当代药物不良反应特点和对策

1、关于当代药物不良反应的特点与对策第一张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月何谓药品不良反应药品是双刃剑。药品如水，能载舟亦能覆舟。1999年11月25日，国家发布了药品不良反应监测管理办法，明确界定：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应，即为药品不良反应，简称ADR (Advers drug reactions)。第二张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月2明确ADR的责任药品不良反应监测管理办法明确规定ADR不是医疗纠纷、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。ADR质量事故ADR医疗事故ADR个体差异第三张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月3怎样

2、实践合理用药必须掌握药品的药效学、药动学和药物经济学必须熟悉药品不良反应（ADR），才能既充分发挥药品的疗效，又能 把危害减少到最低限度必须具有良好的医德医风坚决落实国务院办公厅“关于实施食品药品放心工程的通知”(2003年7月16日)。第四张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月4一、当代ADR的特点药物的ADR全球关注的热点 发生率更多 受害人更广 淘汰率更高 机制更复杂 损失更严重第五张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月51. ADR发生率越耒越高WHO评估：中国每年约有5000万人住院，其中至少有250万人是因ADR而住院，50万人是严重的ADR,每年约死亡19万人，从

3、而增加医药费40亿。第六张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月6来自国家ADR中心的报告 2002年共收到ADR报告17,000份，是SDA成立前10年(19881997)报告总和的10倍。2003年16月己达10,800份,其中最多的是北京市，其次为解放军，湖南省，上海市。以前有8个0份的省市现已摘掉帽子。但WHO要求ADR上报比例是200400例/百万/年,我国约有13亿人口,每年至少应有报告33万份,可见差距十分巨大第七张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月7FDA不良反应报告数量1990年 833101991年 835171992年 1177181993年 136836

4、1994年 1485971995年 1545581996年 1890731997年 2286111998年 2324701999年 2581252000年 2456502001年 286755注1：19982001年每年总数中，包括15天加急报告、医务人员报告以及企 业定期报告注2：从1992年至2001年，10年增加3.44倍，仅2001年即占总和的15.3%。注3：为此每年多支出医疗费用约42亿美元。第八张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月8FDA-ADR报告的来源企业(%)15天加急(%)医务人员(%)1998年62316.61999年64306.02000年58356.220

5、01年53406.7 由表可知，报告的主体是企业第九张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月9耒自美国的报告患者反应程度患者数ADR发生率(%)住院患者中发生ADR者严重225022.1致死288720.19因ADR住院患者严重280170.7致死177530.13总计严重505196.7致死466250.32资料来源于19661996年30年39份前瞻性研究的Meta分析 J A M A 1998;279:12001205第十张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月10美国1994年统计 因ADR致死76,000例,是住院病人死因的第六位,前五位如下: 心脏病 743,460例

6、肺病 529,904例 卒中 150,108例 肺炎 101,077例 意外 90,523例 ADR 76,000例据美国2002年统计,因ADR致死106000例,是死因的第四位,住院天数延长二倍,每年损失1360亿美金 。 FDA网第十一张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月11门诊患者ADR发生率背景：门诊患者ADR发生率各家报告不一,低者5%,高者35%方法：前瞻性Cohort研究(1999,112000,3)对象：美国Boston地区二所医院,二个社区共1202名18岁门诊患者,4周内至少用过一种处方药结果：1,在661名有效反馈者中,162人(25%)发生不良事件181次(

7、27/100人) ,其中严重ADR24件(13%); 改善51件(58%);可预防者20件(11%) ;不可预防者110 件(61%);在改善的51件中,医师责任32件(63%);患者责任19件(37%); 2,涉及药物：最多的是SSRI 10%, 阻滞剂9%, ACEI 8%, NSAID 8% 3,多因素分析：并用药物种数显著相关结论：门诊患者ADR不良事件发生率是住院患者的4倍(27/100人：6/100人),但其中1/3是可预防改善的,此外,加强医患间通讯是减少ADR的重要措施之一。 N Engl J Med 2003;348：15561564第十二张，PPT共一百三十六页，创作于20

8、22年6月12美国ADR的特点(19761995)发生率: 增长很快,10年增涨了3.44倍,仅2001年发生率占10年总和的15.3%类型: A型34%, B型66%患者: 住院56%, 门诊41%, 其他3%, 以特殊人群为多剂型: 注射剂66%, 口服32%, 其他2%报告来源: 企业为主, 其次为15天加急报告为多上市时间: 以上市两年内新药发生率最高致死性ADR: 447例, 占总数的8%, 25%发生在用药后头2h, 42.3%发生在31天内，主要是肝胆疾病、心衰、心肺骤停及粒细胞减少。肯定: 10%, 很可能: 46%, 可能: 44%致残性ADR:永久性致残227例(19781

