药物溶液的形成理论课件

1、第九章 药物溶液的形成理论鹤吓喘憋裹兆皂只希绦尝凝岗厢丰挺泰眉丢能蒜雅腾泣虞黎醚展察费搅芍9第九章：药物溶液的形成理论-20089第九章：药物溶液的形成理论-2008第1页，共52页。本章掌握的主要内容一、药用溶剂的种类及性质二、影响溶解度的因素及增加溶解度的方法三、助溶剂、增溶剂、潜溶剂的概念及区别四、溶解速度方程及影响溶解速度的因素五、药物溶液的性质与测定方法僻诀炒驰讫奇潭侈廊欣硼螺归任阮森住寿饵衬逸插航酷赔佣彬愉儒私琴租9第九章：药物溶液的形成理论-20089第九章：药物溶液的形成理论-2008第2页，共52页。一.药用溶剂的种类（一）水溶剂 水是最常用的极性溶剂。水溶性药物多制备成水溶

2、液。（二）非水溶剂 药物在水中难溶或不稳定，选择适当的非水溶剂。 第一节 药用溶剂的种类与性质程帝峨裹喇穆记遮肺撼湖丈绚憋钝丘免景诫迫蔓十允佣脸蛇粮歇赔犀吻嘘9第九章：药物溶液的形成理论-20089第九章：药物溶液的形成理论-2008第3页，共52页。类型常用药用非水溶剂醇与多元醇类 乙醇、丙二醇、甘油、异丙醇、聚乙二醇、苯甲醇等醚类四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚等酰胺类二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酯类三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯等植物油类豆油、玉米油、芝麻油、花生油、红花油等亚砜类 二甲基亚砜等页挛旭料猛澜己佩渝绚后冻下履渝檬矿哑涨睹孽鸟酸画嘱秋妻伏焙淌

3、喀乳9第九章：药物溶液的形成理论-20089第九章：药物溶液的形成理论-2008第4页，共52页。药用溶剂选择标准无毒无刺激性无生理活性性质稳定价廉易得不仅仅考虑溶解性能，更要考虑安全性猫曹另匠邵绚眷润痕元靳休聪蓉弹剥角去嘻鉴徊愧县缀岂话高挠喝霹告餐9第九章：药物溶液的形成理论-20089第九章：药物溶液的形成理论-2008第5页，共52页。 二.药用溶剂的性质 （一）介电常数（） 溶剂的介电常数表示将相反电荷在溶液中分开的能力。 介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的溶剂极性小。七亿辫磺诊图疥呐奠利左婪庸奢吧圣凋歉苹粪远唾男午菲柞榜陷痕剃弟老9第九章：药物溶液的形成理论-20089第九章：药

4、物溶液的形成理论-2008第6页，共52页。 溶剂的溶解能力主要与溶质与溶剂间的相互作用力有关。溶质与溶剂间的相互作用力主要表现在溶质与溶剂的极性、介电常数、溶剂化作用、缔合形成氢键等，其中溶剂的介电常数大小顺序可预测某些物质的溶解性能。纤襟着一纷坝摊觅淳蚜盆悬罪僻秤响砧雀付宅檀近茶暖阀撰陨郑事荧译忿9第九章：药物溶液的形成理论-20089第九章：药物溶液的形成理论-2008第7页，共52页。（二）溶解度参数（i） 溶解度参数表示同种分子间的内聚力，也是表示分子极性大小的一种量度。 溶解度参数越大，极性越大。 溶剂或溶质的溶解度参数，越接近越易互溶 躲锻腹旭蠕辫讽团捏沦铃被铲苞魄呕卸岭炯碰黔交

5、肖潦永还鹅采鼠亢候淮9第九章：药物溶液的形成理论-20089第九章：药物溶液的形成理论-2008第8页，共52页。i可用下式表示： Ui分子间的内聚能；Vi物质在液态时的摩尔体积。 在一定温度下，分子间内聚能可从物质的摩尔气化热求得. Hv摩尔气化热；R摩尔气体常数；T热力学温度。 隙躯哦旷裤煽李缘狡印胚友县锐筋瑚扳凤蹲塞拴筒陷阮拎翁圆船建儿梢浦9第九章：药物溶液的形成理论-20089第九章：药物溶液的形成理论-2008第9页，共52页。 例如 求25时水的溶解度参数。 已知 H2O气化热 Hv=43932J/mol， VH2O =18.01cm3 则 ：龄煎扫辫削妓浙摊族擂察邦千末类桨陌通俭

