OA必备确认与验证和文件管理

1、OA必备确认与验证和文件管理OA必备确认与验证和文件管理1验证概述验证的定义：中国GMP 2010版：证明任何操作规程（或方法） 、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。验证对象要求结果中国GMP操作规程/方法、生产工艺/系统达到预期结果证明FDA/工艺工艺符合标准/质量文件证据EU GMP程序/工艺/设备/物料/活动/系统产生预期结果证明WHO GMP工艺预期结果文件证明ASTM E2500生产系统符合预定用途证实OA必备确认与验证和文件管理1验证概述确认的定义：中国GMP 2010版：证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。预期结果：来自于生产要求，URS，VP（

2、可接受标准），法规.文件证明：有书面的证据。确认对象要求结果中国GMP厂房/设施/设备达到预期结果证明EU GMP设备产生预期结果证明WHO GMP厂房设施/系统/设备产生预期结果证明、文件记录OA必备确认与验证和文件管理1验证概述确认与验证：确认针对的是设备、厂房、设施等 “硬件”；验证针对的是工艺、分析等 “软件”；确认是验证的基础，确认通常是验证的一部分通常用验证来统称确认和验证活动。OA必备确认与验证和文件管理1验证概述验证的价值与作用：符合法规要求，降低患者风险。优化工艺，保证药品质降低质量成本，提高经济效益通过验证，让药品生产质量管理的人们有信心；让药品监督管理部门放心。OA必备确

3、认与验证和文件管理1验证概述验证范围GMP企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。确认与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程。（附录第二条，原则)OA必备确认与验证和文件管理1验证概述风险评估确定验证范围和深度：确定GMP相关性（范围）：系统影响性评估（System impact assessment, SIA)直接影响系统GEP基础上进行确认（GMP相关的）间接/无影响系统GEP设计、安装、调试组件关键性评估CCA ：确定验证深度。OA必备确认与验证和文件管理2验证的风险管理质量风险管理（GMP13/14/1

4、5）：在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估。所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。OA必备确认与验证和文件管理2验证的风险管理质量风险管理：识别与厂房、系统或设备设计相关的工艺用户需求确定支持风险控制策略所必需的厂房、系统或设备的关键方面。识别与生产操作相关的工艺用户需求确定厂房、系统和设备的确认和验证的范围和程度确定必要的风险控制或规避策略风险管理应用到验证中（GMP138、EU 15-general）确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定（SIA,CCA)OA必备确认与

5、验证和文件管理2验证的风险管理项目初期的风险评估：系统影响性评估SIA确定验证范围判断哪些系统需要验证/确认OA必备确认与验证和文件管理2验证的风险管理系统影响性评估SIA问题18回答是，即为直接影响系统,第9个是为间接影响系统。全部否为无影响系统。OA必备确认与验证和文件管理2验证的风险管理项目初期的风险评估：部件关键性评估CCA：确定验证程度针对直接影响系统部件的运行、接触、数据、控制、报警或故障会对产品的质量参数（功效、特性、安全、纯度、质量）有直接影响？关键性验证程度关键组件系统的某个组件会对产品的质量参数有直接影响。关键组件应进行调试和确认非关键组件系统的某个组件对产品的质量参数有间

6、接影响或无影响。非关键组件只需进行调试，无需确认OA必备确认与验证和文件管理2验证的风险管理部件关键性评估CCA任何一个问题回答是，即为关键组件。OA必备确认与验证和文件管理2验证的风险管理基于风险评估的验证活动：风险管理应贯穿于整个验证活动，针对不同阶段进行风险评估。阶段Stage评估内容 Assessment Contents作用Function参考依据ReferenceVMP系统影响评估SIA（GMP相关性评估）识别系统是否GMP相关，规划验证工作计划及确认内容ISPE GEP Vol. 4DQ系统、设备功能失败分析CCA识别设备关键组件，确定额外测试内容需求ICH-Q9 ：HACCPF

7、MEAPQ结合产品工艺，评估确认性能参数范围及次数、方式明确确认次数、参数的范围，选取最差条件GMP指南 OA必备确认与验证和文件管理2验证的风险管理基于风险评估的验证活动阶段Stage评估内容 Assessment Contents作用Function参考依据ReferenceDMP/PV结合研发阶段及放大经验，进行工艺分析、批量工艺设计，找出工艺关键参数及关键步骤识别CQA、CPP，确认是前验证还是同步验证、次数、取样策略，针对关键操作进行验证GMP指南CV评估清洗残留检测目标物、限度，结合设备构造评估难清洁点、评估清洁工艺关键参数识别取样检测目标物及残留限度值、取样点、清洁关键参数GMP