9、997), A型9%, B型91%, 肯定23%, 很可能47%, 可能40%危及生命的ADR:846例(19771997),肯定7%,很可能63%,可能26%,A型7%,B型93%药物相互作用越来越多根据专家分析, 上述ADR67%可以预防,其中57%可通过药师工作预防. Am J Health-Syst Pharm 2001;58:13171412第十三张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月13美国社区家庭医疗的ADR调查410名用药居民，对照组（未用药）420名ADR发生率，新居民（第12个月用药者） OR为2.8（总发生率为1.89人/100人/月）主要药物是抗感染药OR为4.

10、0，抗精神病药OR为3.2，抗抑郁药OR为1.5并用药数的影响 56种OR为2.0，78种OR为2.8，9种OR为3.3预防率：据分析55%的ADR是可以预防的 Arch Intern Med 2001; 161:16291634第十四张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月14非住院老人ADR越来越多美国麻省总医院与Meyer研究所时间:1999.7.12000.6.1方法: 定群方法对象: 非住院老人30397例结果: 共发生1523例次ADR,其中421例次(27.6%可预防)分类: 严重578例次(38.0%可预防); 危及生命与死亡244例次(42.2%可预防)原因: 处方阶段

11、246例次(58.4%) 用药监护256例次(60.8%) 不遵医嘱89例次(21.1%)第十五张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月15非住院老人ADR越来越多致ADR主要药物: 心血管药 24. 8% 利尿药 22.1% 非阿片镇痛药 15.4% 降血糖药 10.9% 抗凝药 10.2%结论: 非住院老人ADR很普遍,但多数是可预防的, 尤其是严重反应,预防的重点是处方和用药监护阶段,预防的重点是教育患者按医嘱或说明书用药第十六张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月16来自英国的报告 英国最近报告,在过去十年里, 由于ADR而致死的人数,由1990年的210例增至2000年

12、的1100多例,即增加了5倍多。初步统计,在住院患者中,11%的人曾有一次不良反应事件,为此平均延长住院8.5天,每年因ADR而多花费11亿英镑(15亿美元)。审评专家认为近1/2的ADR是可以预防的。 B M J 2002;324:6 第十七张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月17来自欧盟的报告 据统计1998年ADR报告数为4516份。2001年达到22000份，较2000年增加75%。总体不良反应报告数目呈指数增长。 Scrip 2002;2733:2第十八张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月18围生期严重药物不良反应 最近美国FDA报告1997年11月2000年12

13、月共收到ADR报告50万份,其中婴儿、小儿(3倍时，应即停药，10倍，其中10%因肝衰死亡。 Reactions 2003:944第五十一张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月51 例1：口服避孕药（OC）目前使用的OC有三代产品：第一代为炔雌醇+炔诺酮或甲地孕酮第二代为炔雌醇+炔诺孕酮或左炔诺孕酮第三代为炔雌醇+去氧孕烯或孕二烯酮2.至今尚有争论的ADR第五十二张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月52争 论 的 焦 点 第三代OC所致的静脉血栓、心梗和卒中，是否较第一、二代为少？致静脉血栓： 第三代OC与第二代OC相比，OR为1.70。在欧洲共发生40例静脉血栓，其中一例死

14、亡（2000.22002.2)。在荷兰已提议不推荐使用第三代OC。近报第三代OC可显著增加促血栓形成变异因子（Thrombophilic mutations),其中以R506Q因子或G20210A为著，从而增加深静脉血栓，与对照组相比OR为3.5。 European Heart J 2002;23:984990致心梗：与不用OC者相比，第二代OC的OR为2.4，第三代OC的OR为1.3第五十三张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月53致卒中：第一、二、三代OC的OR分别是不用OC者的1.7, 2.4, 2.2，美国每年发生425例脑卒中。但由于发病率很低，故绝对危险性增加很少。比改用安

15、全套的妊娠率和相关死亡率仍然为低致蛋白尿：与未用OC者相比。绝经前妇女的OR为1.9(1.232.93)，绝经后妇女的OR为2.75 (1.246.09)； 第五十四张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月54先灵制药的观点现有资料表明，第三代OC致静脉血栓的发生率是100个周期仅有1例，其他OC则为5例提示：有危险因素的妇女，包括年龄、吸烟、肥胖、高血压以及偏头痛等应慎用或禁用OC第五十五张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月55 新口服避孕药与血栓栓塞病 2000年欧盟与英国先后批准新OCYasmin(乙炔雌二醇+屈螺酮)问市.医师将其作为第三代OC的推荐代用品,但最近有5例

