得越来越富有侵袭性的现象。 表现：生长速度加快、浸润周围组织、远处转移等。 原因：异质性异质性(heterogeneity) 肿瘤细胞群体中不同的亚克隆在生长速度、侵袭能力、转移能力、对生长信号的反应、化疗敏感性等方面不同。 附加基因突变作用于不同的瘤细胞。肿瘤的演进和异质性二、肿瘤的扩散 直接蔓延(direct spreading) 转移(metastasis)：瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，迁徙到他处而继续生长，形成与原发瘤同样组织类型的肿瘤的过程。所形成的肿瘤称为转移瘤(metastatic tumor)或继发瘤(secondary t

18、umor)。 转移是良、恶性肿瘤最主要不同点，是恶性肿瘤独有的生物学行为。 肿瘤的扩散转移途径 淋巴道转移（lymphatic metastasis） 血道转移（hematogeneous metastasis） 种植性转移（implantation metastasis ） 肿瘤的扩散原发灶局部淋巴结远处淋巴结胸导管淋巴道转移（lymphatic metastasis）边缘窦lymphatic metastasis淋巴结肿大，质硬，结节状，灰白色，累及被膜可融合成团块注意： 1.肿大淋巴结鉴别（转移、原发、炎症、结核等） 2.手术切除问题lymphatic metastasis血道转移(he

19、matogenous metastasis) 入血途径：静脉(多), 淋巴管(少) 瘤栓运行途径： 同栓子运行途径 体循环静脉右心肺 门静脉肝肺 肺静脉心全身器官 胸、腰、骨盆静脉 脊椎静脉丛脑常见部位：肺、肝转移瘤的形态学特点： 边界清楚, 常为多个 散在分布 多接近器官表面。 “癌脐”形成（瘤结节中央出血、坏死下陷）hematogenous metastasishematogenous metastasis种植性转移(seeding, transcoelomic metastasis) 常见肿瘤：胃癌、肺癌、小脑的髓母细胞瘤注意： 1. Krukenberg瘤 2. 血性浆液性积液 细胞学

20、检查可见癌细胞 3. 医源性种植性转移transcoelomic metastasis恶性肿瘤浸润和转移的机制1.形成转移灶的机率 12.形成转移的条件 癌栓形成+浸润机制 肿瘤异质化+高侵袭力亚克隆3.转移的部位倾向性 恶性肿瘤浸润和转移的机制肿瘤转移的器官选择性 原发肿瘤 常见的继发转移器官 乳腺癌 骨、脑、肾上腺 前列腺癌 骨 肺小细胞癌 骨、脑、肝 皮肤黑色素瘤 肺（95%）、脑 眼脉络膜黑色素瘤 肝（100%） 甲状腺癌 骨 肾透明细胞癌 骨、肝、甲状腺 睾丸癌 肝 膀胱癌 脑 神经母细胞瘤 肝、肾上腺 抑制转移的基因： 上皮钙粘素和组织金属蛋白酶抑制物基因 nm23基因 CD44恶

21、性肿瘤转移的分子遗传学 小 结 重点内容 肿瘤的生物学特点 难点内容 肿瘤的演进与异质性 思 考 题 肿瘤的生物学特性中哪些与肿瘤的生长关系密切？ 为什么随着肿瘤的演进，其恶性度越来越高？ 参考文献 周桥.肿瘤. 见：李玉林，主编. 病理学(第6版). 北京：人民卫生出版社 BASIC PATHOLOGY. 北京：北京大学医学出版社 2003. 董郡. 病理学图谱.北京：人民卫生出版社 1996. 第六节 肿瘤的分级和分期 分级(grading)根据恶性肿瘤的分化程度、异型性、核分裂数等来确定其恶性程度的级别。 I级： 分化良好，核分裂少见，属低度恶性 II级： 分化中等，核分裂易见，属中度恶