8、指南风险管理流程（略）方法（略）OA必备确认与验证和文件管理3新版GMP附录确认与验证重大变化 确认与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程 验证总计划是必须的 认可第三方提供验证服务 明确用户需求、设计确认 提出关键质量属性和关键工艺参数 提出持续工艺确认 风险评估、工艺评价 明确运输确认OA必备确认与验证和文件管理3新版GMP附录确认与验证与欧盟GMP附录15确认和验证（草案）相比 没有FAT,SAT 没有validation of packaging（包装验证） 没有validation of utilities（公用工程验证） 没有validation of test methods（方法

9、学验证） 没有continuous process verification（基于PAT的连续工艺确认）没有，不等于不用做新修订药品GMP附录确认与验证（简称新修订确认与验证附录）于5月26日发布，并将于2015年12月1日正式生效实施。在新修订确认与验证附录中，频频出现的“风险评估”、“生命周期”、“持续监控”等热点词汇，均响应了国际GMP相关法规指南的最新理念及要求。OA必备确认与验证和文件管理3新版GMP附录确认与验证第一章 范围“药品生产质量管理过程中”的所有确认与验证活动。ICHQ10 制药质量体系模型图来说，GMP的范围涵盖了技术转移、商业化生产和产品退市三个阶段。第二章 原则 “

10、确认和验证的范围和程度应根据风险评估的结果确认”的说法，“确认与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程”的要求。第三章 验证总计划 验证总计划是必须的，明确内容。第四章 文件 “供应商或第三方提供验证服务的，企业应当对其提供的确认与验证的方案、数据或报告的适用性和符合性进行审核、批准”。第五章 确认 提到应当提供满足URS的“新的或改造的厂房、设施、设备”。DQ/IQ/OQ/PQ细化，可操作性。第六章 工艺验证 具体要求，持续工艺确认、同步验证第七章 运输确认 运输确认是新的要求。第八章 清洁验证 具体要求，借鉴EU的基于毒理进行限度计算、评估第九章 再确认和再验证第十章 术语 11个术语进行了说

11、明OA必备确认与验证和文件管理3新版GMP附录确认与验证第二条 企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认和验证的范围和程度应根据风险评估的结果确认。确认与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程。解读：1. 需要进行风险评估，但没有详细的风险评估指南。可以参考ICH Q9, 且不拘于形式，但需注意效用，不能弄一堆意义不大的废纸。厂房设施设备的风险评估方式与工艺验证可不同。2. 产品生命周期： 按照ICH的定义，包括了药品研发、技术转移、商业化生产和产品停产各阶段。OA必备确认与验证和文件管理3新版GMP附录确认与验证第七条 供应商或第三方提供验证服务的，企

12、业应当对其提供的确认与验证的方案、数据或报告的适用性和符合性进行审核、批准。第十条 当确认或验证分阶段进行时，只有当上一阶段的确认或验证活动符合预定目标且经书面批准后，方可进行下一阶段的确认或验证活动。上一阶段的确认或验证活动中某项预先设定标准不能满足或偏差处理未完成，经评估对下一阶段的确认或验证活动无重大影响，企业可对上一阶段的确认或验证活动进行有条件的批准。解读：1.认可第三方提供验证服务，应经过企业审核、批准（内容、数据、适用性）。2.分阶段如何理解？ IQ/OQ/PQ做为一个阶段还是不同的阶段？应根据工艺和设备复杂情况而定。3.确认和验证的活动，是严格受到控制的，不是随意而为。（逻辑关

13、系，评估结论）OA必备确认与验证和文件管理3新版GMP附录确认与验证第十一条 企业应当对新的厂房、设施、设备按照预定用途和本规范及相关法律法规要求制定用户需求，并经审核、批准。 第十二条 设计确认应当证明设计符合用户需求，并有相应的文件。第十六条 运行确认完成后，应当建立必要的操作、清洁、校准和预防性维护保养的操作规程，并对相关人员培训解读：1. 是否意味着所有设备都应该有用户需求和设计确认？风险评估而定。2. 设计确认的方式，可多样化，但原则是检查设计符合用户需求，而不是设计本身的合理性，如空调的冷热负荷设计。3. 操作SOP，由OQ而得。不过，建议在OQ之前有草案。OA必备确认与验证和文件