16、报告发生血栓栓塞病,主要是肺栓塞和一侧下肢栓塞,作者认为,迄今尚无充分资料证明Yasmin优于第三代OC BMJ 2003 ; 326 ：257第五十六张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月56 口服避孕药与宫颈癌 用流行病学研究方法（1996.12002.7），综合28个研究12,531例宫颈癌患者，比较服用口服避孕药与从未服过避孕药者对宫颈癌的影响，时间为2为理想的无乳腺癌风险的安全指标），若二者比例低下或偏低，即增加乳腺癌的风险 美国顺势医学咨询中心 陈爽第六十一张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月61FDA批准低剂量倍美罗 (prempro)最近，美国FDA根据WHI

17、研究结果，批准HRT的替代产品倍美罗以新的较低剂量配方问世：结合雌激素0.45mg，醋酸甲羟孕酮1.5mg，使雌激素含量较原处方(倍美安) 减少28%，孕激素减少40%。用此新配方进行的HOPE研究表明，疗效与原方相等，但突破性出血和血斑的发生率较低。 Mkt L 2003; 30: 20第六十二张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月62例3 . 镇痛剂并不增加肾病的危险性方法:定群(Cohort)研究,美国医师保健研究(PHS),共纳入11,032名男性健康医师时间：1982.111995.12,随访14年。在1997年 检查肾功能药品与分组：共分4组:对乙酰氨基酚、阿司匹林、其他N

18、SAIDs, 14年服用12片为未用组结果：经各种危险因素修正后,与未用者相比,使用2500片者,对乙酰氨基酚的OR为0.83;阿司匹林OR为1.09，表明两者无显著相关。第六十三张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月63服用镇痛剂14 年与未用组的相对危险性 55ml/min 1.5mg/dl对乙酰氨基酚（片）降低肌酐水平升高肌酐水平 1214990.770.74 150024990.870.75 25000.870.81 70000.51阿司匹林（片） 1214991.11.07 150024991.141.07 25001.21.15 70001.35其他NSAIDs（片） 12

19、14990.970.95 150024991.041.13 25000.830.95 70001.61第六十四张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月643.老 药 的 新 ADR 例1.己烯雌酚与子女尿道下裂用定群(Cohort)方法共调查16284名母亲,(回答率67%)。共有8934名子女,其中有205名小儿的母亲曾用过己烯雌酚，发现子女尿道下裂4例,发生率为0.2%,另8729名子女中有8例尿道下裂,发生率为0.09%, 表明孕妇使用己烯雌酚后增加子女患尿道下裂的危险。 Lancet 2002;359:11021107第六十五张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月65 最

20、近共研究1,222例65岁（平均82.3岁）老年人髋骨骨折患者，随机选择4,888例为对照，结果，服用剂量3mg/d地西泮（或其他等量的药品）者，骨折发生的危险性50% 在服药最初2周内发生危险性增加60%，1个月后增加80% 长效制剂无此作用 Am J Psychiatry 2001; 158: 892898例2.苯二氮卓类增加老年人髋骨骨折第六十六张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月66驱虫药四咪唑可致“脱髓性脑炎”，共500余例，是我国首先发现国外报告又有176例无菌性脑炎，主要是NSAIDs 43例，抗菌药39例，IVIGs 33例，OKT3 39例其中以布洛芬、复方新诺明发

21、生率最高其发生机制目前认为是过敏反应所致 Arch Intern Med 1999; 158;11851194 例3. NASIDs 与无菌性脑炎第六十七张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月67非典型抗精神药 Koller等报告1990.12000.2，氯氮平致糖尿病323例，其中81例发生代谢性酸中毒或酮症酸中毒，有25例死亡；奥氮平致糖尿病188例，共中80例发生代谢性酸中毒或酮症酸中毒，有15例死亡；发病特点：1.一般在用药后13月发病；2.平均剂量与发病无关；3.约1/2患者停药可恢复。 Am J Med 2001; 111: 716723例4. 抗精神病药与糖尿病第六十八张