22、性 III级：分化较差，核分裂多见，属高度恶性 原则：原发肿瘤的大小、浸润深度和范围、是否累及邻近器官，有无局部和远处淋巴结转移等确定肿瘤发展的程期或早晚。 国际上广泛采用TNM分期系统（TNM classification）。分期(staging) TNM classification of breast 第七节 肿瘤对机体的影响良性肿瘤: 影响较小，主要是局部压迫和阻塞症状。发生部位：如脑膜瘤、肠平滑肌瘤是否有继发改变：子宫粘膜下肌瘤内分泌腺肿瘤：胰岛细胞瘤 垂体前叶的嗜酸性细胞瘤有关因素： 肿瘤对机体的影响肿瘤对机体的影响恶性肿瘤：局部压迫和阻塞症状溃疡、出血、穿孔癌性发热、癌性疼痛死亡

23、恶病质内分泌系统紊乱症状异位内分泌综合征副肿瘤综合征恶病质(cachexia)概念：晚期恶性肿瘤患者出现机体严重消瘦、无力、 贫血和全身衰竭的状态 内分泌系统紊乱症状 类癌综合症(carcinoid syndrome) 瘤细胞分泌多肽类或肽类激素（5-羟色胺、组织胺和胰血管素），临床上表现为皮肤潮红、腹泻、腹痛、哮喘和心瓣病变。 异位内分泌综合征（ectopic endocrine syndrome） 一些非内分泌腺肿瘤产生和分泌激素或激素类物质引起内分泌紊乱的症状。 如：ACTH、降钙素、生长激素、甲状旁腺素等 此类肿瘤称为异位内分泌肿瘤。以癌居多，如肺癌、胃癌、肝癌等。 副肿瘤综合征(pa

24、raneoplastic syndrome) 肿瘤的产物（如异位激素）或异常免疫反应（包括交叉免疫、自身免疫和免疫复合物）引起内分泌、神经、消化、造血、骨关节、肾脏及皮肤等系统发生病变，出现相应的临床表现。 这些表现不是由原发肿瘤或转移肿瘤直接引起。 异位内分泌综合征属于副肿瘤综合征。 第八节 良性肿瘤与恶性肿瘤的区别 良性肿瘤 恶性肿瘤分化程度 核分裂像生长速度生长方式分化好，异型性小，与原有组织的形态相似 无或少，不见病理性核分裂 缓慢膨胀性或外生性，前者常有包膜形成，与周围组织一般分界清楚，故通常可推动。分化不好，异型性大，与原有组织的形态差别大多见，可见病理性核分裂像 较快浸润性或外生

25、性生长，前者无包膜，一般与周围组织分界不清，不能推动。后者常伴有浸润。继发改变 转移复发对机体影响很少发生坏死、出血不转移不或很少复发较小，主要是局部压迫或阻塞。常发生出血坏死，溃疡形成常有转移常有复发较大，压迫、阻塞、破坏组织。合并出血、坏死，恶病质，副肿瘤综合征 良性肿瘤 恶性肿瘤良性肿瘤与恶性肿瘤的区别注意：1. 血管瘤呈浸润性生长2. 恶性肿瘤恶性程度不同3. 交界性肿瘤(borderline tumor) 生物学行为介于良性和恶性之间的一大类肿瘤。 如：卵巢交界性浆液性及粘液性乳头状腺瘤良性肿瘤与恶性肿瘤的区别4. 恶变（malignant change） 结肠息肉状腺瘤 癌5. 肿

26、瘤的自然消退 儿童的神经母细胞瘤、恶黑、绒癌等6. 有些良性肿瘤易复发 神经纤维瘤、扁骨软骨瘤、膀胱乳头状瘤等7. 瘤样病变良性肿瘤与恶性肿瘤的区别 良性恶 性 交界性不转移转移早转移晚逆转或自愈 良性肿瘤与恶性肿瘤的区别 第九节 癌前病变、非典型增生和原位癌癌前病变(precancerous lesions) 概念：某些具有癌变潜在可能性的病变，如长期存在即可能转变为癌。 特点：不是癌、有癌变倾向、不一定癌变、肿瘤不是均由癌前病变发展而来。 分类：遗传性和获得性 举例：1.大肠腺瘤 绒毛状腺瘤、遗传性家族性腺瘤样息肉癌前病变 2. 慢性子宫颈炎伴子宫颈糜烂癌前病变 3. 纤维囊性乳腺病癌前病