14、管理3新版GMP附录确认与验证第十九条 工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。解读：1. 工艺验证包括：首次验证、变更后验证、再验证、持续工艺确认。后续还提到同步验证。2. 已经没有回顾性验证的说法。持续工艺确认，更有利于产品工艺和质量始终受控。持续工艺确认，相当于欧盟GMP的“ongoing processverification”或”continued process verification”。OA必备确

15、认与验证和文件管理3新版GMP附录确认与验证第二十条 企业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。第二十一条 首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格及使用的生产线。企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适当减少验证批次。第二十二条 工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。解读：1. 对不少企业是个挑战。与欧盟、美国、ICH的要求一致。但如何“书面文件确认”，没有详细指引。是通过风险评估还是QbD的实验而得？（工艺研发设计阶

16、段数据）2.首次工艺验证： 产品所有规格；后续工艺验证：评估；批量OA必备确认与验证和文件管理3新版GMP附录确认与验证第二十四条 企业应当根据质量风险管理原则确定工艺验证批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价工艺和产品质量。 企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。（如未按照第二十四条要求进行预先的风险评估）解读：1. 依照最新欧美对工艺验证的要求，不限制批次，但要符合工艺和产品要求2. 中试和扩大化生产为工艺验证提供了参考数据。3. 强调持续工艺确认（信息和数据）OA必备确认与验证和文件管理3新版GMP附录确认与验

17、证第二十七条 在产品生命周期中，应当进行持续工艺确认，对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于受控状态。第二十八条 在产品生命周期中，考虑到对于工艺的理解和工艺性能控制水平的变化应当对持续工艺确认的范围和频率进行周期性的审核和调整。第三十一条 在极个别情况下，允许进行同步验证。如因药物短缺可能增加患者健康风险、因产品的市场需求量极小而无法连续进行验证批次的生产。解读：1. 持续工艺确认的趋势分析，应保证及时性2. 范围和频率，可通过评估进行调整3. 同步验证，仅限极个别情况，需要特别说明和风险评估OA必备确认与验证和文件管理3新版GMP附录确认与验证第三十四条 对

18、运输有特殊要求的物料和产品，其运输条件应当符合相应的批准文件、质量标准中的规定或企业（或供应商）的要求。第三十五条 运输确认应当对运输涉及的影响因素进行挑战性测试，且应当明确规定运输途径，包括运输方式和路径。长途运输还应当考虑季节变化的因素。第三十六条 除温度外还应当考虑和评估运输过程中的其他相关因素对产品的影响，如湿度、震动、操作、运输延误、数据记录器故障、使用液氮储存、产品对环境因素的敏感性等。第三十七条 在产品运输过程中可能会遇到各种不可预计的情况，运输确认应当对关键环境条件进行连续监控。解读：1. 明确了运输确认，第35、36、37条，指出了具体要求2. 运输确认是新的要求。企业应该考

19、虑是否存在需要进行运输确认的产品。药品的运输方法应基于风险，同时根据业务需求，包括产品稳定性、药政法规以及存储要求来制定。其他可能影响运输方法的因素还包括质量体系、预防性维护与校准需求，以及可能提供另外的保护性包装等。OA必备确认与验证和文件管理3新版GMP附录确认与验证第三十八条 为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性，应当进行清洁验证。应当根据所涉及的物料，合理地确定活性物质残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。第三十九条 在清洁验证中，不能采用反复清洗至清洁的方法。目视检查是一个很重要的标准，但通常不能作为单一可接受标准使用。第四十条 清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应当至

20、少进行连续三次。清洁验证计划完成需要一定的时间，验证过程中每个批次后的清洁效果需及时进行确认。必要时，企业在清洁验证后应当对设备的清洁效果进行持续确认。第四十二条 活性物质残留限度标准应当基于毒理试验数据或毒理学文献资料的评估建立。解读：明确了清洁验证的范围和指标2. 第39-49条（方法、次数、持续确认、CIP/COP人员因素、最差条件，SOP，MAR标准、不能验证的，应使用专用设备），活性成分限度的计算在新修订确认与验证附录中借鉴了欧盟的有关要求，引入了考虑活性成分毒理试验数据或毒理学文件资料对限度进行评估、计算的考虑。毒理方法的应用可以参考其他的法规和指南，比如欧盟在2014年11月发布