22、，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月68奥氮平增加糖尿病的发病率 1987.62000.11，英国采用病例对照研究19637例精神分裂症患者, 随访5.2年,其中发生糖尿病共451例，发生率为4.4人/1000人/年,与对照组相比OR为5.8。其中利培酮为2.2;与传统抗精神病药相比OR为4.2,利培酮为1.6。 BMJ 2002;325:243245第六十九张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月69加拿大报告：19921998共有317,821例老年人服用抗抑郁药，结果上消化道出血者974例，出血率为7.3人/1000人/年，抗抑郁药与SSRI相比为10.6人/1000人/年

23、：14.7人/1000人/年出血机制：5-HT是潜在的血小板促聚集药，且与年 龄相关结论：与未服药者相比，RR为1.4，原有出血史者 RR为5.0,（以前报告NSAIDs的RR为2.8，阿 司匹林的RR为1.7） BMJ 2001; 323:655658例5. 抗抑郁药致上消化道出血第七十张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月70方法：丹麦北Jutland医院1991.1.11995.12.31，比较服用抗抑郁药26,005例与未服者上消化道的出血率结果： 1、用药组有55例上消化道出血，O/E比是未用药者的3.6倍，即3.1人/千人/年。 2、如与NSAID或小剂量阿司匹林同用，O/

24、E比更高，分别为12.2 和5.2，即分别为16.3人/千人/年和12.4人/千人/年。 3、非SSRI的O/E比为2.3，其它抗抑郁药O/E比为1.7。 4、主要药物：氟伏沙明西酞普兰=舍曲林 氟西汀帕罗西汀氯米帕明 Arch Intern Med 2003;163:59-64SSRI与胃肠道出血第七十一张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月71例6 抗精神病药与心脏毒方法：采用(Cohort)法，对象为门诊患者，服用药物有氯 氮平、氟哌啶醇、利培酮、硫利达嗪。 结果：与对照组相比，发生心脏骤停和室性心律失常的RR为1 .73.2，其中硫利达嗪与氟哌啶醇相比，RR为0.9，如该药剂量

25、600mg，则心脏毒性增加，故临床应用最低有效剂量为宜。 BMJ 2002；325：10701072第七十二张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月72 英国病例对照研究47,551例/年，在处方抗抑郁药患者中，发生IHD933例，而对照组无1例发生，Odd,S比为1.96（1.243.09)，且呈剂量依赖性（附表）药 物调整后的Odds比各种抗抑郁药 1.63(1.282.08)SSRI 1.29(0.891.87)TCA 1.56(1.182.05)度硫平(Dosulepin) 1.67(1.172.76)阿米替林1.07(0.71.66)洛非帕明 1.54(0.812.93) 注：

26、调整因子为：高血压、BMI、糖尿病、吸烟 Sippi Sley CJ et al. BMJ 2001; 323:666669 例7. 抗抑郁药与IHD第七十三张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月73荷兰报告，服用SSRI 1,232例、随访12个月，其中120例因性功能障碍而停药（占9.7%)，多发生在服药后第1周特点是男性显著多于女性（16%：6.2%)，男性主要表现是射精延迟（以帕罗西汀为最常见），女性主要表现为性欲降低 J Clin Psychopharmacol 2002; 22:9698例8. 抗抑郁药与性功能第七十四张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月74SSR

27、I与自杀意念相关最近相继有报告认为SSRI有增加患者自杀意念的趋势，为此FDA提出对此类药进行重新评估。Mkt L 2003; 30:23第七十五张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月75 FDA不良事件数据库，1997.11 2000.3共收到871例报告，其中601例为肯定相关，死亡38例（6.3%），其中肌肉疾病982例。以辛伐他汀和西立伐他汀为多见例9. 他汀类与横纹肌溶解症第七十六张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月76他汀类并发横纹肌溶解症药物病例（%） 辛伐他汀215 (35.8) 西立伐他汀192 (31.9) 阿托伐他汀73 (12.1)普伐他汀71 (11

28、.8)洛伐他汀40 (6.7)氟伐他汀10 (1.7)合计601 Ann Pharmacothe 2002; 36:288295 (美国,1997.112000.3)第七十七张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月77例10. 干扰素的ADR 近期先灵和罗氏制药致信医师，关于干扰能（IntronA a-2b）和罗扰能(Rebetron a-2a)的安全性作如下重大修改： a干扰素可引起或加剧致死性神经精神病，自身免疫疾病，缺血和感染性疾病使用中应密切监查各项临床与实验室指标一旦出现病情加剧，应立即停药对大多数患者而言，一旦症状缓解，即应停药罗扰能还可能抑制骨髓和严重血细胞减少症，建议当中