27、变 4. 慢性萎缩性胃炎伴肠化和胃溃疡癌前病变 5. 溃疡性结肠炎癌前病变 6. 皮肤慢性溃疡 7. 粘膜白斑癌前病变8. 肝硬化9. 交界痣癌前病变 病变 细胞大小不一，形状多样，染色深 核浆比例大，核分裂增多但多属正常核分裂 细胞排列紊乱,极向消失，层次增多。分三级概念：指细胞增生并出现一定程度异型性，但不足以诊断恶性的状况。主要用于上皮非典型增生(dysplasia or atypical hyperplasia)非典型增生(dysplasia or atypical hyperplasia) 概念：累及上皮全层的癌，但尚未侵破基底膜而向下浸润。 特点: 是早期癌、可发展为浸润癌、并非一

28、定发展为浸润癌、可自然消退、不一定所有肿瘤均经过原位癌、无淋巴道或血道转移。原位癌（carcinoma in situ）carcinoma in situcarcinoma in situ上皮内瘤变(intraepithelial neoplasia) 描述上皮从非典型增生到原位癌这一连续过程。 上皮内瘤变级 非典型增生级 上皮内瘤变级 非典型增生级 上皮内瘤变级 非典型增生级 原位癌如CIN、EIN 癌与肉瘤的鉴别 癌 肉瘤 年龄 多见于40岁以上 多见于青少年 组织来源 上皮组织 间叶组织 发病率 较常见，约为肉瘤的9倍 较少见 大体 灰白色，较干燥， 灰红色，湿润， 质较硬， 质软，鱼肉

29、状 镜下 多形成癌巢，实、间质 弥漫分布，实、间质 分界清楚，纤维组织 分界不清楚，间质内 常有增生 血管丰富，纤维组织少 网状纤维 细胞间多无，见于 瘤细胞间多有 癌巢周围 转移 多经淋巴道 多经血道 癌与肉瘤的鉴别 squamous cell carcinoma 癌与肉瘤的鉴别 squamous cell carcinoma 癌与肉瘤的鉴别 fibrosarcoma 癌与肉瘤的鉴别 fibrosarcoma 小 结 重点内容 1良性肿瘤与恶性肿瘤的区别 2原位癌和癌前病变 难点内容 肿瘤对机体的影响 思考题 异位内分泌肿瘤是如何产生异位激素的？ 理解良恶性肿瘤区别的相对性。 良恶性肿瘤对机

30、体的影响有何异同？ 参考文献 周桥.肿瘤. 见：李玉林，主编. 病理学(第6版). 北京：人民卫生出版社 BASIC PATHOLOGY. 北京：北京大学医学出版社 2003. 董郡. 病理学图谱.北京：人民卫生出版社 1996. 第十节 肿瘤发生的分子基础概述 根据现代细胞生物学观点，肿瘤是一类细胞增殖异常性疾病，是细胞生长和增殖的调控发生严重紊乱的结果。 细胞的生长与增殖受许多调节因子的控制，特别是生长因子、生长因子受体、信号传导蛋白和转录因子等。肿瘤形成与这些调节因子的基因异常有关。一、细胞生长与增殖的调控细胞周期的调控二、肿瘤发生的分子机制 肿瘤本质上是基因病。各种环境的与遗传的致癌因

31、子以协同的或序贯的方式，激活癌基因或（和）灭活肿瘤抑制基因，凋亡调节基因和DNA修复基因改变，使细胞发生转化（transformation）。二、肿瘤发生的分子机制 发病过程有如下特点： 长时间 数年、十几年、几十年 多因素 多种致癌因素 多基因 原癌基因、肿瘤抑制基因、凋亡 调控基因、DNA修复基因均可受累 多阶段肿瘤发生的分子机制 （一）癌基因 （oncogene） 现代分子生物学重要成就之一为发现原癌基因及可转化为癌基因。 M. Bishop, H. Varmus获1989年生理学与医学诺贝尔奖。基本概念病毒癌基因(v-onco)：能引起动物肿瘤或在体外实验中能使细胞发生恶性转化的逆转录