21、的在共用设施生产不同药品使用风险辨识建立健康暴露限度指南。 OA必备确认与验证和文件管理3新版GMP附录确认与验证再确认和再验证第五十条 对设施、设备和工艺，包括清洁方法应当进行 定期评估，以确认它们持续保持验证状态。第五十一条 关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验 证，确保其能够达到预期效果。第五十二条 应当采用质量风险管理方法评估变更对产品质量、质量管理体系、文件、验证、法规符合性、校准、维护和其他系统的潜在影响，必要时，进行再确认或再验证。第五十三条 当验证状态未发生重大变化，可采用对设施、设备和工艺等的回顾审核，来满足再确认或再验证的要求。当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取

22、相应的措施。解读：1. 再确认和再验证，持续工艺确认，如何对待（验证状态监督）2. 验证状态未发生重大变化：回顾审核（周期性再确认或再验证。)OA必备确认与验证和文件管理4验证总计划VMP中国GMP新版附录第三条 所有的确认与验证活动都应当事先计划。确认与验证的关键要素都应在验证总计划或同类文件中详细说明。第五条 对于大型和复杂的项目，可制订单独的项目验证总计划。解读：VMP是必要的，是公司验证体系的纲领性文件，它要对整个验证程序、组织结构、内容和计划进行全面安排。如果是大型项目，如建造多个新厂房等，最好的办法是为每个新厂房单独编写一份验证总计划。因为一个大型项目包含若干建筑，由于工程进度、厂

23、房功能不同，只编制一份验证总计划不能清晰描述出所有验证活动，可能会导致验证活动缺乏针对性和指导性。对于小型项目，可以编制一份验证总计划，将所有验证活动整合在一起。OA必备确认与验证和文件管理4验证总计划VMP目的总结观点和方法计划时间安排计划相关责任让管理层知道验证项目的时间、人员、资金让验证团队知道任务、职责让审计人员知道公司的验证方法和活动OA必备确认与验证和文件管理4验证总计划VMP收集足够的信息：项目规范。关键项目人员和职责 （验证的组织结构和职责） 。详细的设备清单。设备及公用工程描述。生产工艺的描述生产区域描述。厂房设施布局图。实验室相关的分析仪器清单。分析方法相关内容： 检验方法

24、、质量标准、分析方法清单。系统影响性评估结果。设备和关键公用工程设计规范。环境消毒的相关信息。支持性文件。OA必备确认与验证和文件管理4验证总计划VMP计划的类型/层次（附录5、）对于大型和复杂的项目，可制订单独的项目验证总计划。项目设施/建筑OA必备确认与验证和文件管理4验证总计划VMP计划的类型/层次：分析方法/清洁/工艺/计算机系统OA必备确认与验证和文件管理4验证总计划VMP计划的内容：GMP新版附录第四条 验证总计划应当至少包含以下信息：(一)确认与验证的基本原则;(二)确认与验证活动的组织机构及职责;(三)待确认或验证项目的概述;(四)确认或验证方案、报告的基本要求;(五)总体计划

25、和日程安排;(六)在确认与验证中偏差处理和变更控制的管理;(七)保持持续验证状态的策略，包括必要的再确认和再验证;(八)所引用的文件、文献。OA必备确认与验证和文件管理4验证总计划VMP验证策略：OA必备确认与验证和文件管理4验证总计划VMP验证策略：系统影响级别System effect level部件关键性ComponentsCriticalURSDQFATSAT验收Acceptance调试/试车CommissioningIQOQPQ直接影响Direct effect关键Critical*非关键Non-critical间接影响Indirect effect关键Critical非关键Non-

26、critical无影响Non- effect/*:根据系统/设备结构特点评估确定，商业化成型设备及精密仪器可不做。验收、调试/试车为工程管理范围，遵守GEP，其记录作为工程档案保存。当调试/试车方案计划替代后续的IQOQ内容时，需要经QA批准，结论作为IQOQ结论。OA必备确认与验证和文件管理4验证总计划VMP计划/时间表：逻辑/前提 VP-URS-FS/DS-DQ-FAT/SAT-IQ/OQ/PQ-VROA必备确认与验证和文件管理5生命周期-起点URS用户需求说明URS：附录11新的或改造的厂房、设施、设备预定用途、环境GMP/法规要求预期具体设计依据验证源头与归属。 OA必备确认与验证和文