29、性白细胞0.5109/L或血小板3倍多主要症状是面部和口唇肿胀，多数无需治疗，少数服用抗组胺药即可缓解，个别病例需插管人工呼吸或死亡机制：同时阻滞ACE和血管内肽酶，抑制缓激肽代谢处置：2002年3月20日BMS决定将此药暂时撤出市场 Reactions 2002; 895:3；Lancet 2000; 356:608609；BMS date 2002.3.20例3. 奥帕拉特与血管神经水肿第八十八张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月88 利奈唑烷为新上市的抗菌药，最近报告19例患者服用本品，每次600mg，一日2次，疗程5d（平均19.1d），有9例发生血小板减少，约下降30%79

30、%，其中有6例血小板降至100mg/kg、2周，可致轻度的、时间、剂量依赖性的骨髓抑制；当剂量为1040mg/kg，可致红细胞、白细胞、血小板或粒细胞减少， 为此Pharmacia&Upjohn公司对该说明书修订，必要性监测血象。Clin Infect Dis 2002; 34: 695698; Antimicrob Agents Chem 2002; 27232726例4. 利奈唑烷（Linezolid）的ADR第八十九张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月89 致 TTP 1998年3月FDA批准上市的新一代抗血小板药，号称“超级阿司匹林”，商品名为波立维(Plavix)，我国是2

31、001年8月上市据报告本品可致致死性血小板减少性紫癜(TTP)，发生率为1/24万，也有人认为是1/100万，而噻氯吡啶（抵克立得）的发生率为1/16005000。19921997年服用本品者约为300万人，共发生112余例TTP，死亡60例，死亡率为33%，正常人发生率为3.7/100万/年，死亡率10%20%例5. 氯吡格雷的ADR第九十张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月90另一报告2万多例服用本品患者中，发生11例TTP，其中死亡1例为此FDA要求厂家修改说明书，增加在用药最初3个月，每2周检查一次血象值得注意的是,FDA仅批准本品用于对阿司匹林无效或不能耐受的患者，且应短期

32、使用救治方法：血浆交换Arch Intern Med 1998; 129:394405N Engl J Med 2000; 342:17731777第九十一张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月91 增加CABG的不良事件 最近报告氯吡格雷可增加冠状动脉旁路移植术(CABG)围手术期的胸导管排出量和出血发病率，与未用者相比高约10倍(6.8% : 0.6%)，同时,8h内的拨管率和5d内的出院率均降低 Am Coll Cardiol 2002; 40: 231237第九十二张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月92 致系统性红斑狼疮 最近报告,4例老年人服用氯吡格雷后引致SLE

33、,经检查抗核抗体与抗组蛋白抗体均为阳性,停药后可逐渐恢复 Arch Intern Med 2002;162:22402243第九十三张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月93历史的经验值得注意：芬氟拉明和右芬氟拉明可致肺动脉高压和心脏瓣膜缺损，（比利时报告43例，FDA报告33例） ，其中有的需要换瓣，有的需要心脏移植，有的死亡。FDA 1997年以来仅批准了2个减肥药奥利司他（赛尼可）和西布曲明（诺美亭、曲美、可秀、澳曲径、轻盈），截止2000年FDA共收到全球西布曲明ADR 5000例报告，其中306例为心血管ADR，34例死亡意大利已将西布曲明撤出市场，目前其他国家尚未仿效此决定

34、雅培制药宣称肥胖症死亡率为400/10万人，而西布曲明仅为2/10万，即仍是很安全的药品例6. 减肥药的ADR第九十四张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月94西布曲明与死亡率 雅培制药称：迄今全球有70个国家、共计900万人服用西布曲明，其中死亡34例，与肥胖患者因各种并发症而预期的死亡率相比要低的多。肥胖症死亡率为400/10万人，而西布曲明仅为2/10万，故本药仍是很安全的药品第九十五张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月95欧洲药物评价署的决定 今年6月26日，欧洲药特评价署(CPMP)再次肯定西布曲明是安全有效的药物。第九十六张，PPT共一百三十六页，创作于2022年

35、6月96奥利司他的ADR 最近报告奥利司他致高血压13例（BMJ 2000；321：87）；致肝功能衰竭1例，而需进行肝移植（J Hepatology 2001; 34:173)第九十七张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月97例1.阿司匹林与Reyes综合征历史的误会最近Orlowski及其同工通过流行病学的调查研究认为，阿司匹林致Reyes综合征缺乏充分依据，二者并无因果关系，其原因是将Reyes综合征(又称急性脑病或内脏脂肪变性综合征)与相似的代谢紊乱综合征做了错误的诊断。更多患者服用并未发生Reyes综合征Reyes症患者与其血、尿中水杨酸盐的浓度并非一致至今动物模型未能证实二