32、病毒，其基因组内的某些RNA序列，是其致瘤或导致细胞恶性转化所必需。原癌基因(proto-oncogene)：真核细胞基因组中与病毒癌基因相似的DNA序列。 细胞固有，正常低/不表达，促进增殖，抑制分化，潜在致癌能力癌基因(oncogene)：活化的原癌基因，能引起细胞恶性转化。原癌基因的激活方式染色体易位 产物限制细胞生长，功能丧失可导致细胞恶性转化的基因。 细胞固有，正常表达，肿瘤中失活，转入肿瘤细胞可抑制肿瘤细胞的恶性表型。 1986年 Rb （二）肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)1. Rb基因 Rb基因是1986年从视网膜母细胞瘤中发现的。在细胞核中以活化的低

33、磷酸化和失活的高磷酸化的形式存在，调节细胞从G0/G1期进入S期。 功能丧失与视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、乳腺 癌及肺小细胞癌的发生关系密切。常见肿瘤抑制基因 2. p53 基因 定位于，编码蛋白由393氨基酸组成。正常的P53蛋白（野生型）存在于核内，DNA损伤时活化，使细胞停滞G1期进行修复。若未修复，则活化bax使细胞凋亡。常见肿瘤抑制基因 3. NF1基因 定位于，编码的neurofibromin蛋白属于GTPase激活蛋白（调控Ras蛋白的GTPase活性）。 I型神经纤维瘤病常见肿瘤抑制基因4. APC基因 定位于5q21-22，编码蛋白分子量为300KDa 蛋白功能：参与B-cate

34、nin降解，阻止后者入核参与c-myc的激活其变异可导致家族性结肠腺瘤性息肉病5. p16基因 属于CDKI，抑制cdk4/cyclinD或cdk6/cyclinD 的活性，阻止G1 S转变。常见肿瘤抑制基因 （三）凋亡调节基因包括促进凋亡的基因和抑制凋亡的基因。 Bcl-2：抑制细胞凋亡Bax：促进细胞凋亡 正常二者在细胞内保持平衡，若Bcl-2过表达，细胞则长期存活，进一步癌变；野生型P53可诱导Bax表达而使细胞凋亡。 （四）DNA 修复基因 切除修复系统Excision repair system 核苷酸切除和碱基切除修复 错配修复系统Mismatch repair system 复制

35、中的碱基错配未被DNA多聚酶校对功能清除着色性干皮病（Xeroderma pigmentosum) （五）端粒、端粒酶与肿瘤端粒(telomere)：位于染色体末端的一种由2-20kb串联的DNA重复序列及一些蛋白质组成的特殊结构。端粒酶(telomerase)：由RNA和蛋白质组成的一种核糖核酸蛋白复合物，含端粒重复序列的模板，即以自身RNA组分为模板，复制合成端粒序列。 细胞癌变的多阶段模型肿瘤发生多阶段、多步骤的过程一、化学致癌因素分类：直接致癌物（少）、间接致癌物（多数） 致癌物和促癌物特点：亲电子结构基团 与细胞大分子亲核基团结合 加合物 DNA损伤第十一节 环境致瘤因素1. 间接化学致癌物(1)多环芳烃 3, 4 - 苯丙芘特点：致癌性强、存在广泛化学致癌因素 化学污染间接致癌物、致癌作用强，致癌谱广、可通过胎盘影响子代、器官特异性亚硝胺在胃内酸性环境下由亚硝胺盐和二级胺合成。(2) 亚硝胺类化学致癌因素 (3) 芳香胺类 如乙萘胺、联苯胺等，印染橡胶工业经体内代谢后可致膀胱癌。 氨基偶氮染料化学致癌因素黄曲霉毒素B1最具代表性特点：致癌性强、具有化学结构稳定加热不分解、在肝癌发生上与HBV有协同作用、可灭活p53。(4)真菌毒素(Fungal toxins)化学致癌因素2. 直接化学致癌物