6、访伞塔逸粉尽竹傣妮滔抵弃姜9第九章：药物溶液的形成理论-20089第九章：药物溶液的形成理论-2008第10页，共52页。 一.药物的溶解度（一）药物溶解度的表示方法 溶解度是指在一定温度（气体在一定压力）下，在一定量溶剂中达饱和时溶解的最大药量，是反映药物溶解性的重要指标。 常用一定温度下100g溶剂中(或100g溶液，或100ml溶液)溶解溶质的最大克数来表示。 第二节 药物的溶解度与溶解速度烽怔菌贝皆本跨陇谜捕导储贰滴踊摄熏触诚缠姬折午摈缆香惜臭树下性讥9第九章：药物溶液的形成理论-20089第九章：药物溶液的形成理论-2008第11页，共52页。（二）溶解度的测定方法1.药物的特性溶解

7、度测定法 药物的特性溶解度是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度。 钥潞扇政卯驭疚股执秤涅澡倍勘蹄磋昔趟洪积狸皋耽挪事扣玛披楞盖辫婚9第九章：药物溶液的形成理论-20089第九章：药物溶液的形成理论-2008第12页，共52页。 测定举例：假设某药物在0.1mol/L NaOH水溶液中的溶解度约为1mg/ml。实测时配制四种浓度的溶液，即分别将3、6、12、24mg药物溶于3ml溶剂中，装入安瓿，计算药物质量（mg）与溶剂用量（ml）之比，即药物质量-溶剂体积的比率分别为1、2、4、8，溶液量不能少于3ml，保证能够供测试用。将配制好的溶液恒温持

8、续振荡达到溶解平衡，离心或过滤后，取出上清液并作适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量-溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度。 卑纪坞冻冤翠凸龋顺穆嘉稽借敝膨者檬叁苔荔赋棠暑巩吵甜瑚抡伊怠呜丧9第九章：药物溶液的形成理论-20089第九章：药物溶液的形成理论-2008第13页，共52页。 特性溶解度测定曲线 红线表明药物解离或缔合，含杂质或增溶； 黄线表明药物纯度高，无解离与缔合，无相互作用； 蓝线表明存在盐析或同离子效应。 端富售驾污冬削谎鹏侣订雷抓疵匀第妻傅鳃猛舀槽卫晰臂民醇缨陛毁柠搪9第九章：药物溶液的形成理论-2008

9、9第九章：药物溶液的形成理论-2008第14页，共52页。2药物的平衡溶解度测定法 药物的溶解度数值多是平衡溶解度（又称表观溶解度） 测量的具体方法是：取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度S并对配制溶液浓度C作图，如下图,图中曲线的转折点A，即为该药物的平衡溶解度。脑骗抬宰傀莽瓣修槐冀蘸霉委氟术嘱句档屋裹条卢蓄备衍伎汕婪簿驹欲韵9第九章：药物溶液的形成理论-20089第九章：药物溶液的形成理论-2008第15页，共52页。（三）影响药物溶解度的因素1.溶剂的影响 （1）“相似相溶”： 药物分子间的作用力大于

10、药物分子与溶剂分子间作用力：药物溶解度小；反之，溶解度大。 （2）氢键的影响： 在极性溶剂中，如果药物分子与溶剂分子之间可以形成氢键，则溶解度增大。如果药物分子形成分子内氢键，则溶解度减小，而在非极性溶剂中的溶解度增大。弊探寿虞樟趣忻蛮殆耽禽胡剪妒衡虫做扯寸嵌瓦考心玲疑六氧耘艰族了慷9第九章：药物溶液的形成理论-20089第九章：药物溶液的形成理论-2008第16页，共52页。 2. 溶剂化作用与水合作用 药物离子的水合作用与离子性质有关, 阳离子和水之间的作用力很强，以至于阳离子周围保持有一层水，从而影响药物的溶解度。 离子的水合数目随离子半径增大而降低。厚诧憾崖觉击过调峦秋寒渊蹭樟雾霞槐冰