36、者的相关性自1986年提出小儿禁用的警告后，Reyes综合征确实减少了，被称为“消失”现象，但作者指出实际上自1979年就已经逐步降低了。需应用更准确的诊断标准与代谢性疾病相鉴别。中国人极罕见Reyes综合征5. 观点发生改变的ADR第九十八张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月98例2. 地高辛的剂量应减少传统观点认为：地高辛最佳疗效的剂量与中毒剂量应有部分重叠（血药浓度应在192.2ng/ml）新观点认为：地高辛并非作为正性肌力药物，而是通过抑制副交感神经、降低神经内分泌系统的活性而发挥作用，故小剂量地高辛（O. 5ng /ml - O. 8 ng/ml ）即有良好的神经激素调整作

37、用，从而得到最佳效应。即使增加血药浓度也不增加疗效。地高辛的血药浓度与其转归并非直接相关地高辛的ADR主要见于大剂量时，但现代治疗心力衰竭并不需要大剂量。第九十九张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月99地高辛三个剂量组疗效相同时危险性比较治疗组RR95%CIP值0.50.8ng/ml0.80.680.940.0180.91.2ng/ml0.890.741.080.0041.2ng/ml1.160.961.390.001JAMA 2003; 289: 871878注：由表可知低剂量地高辛即可获显著疗效，平均每日剂量 0.220.01mg，血药浓度可达0.6ng/ml。（最佳浓度范围为0

38、.50.8ng/ml ）第一百张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月100例3. b 受体阻滞剂的ADR方法： 15个RCT Meta分析，其中用于MI 6个，CHF 3个，高血压6个，共计35,000例患者，随访659个月。观察项目：抑郁综合征、疲劳、性功能紊乱结果：有7个RCT涉及抑郁综合征，与安慰剂相比无明显差异（20.1%：20.5%)；4个RCT涉及抑郁综合征，与安慰剂相比亦无明显区别（0.4%:0.5%)；10个RCT涉及疲劳，与安慰相比略有差异（33.4%:30.4%），即年发生率明显增加（18/千人/年）。因疲劳而停药者2.4%:0.5%。第一百零一张，PPT共一百三十

39、六页，创作于2022年6月101性功能紊乱与安慰剂组相比略有增加，为21.6%:17%，即年发生率为5例/千人/年，因性功能紊乱而停药者，为1.3%:0.3%。老的b受体阻滞剂的ADR明显多于新的b受体阻滞剂。结论：循证医学资料表明，b受体阻滞剂所致的三种ADR的作用，并非传统认为的那么严重。JAMA 2002; 288: 351357第一百零二张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月102例4 . b 受体激动剂的ADR 加拿大对19801997年平均73岁、诊断为COPD者有12090例，服用3种支气管扩张药，随访至1999年，观察死亡率或首次出现心肌梗死率。 结果：致死性心肌梗死4

40、06例，非致死性心肌梗死721例，共计1127例。研究发现吸入b2激动剂的RR为1.12，原有心血管病者为1.17,可见b2激动剂并不增加心肌梗死的发生率。 Thorax 2003;58:43第一百零三张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月103例5. 钙与肾结石 1993年美国哈佛大学公共卫生学院营养系Curhan教授等报告，自1986年起调查45619名男性医务人员（牙医、验光师、按摩师、药师、足医师以及兽医师），年龄为4075岁、无肾结石者，每日补钙6051050mg/d，随访4年。结果：与低于605mg/d比较，诱发肾结石的RR为0.66。结论：服用钙补充剂可减少肾结石的发生，

41、即摄入高剂量钙的人群较低摄入人群，肾结石发生率减少34%。N Engl J Med 1993; 328: 833836第一百零四张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月1041997年Curhan教授等又调查了19861992年91731名无肾结石的护士，年龄3055岁，每日补充钙剂4881098mg/d，随访12年。结果：与低于488mg/d者相比，肾结石的发生危险性RR为0.65，即发生率为100 Ann Intern Med 2003;138:6FDA从1997年即要求修改剂量与标签，如6h内服用含麻黄碱8mg/h，必须在标签上加注警告，并注明连用不得超过7d。加拿大则要求从市场中