27、件管理5生命周期-设计功能说明FS：如何满足URS操作模式过程状态报警密码权限系统数据其他控制功能OA必备确认与验证和文件管理5生命周期-设计设计说明DS：如何实现FS以满足URSP&ID工艺流程图硬件/软件说明环境、电气要求输入输出系统数据功能原理可合并成FDSOA必备确认与验证和文件管理5生命周期-设计设计确认DQ： GMP140，附录12，企业应当对新的或改造的厂房、设施、设备按照预定用途和GMP要求制定URS，并经审核、批准设计确认应当证明设计符合用户需求，并有相应的文件。设计确认设计确认（DQ）是供应商设计文件和用户需求说明的对比。(新版附录）OA必备确认与验证和文件管理5生命周期-

28、设计设计确认DQ：图纸、文件有效规避风险，审查：选型、规格、技术参数适用性生产工艺、校准、维护保养、清洁等要求表格对比记录URSFDSOA必备确认与验证和文件管理5生命周期-设计需求追溯性矩阵RTM：需求（测试、审查）标准成果（验证、文件）早期识别并纠正系统缺陷OA必备确认与验证和文件管理5生命周期-调试/试车工厂验收测试FAT：供应商设备制造地客户见证保证按照要求完成组装调试可能包含IQ/OQ内容，可不再重复测试OA必备确认与验证和文件管理5生命周期-调试/试车现场验收测试SAT：供应商提供方案使用方审批执行使用场所静态/动态测试保证按照要求完成组装调试可能包含IQ/OQ内容，可不再重复测试

29、OA必备确认与验证和文件管理5生命周期-调试/试车试车： ISPE 第五卷试车：针对厂房，系统和设备，从起始至移交给最终用户的一份经过良好计划的、文件化的和成功工程管理方法，以达到预期的设计要求和使用期望。主要包括：物理完结（物理完结是一个里程碑，此时，体系已经安装或部分安装，并且相关支持文件以完成）和检查调制完成以备工作法规和调整测试和性能测试上述活动的计划和准备试车为工程管理GEP范围（直接、间接系统均需要）可能包含IQ/OQ内容，可不再重复测试，结论作为IQOQ结论。OA必备确认与验证和文件管理5生命周期-IQ安装确认：新版GMP附录安装确认安装确认（IQ）针对“新的或改造的厂房、设施、

30、设备”，在实施过程中需要同时根据用户需求和设计确认中的技术要求对相关系统进行确认。（新版附录）根据用户需求和设计确认中的技术要求，对厂房、设施、设备进行验收并记录。至少包括以下方面：（一）根据最新的工程图纸和技术要求，检查设备、管道、公用设施和仪器的安装是否符合设计标准；（二）收集及整理（归档）由供应商提供的操作指南、维护保养手册；（三）相应的仪器仪表应进行必要的校准。EU 15-3.9. Verification of the materials of construction.核对部件材质。 OA必备确认与验证和文件管理4生命周期-OQ运行确认：GMP140、附录15/16，文件记录证明厂

31、房、设施、设备运行符合设计标准至少包括以下方面：（一）根据设施、设备的设计标准制定运行测试项目。（知识/标准）（二）试验/测试应在一种或一组运行条件之下进行，包括设备运行的上下限，必要时选择“最差条件”。（上下限）OA必备确认与验证和文件管理4生命周期-OQ运行确认OQ完成后：应当建立必要的操作、清洁、校准和预防性维护保养的操作规程对相关人员培训。操作SOP，由OQ而得。不过，建议在OQ之前有草案。OA必备确认与验证和文件管理4生命周期-PQ性能确认PQ：GMP140、附录17/18、文件记录证明厂房、设施、设备，在正常操作方法和工艺条件下，能够持续符合标准。第十七条 安装和运行确认完成并符合

32、要求后，方可进行性能确认。在某些情况下，性能确认可与运行确认或工艺验证结合进行。第十八条 应当根据已有的生产工艺、设施和设备的相关知识制定性能确认方案，使用生产物料、适当的替代品或者模拟产品来进行试验/测试;应当评估测试过程中所需的取样频率。OA必备确认与验证和文件管理4生命周期-PQ性能确认PQ：预定程序参数范围内（关键）负载运行、合理挑战有效稳定、可靠重复/重现质量均一OA必备确认与验证和文件管理4生命周期-状态维护保持持续的验证状态（GMP81/139/142/144、附录50/51、）：确认和验证不是一次性的行为应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证。对设施、设备和工艺，包括清洁方法应当进行定期评估EU应对该时间周期进行论证，并