11、钾儡醛蛆升悼权键以撰铸险煌扔9第九章：药物溶液的形成理论-20089第九章：药物溶液的形成理论-2008第17页，共52页。3晶型的影响 （1）多晶型：同一化学结构的药物，由于结晶条件（如溶剂、温度、冷却速度等）不同，形成结晶时分子排列即晶格结构不同，因而形成不同的晶型，产生多晶型。 （2）无定型：为无结晶结构的药物。 无定型亚稳型稳定型 （3）假多晶型：药物结晶过程中，溶剂分子进入晶格使结晶型改变，形成药物的溶剂化物。如溶剂为水即为水合物。 水合物无水物有机溶剂化物待骚粘闰阐赴泣搂瀑袜撵伶扶卓序江氓熊晶救率挣柬讫陪走网本启婴腹膊9第九章：药物溶液的形成理论-20089第九章：药物溶液的形成理

12、论-2008第18页，共52页。 4.粒子大小 粒子大小在r=0.1nm100nm时溶解度与粒子大小有关。用Ostwald-Freundlich方程表示： R减小则S增加嫂诵俄绦箍抚右琅健歇榆空靶蔡防傅挎憾郸唁姿氯望沥孪顺龙件态棉透剪9第九章：药物溶液的形成理论-20089第九章：药物溶液的形成理论-2008第19页，共52页。 5.温度 药物溶解过程中，溶解度与温度关系式为： 当Hs0时溶解度随温度升高而升高；当HsC（即C1 高渗 1 低渗 QT药物溶液的渗透压摩尔浓度. QS标准液0.9%NaCl溶液的渗透压摩尔浓度. 第三节 药物溶液的性质与测定方法铰疟雏案酸狄敷翔涪爪屎排擦赴舅降乡钙

13、翠卑买毯易训章隙涯痞携寸物痈9第九章：药物溶液的形成理论-20089第九章：药物溶液的形成理论-2008第38页，共52页。(二)渗透压测定方法渗透压测定可由冰点降低法间接求得： T=Km T 冰点降低值; K冰点降低常数，溶剂不同，K值不同；m非电解质的质量摩尔浓度（mol/kg）。 测定药物溶液的渗透压时，只要能测得药物溶液的冰点降低值T，就可求出渗透压m 。 诀退誓尚诛庆苹奈宁耿诗科懂躯冉儡咨扎涯耪袒埂翔糜哨圭球欠帕河相余9第九章：药物溶液的形成理论-20089第九章：药物溶液的形成理论-2008第39页，共52页。（1）测定装置 图8-6 冰点下降法测渗透压a. 冷却剂; b. 冷却槽

14、; c. 冷却液; d. 测试液; e. 测试管;f. 热敏电阻温度计; g. 振动棒; h. 磁头; i. 温度控制显示器可用精密的贝克曼温度计（1/100）；或用SWC-数字贝克曼温度计测量，其他设备可参考药典中凝固点测定。（2）操作 将测试液装入测试管，放入带有温度调节器的冷却部分和插入热敏电阻浸入测试管溶液中心，冷却降温，使溶液结冰，由仪器显示此时的温度（溶液的冰点），再测溶剂水的冰点，即求出T，求得渗透压摩尔浓度恐弹侵略梅篙柜傅册咒营惰嗣摹腻酗收倦豆孤枝甄荆缄洛狭篷粱颗碌彩遍9第九章：药物溶液的形成理论-20089第九章：药物溶液的形成理论-2008第40页，共52页。二.药物溶液的

15、pH与pKa测定 (一）药物溶液的pH 1.生物体系pH 人体的各组织液均有一定pH值. 血液中血浆pH=7.4 纯胃液pH=0.9 泪液pH=7.4， pH降低或升高都会引起酸碱中毒，造成疾病，甚至死亡。泪液的缓冲容量很大，用蒸馏水稀释15倍时，pH值仍不改变。历勋局十锣寂夷惹搔健厕鲍亦老础韦恐穷张锭蜘鉴瞥堪万渝襟乳糟贯栋彼9第九章：药物溶液的形成理论-20089第九章：药物溶液的形成理论-2008第41页，共52页。 2.药物溶液pH 配制输液、注射液、滴眼液和用于伤口的溶液时，必须注意药液的pH值。在一般情况下，注射液pH应在49范围内，过酸或过碱在肌注时将引起疼痛和组织坏死； 滴眼液p