42、撤出所有含麻黄或麻黄碱的药品2000年5月31日FDA正式通告，要求美国医师密切关注植物药、包括含马兜铃酸的食品补充剂的安全性第一百零七张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月107近期全球中药ADR的四大事件2,1989年发生含色氨酸的植物药制剂引起嗜酸细胞性肌痛综合征的暴发流行，共发生1500余例，其中至少37例死亡3,2001年发现Kava或Kavaine(麻醉椒或麻醉椒碱)引致严重肝损害，全球共68例，其中6例需行肝移植，3例死亡，为此德国、加拿大、英国、瑞士、爱尔兰等国已从市场撤出含此成份的药品和饮料4,2002年发现马兜铃酸可引致肾衰和肾乳头癌。我国迄今已有157报告例。为此

43、全球多国己将含此成份的中药撤出市场 Clin Pharmacol Therap 2002; 71: 411413第一百零八张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月108麻黄碱的ADR美国中毒中心报告，虽然含麻黄的单方或复方制剂只占全部植物药制剂的0.82%，但其ADR却在全部ADR的64%，较其他植物药的ADR的RR100 Ann Intern Med 2003;6涉及麻黄或麻黄碱安全性的50个试验，共530例报告的Meta分析，不良反应增加了2.23.6倍，包括精神症状、自主神经症状、上消化道症状以及心血管症状，在不良事件中死亡5例，心梗5例，心血管意外11例，癫痫发作4例，精神症状8

44、例。JAMA 2003; 289:15371545.第一百零九张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月109中药制剂的ADR唐镜波等（19801999）共收集34种中药、2747例ADR报告，其中死亡132例（4.8%)常明等（2000年）报告，中药注射剂发生450例过敏反应，涉及27个品种，其中过敏性休克39例，以穿虎宁和复方丹参注射剂最多第一百一十张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月110比利时医师Nortier 等（2000）发表“中草药广防己并发肾乳头癌”，并称之为“中草药肾病”（在减肥门诊应用含马兜铃酸广防已1年导致肾癌及严重肾功能衰竭）。美国医师Aschwanden

45、 （2001）发表题为“草药有益于健康，但安全性如何？”的专题论文，要求对中药的安全性进行规范和评价，值得我们反思。FDA于2000年6月20日从市场撤出含马兜铃酸的13种中药或中成药, 均含有关木通。台湾常氏等（2001）报告自19941998年共20例中草药肾病，认为与马兜铃酸、植物毒素相关我国陈文等（2001）报告自19982000年共58例马兜铃酸肾病李晓玫等报告51例马兜铃酸肾病（迄今共有157例）我国最早报告“急性木通中毒致死1例”是在1976年,实际是关木通。 马兜铃酸问题第一百一十一张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月111马兜铃酸肾病的机制与防治肾毒性机制：直接毒性

46、作用使肾小管上皮细胞萎缩、坏死，最终引起肾间质纤维化，一般200g，易发生中毒，临床主要表现为慢性进行性肾功能衰竭目前尚无成熟的治疗办法，常用皮质激素治疗，必要时进行肾透析要注意区别木通并非是关木通，而药店经常将关木通作木通使用必须按说明书规的定剂量和疗程服用第一百一十二张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月112含马兜铃酸的中药材2000年版CP品种：广防己、马兜铃、天仙藤、关木通、 青木香2002年版CP品种：寻骨风、朱砂莲、淮通、南木香、 管南香（广西）、青香藤、通城虎、 鼻血雷、假大薯、白金古榄、汉 中防己、管 南香、蝴蝶暗消、萝卜 防己、金狮藤、白金果榄、大叶青. 木香、管兰

47、 香、背蛇生、海南马兜 铃、凹脉马兜 铃、 川西马兜铃、变 色马兜铃第一百一十三张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月113含有关木通的中成药 大黄清胃丸 、 小儿导赤片 、 小儿金丹片、 五淋丸 、五粒回春丸、生乳片、分清五淋丸、壮骨酒、妇科分清丸 、安阳精制膏、导赤丸（散）、 耳聋丸 、肝复 乐片 、 灵龙感冒胶囊、太和妙龄丸（太和妙龄丹）、白益镇惊丸（百益镇惊丸）、龙胆泻肝丸（水丸、大蜜丸、片、浓缩丸、颗粒、冲剂）、八正散、甘露消毒丹、口炎宁 、母乳灵冲剂第一百一十四张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月114含有关木通的中成药坤灵丸 、 阿胶生化膏 、 连翘败毒丸（片、

48、膏）、治红丸 、金砂五淋丸 、 咽炎含片 、 前列回春胶囊、复明片、 复肾宁片 、 活血理伤丸 、济生橘核丸、济坤丸 、 排石颗粒 、 通便清火丸 、消风止痒颗粒、透骨镇风丸 （透骨镇风丹）、清胃丸、清淋冲剂、 清血内消丸、 清血解毒丸、跌打丸 （片） 、障翳散、 漳州神曲等共约70种。第一百一十五张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月115含有广防己的中成药风湿灵仙液炎见宁片复方夏天无片复肾宁片骨仙片第一百一十六张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月116含有马兜铃酸的中成药二十五味松石丸 止咳化痰丸鸡苏丸 复方蛇胆川贝散青果止咳丸 肺安片润肺化痰丸 （鸡鸣片）胃福颗粒 喘息

49、灵胶囊气管炎咳嗽痰喘丸 补肺阿胶汤新碧桃仙片 半夏止咳糖浆牛胆止咳片 咳必停2号片杜鹃糖浆 复方暴马子片1号 共约100种第一百一十七张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月117含有青木香的中成药 十香返生丸、 三余神曲、 双香排石颗粒、心无忧片、 风痛丸 、关节镇痛膏、祁门蛇药片 、纯阳正气丸 、养阴降压胶囊、养胃宁胶囊、 胃药胶囊、 康妇软膏、紫雪、绿雪、绿雪 胶囊 、舒肝理气丸、苏合香丸、保心包、参梅养胃冲剂（胃炎康冲剂）、冠心苏合丸（胶囊、滴丸）、葳蕤汤、蛇药注射液、青木香注射液、蒲公英合剂、理气舒肝冲剂、胃痛颗粒（药酒）、喉立清片、复方铁苋菜注射液、治痢干糖浆、地锦糖浆第一百

50、一十八张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月118含马兜铃酸中药虽多但不必恐慌 1.首先应按说明书规定剂量和疗程服用 2 按国家要求修改处方和工艺 3.按国家要求更换药材 4 对少数品种可采取限用措施,如原为非处方 药者可改为处方药第一百一十九张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月119三、ADR的研究与对策1. 健全体制，齐抓共管ADR监测应建在基层医疗单位和企业，否则是无源之水，无本之木，即ADR报告依赖于药品生产、经营、使用单位和个人监测应制度化、规范化、网络化监测应有奖惩制度，对首次发现的ADR或进行RCT研究有突出贡献者应予以奖励，反之对隐瞒重大ADR事件者应予以处罚

51、第一百二十张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月1202. 领导重视，层层负责，从我做起转变观念，划清ADR与医疗事故的界限依法维护自身权利，目前已有“医疗事故处理条例”和“药品不良反应监测管理办法（试行）”对药品的ADR应与药品疗效一样重视,加强用药过程中的监护自觉上报ADR报告，深入观察、研究ADR,包括临床前、上市后的药物流行病学和ADR机制的调查研究第一百二十一张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月121 3. 国家鼓励报告ADR不论单位或个人均应自觉参与，及时向有关组织报告重点是上市五年以内的新药上市五年以上的药品主要观察严重、罕见或新的ADR严重、罕见或新的ADR，

52、应先诊治，并在15个工作日内向上报告；防疫药品或生物制品的ADR应在10个工作日内报告省、自治区、直辖市ADR中心收到报告后，应立即调查分析，提出评价意见并于72小时内向国家ADR中心报告国家ADR中心经分析、评价后，应向国家药品监督局和卫生部报告，并向WHO ADR中心(瑞典Uppsala)通报第一百二十二张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月1224. 国家保护报告ADR的单位和个人未经国家药品监督局批准公布的ADR资料，各级和个人不得向国内外机构、团体、组织或个人提供和引用ADR报告的内容和统计资料是加强药品监督管理、指导合理用药依据，不是医疗纠纷、医疗诉讼和处理药品质量事故的依

53、据第一百二十三张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月1235. 注意区别ADR的个性与共性作为国家ADR监测中心,主要是掌握、研究ADR的共性，根据循证医学的原则，进行分析、评估,并提出处置意见供领导决策;作为基层和个人主要应从ADR的个性入手，积少成多慎对某些药品ADR的共性与个性，因药品构效不同，故ADR也会出现共性与个性的差异，切勿随意将ADR的共性推而广之，成为个别药物的ADR第一百二十四张，PPT共一百三十六页，创作于2022年6月124共性与个性不同的典型药物苯丙醇胺（减肥）与伪麻磺碱脑卒中美贝地尔与其他钙拮抗剂相互作用司帕沙星与其他沙星类光敏反应，跟腱炎曲伐沙星与其他沙星类肝脏与神经毒性格帕沙星与其他沙星类心脏毒性亚胺培南与其他培南类癫痫曲格