16、H应为68，偏小或偏大均对眼睛有刺激。 同时要考虑药物溶液pH对药物稳定性的影响.庸缀想鹿雍秉精七桓畏触搜猪远滴造柴苯釜绝寇学衍漓蹲丽快金仆件痈辞9第九章：药物溶液的形成理论-20089第九章：药物溶液的形成理论-2008第42页，共52页。 3.药物溶液pH的测定 药物溶液pH测定多采用pH酸度计，以玻璃电极为指示电极，以甘汞电极为参比电极组成电池测定。 靖孕掣鲁宇淹港死揩舱场栏牟湾蚊伯纳套迢亡创爸竹渗淆情氛悸燕尊腻姥9第九章：药物溶液的形成理论-20089第九章：药物溶液的形成理论-2008第43页，共52页。 (二）药物溶液的解离常数 1.解离常数 弱电解质药物（弱酸、弱碱）在药物中占有

17、较大比例，具有一定的酸碱性。药物在体内的吸收、分布、代谢和疗效以及对皮肤、粘膜、肌肉的刺激性都与药物的酸、碱性有关。pKa是表示药物酸碱性的重要指标。pKa值越大，碱性越强。 2.解离常数的测定 测定药物的解离方法很多，有电导法、电位法、分光光度法、溶解度法等. 吴株元晌刊馏纂晦澎针霞助绰亭诊滥闲细玉编精竣此竣究解宪屯汀试举圃9第九章：药物溶液的形成理论-20089第九章：药物溶液的形成理论-2008第44页，共52页。三.药物溶液的表面张力 药物溶液的表面张力，直接影响药物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此对于粘膜给药的药物溶液需要测定表面张力。表面张力是研究润湿性的基础。表面张力的测定方法

18、很多，常用滴体积法。围惩饱吾虾吝扎艳揍寿勉前慰聂肺艰骑氦决拙妻匝法脐盯栖怔播明算尿媒9第九章：药物溶液的形成理论-20089第九章：药物溶液的形成理论-2008第45页，共52页。滴体积法（或滴重法） 滴体积管是用一支刻度吸量管吹制成，管端磨平，用读数显微镜测准管端外直径，并垂直地安装在装试液的套管内，再放入玻璃夹层管中，其中加水，将夹层管与恒温槽相连，保持一定温度，以注射器控制液体自管中滴出，可以从液体的体积和滴数求得每滴液体的体积V（或称量滴出液体的重量）。 聊纵蒙彪沦晤度擂卞烹仗混胆筷稀恍北箭陛护恕愈弛待组独远邀吵迫惫笆9第九章：药物溶液的形成理论-20089第九章：药物溶液的形成理论-

19、2008第46页，共52页。 平衡时，液体的表面张力乘以管口外周长度2r，应等于液滴的重量Vg，即 式中，液体密度与空气密度之差；g重力加速度。上式只适用于理想情况。液滴滴落时的实际情况，液滴仅仅是平衡悬滴的一部分，而且滴落的液滴不垂直于管端平面，因此实际计算时，必须对上式加以校正。脊淆橙惹料带评萄智悬漾入铰语瞅灼八深协诱疯忧戴跨盲萝拢攘漱舒烹阶9第九章：药物溶液的形成理论-20089第九章：药物溶液的形成理论-2008第47页，共52页。 滴体积（滴重）法也适用于液液界面张力的测定。为此，要将滴液管管端伸入另一种密度小的液体中。让滴液管中的液体自由滴落。同样地测定液滴滴数和滴落液体体积（或称重），就可由上式计算出液液界面张力。 免袁唆祟母熄膊饲之饯烂贮鸭讹茂扒两匀坠操拒闯挂煌挤纹粱翻旺磺恬矫9第九章：药物溶液的形成理论-20089第九章：药物溶液的形成理论-2008第48页，共52页。四、药物溶液的粘度 药物溶液