药理学教学课件抗精神失常药

1、第十四章 抗精神失常药(Drugs for Psychiatric Disorders) 精神失常 (psychiatric disorders)是由多种原因引起的精神活动障碍；表现为情感、思维和行为异常；最常见的为精神分裂症，其次有躁狂症，抑郁症和焦虑症全球近10%，我国亦有7.7%的人患有精神疾病全球近10%，我国亦有7.7%的人患有精神疾病10月10日是世界精神卫生日世界前10种致残的主要疾病中，5种是精神疾病：抑郁症精神分裂症双相情感障碍酗酒强迫性神经症 ( 摘自中国/WHO精神卫生高层研讨会 1999 )精神分裂症-抗精神病药 (antipsychotic drugs) 躁狂症-抗躁

2、狂药 (antimanic drugs)抑郁症-抗抑郁药 (antidepressants)焦虑症-抗焦虑药 (antianxiety drug) 凡能直接影响精神活动的药物统称为 精神药物(psychotropic drugs) 抗精神病药抗躁狂药抗抑郁药抗焦虑药吩噻嗪类 氯丙嗪 *硫杂蒽类 氯普噻吨其它药 五氟利多丁酰苯类 氟哌啶醇碳酸锂 *丙咪嗪* 氟西汀 *苯二氮类 抗精神失常药是以思维、情感、行为之间不协调，精神 活动与现实脱离为特征的常见精神病。分为两型：型型阳性症状为主（幻觉、妄想）阴性症状为主（情感淡漠，主动性缺乏）对型疗效好，型疗效差/无效抗精神病药 脑内5-HT能系统功能的

3、缺损； GABA神经元的退变； NA功能的不足； 脑内DA系统功能亢进：兴奋性氨基酸系统功能低下。精神分裂症的病因学说脑内DA系统功能亢进学说精神分裂症是由于中枢DA系统功能亢进所致 左旋多巴、促DA释放的苯丙胺可致/加重精神分裂症未治疗的型患者，脑内DA受体数目显著增加目前高效价的抗精神病药均是DA受体拮抗剂黑质纹状体；2.边缘叶；3.中脑皮质；4.结节漏斗DA能神经通路DA能神经通路及主要功能黑质-纹状体：调控锥体外系运动功能中脑-皮层：调节认知、思想、感觉、理解、推 理能力中脑-边缘叶：调控情绪和感情表达活动下丘脑-漏斗柄-垂体：调控垂体激素分泌体温调节 （结节-漏斗）延髓化学感受区（呕

4、吐中枢）：调控呕吐反应 DA黑质-纹状体通路 调节锥体外系运动功能 中脑-边缘系统通路 调控情绪反应中脑-皮层通路 调控认知、思想、 感觉和推理能力结节-漏斗通路 调控内分泌激素分泌延髓化学感受区（呕吐中枢）调控呕吐反应DA能神经通路及主要功能DA受体亚型 据DA受体与G蛋白的耦联关系和信号转导表现的特性，DA受体分为D1样和D2样受体。D1样受体 ：D1和D5亚型的分子同源性超过 80%，与 GS耦联；D2样受体 ：D2、D3和D4亚型同源性45%，与Gi耦联。DA受体亚型黑质-纹状体系统存在D1样和D2（D2、D3亚型） 样受体 。中脑皮层和中脑-边缘叶系统主要存在D2样受体 。 D4亚型

5、仅存在于此。结节-漏斗系统主要存在D2样受体的D2亚型。 20世纪50年代初，Laborit术前使用氯丙嗪镇静作用明显、出现无意识的淡漠状态Denika DS 将氯丙嗪用于精神分裂症患者精神分裂症状明显好转吩噻嗪类-氯丙嗪(chlorpromazine)吸收：口服吸收慢而不规则，局部刺激性强受 多因素影响，肌内注射吸收迅速分布：90与血浆蛋白结合，易透过血脑屏 障，脑内药物浓度高代谢：肝脏代谢排泄：主要肾脏排泄，排泄缓慢，停药后数周 仍可检测到其代谢产物体内过程血药浓度个体差异明显坚持剂量个体化作用机制DA受体（D2样D1样）：抗精神病作用；M-受体：口干、便秘、排尿困难等；-受体：扩血管、体

6、位性低血压；5-HT受体：潜在的抗精神病H1受体：阻断多种受体：氯丙嗪抗精神病作用机制阻断中脑-边缘系统中脑-皮质通路D2样受体 发挥疗效黑质-纹状体通路阻断D2样受体锥体外系反应内分泌影响引起不良反应结节-漏斗通路对内分泌系统的作用对中枢神经系统的作用对植物神经系统的作用抗精神病作用镇吐作用对体温调节的作用对锥体外系作用药理作用(Pharmacologic effects)中枢神经系统作用抗精神病作用：机制：阻断中脑-边缘叶和中脑-皮质通路中D2样受体。 特点：正常人, 镇静作用； 精神病人，服用后能迅速控制兴奋躁动症状，连续应用使之恢复理智，情绪安定、生活自理镇吐作用：机制：小剂量：抑制催

7、吐化学感受器 D2- 受体 大剂量：抑制呕吐中枢应用： 止吐：对多种原因所至呕吐均有效 但对晕动病呕吐无效 治疗顽固性呃逆镇吐作用强大中枢神经系统作用对体温调节的影响：机制：抑制下丘脑体温调节中枢，使其调节失灵，机体随环境温度变化而变化降温特点：不但降低发热者体温，还能降低正常人 体温，降温程度受环境影响中枢神经系统作用人工冬眠-低温环境冬眠合剂：氯丙嗪异丙嗪哌替啶低温麻醉应用体温调节：视前区-下丘脑前部肌肉收缩调定点37氯丙嗪植物神经系统作用抑制受体 ：扩血管、降BP 体位性低血压(易产生耐受性，不用于治疗高 血压)抑制M受体：阿托品样作用较弱 （口干、便秘、排尿困难等副作用） 内分泌系统作

8、用 机制：抑制结节-漏斗通路D2-受体催乳素抑制因子-催乳素分泌促性腺激素-FSH、LH - 延迟排卵生长激素-生长发育迟缓，试用于治疗巨人症ACTH：糖皮质激素下降抑制乳房肿大泌乳治疗精神病临床应用主要用于型，对型疗效差甚至加重病情对急性患者效果显著，对慢性疗效差不能根治，需长期用药甚至终生治疗呕吐和顽固性呃逆临床应用多种药物（强心苷、吗啡、四环素等）及各种 疾病（尿毒症、恶性肿瘤）引起的呕吐对晕动症（晕车、船）所致的呕吐无效，前庭 刺激引起，应用抗组胺药止吐人工冬眠提高机体对缺氧的耐受力减轻机体对伤害性刺激的反应严重创伤、感染性休克、高热惊厥冬眠合剂异丙嗪哌替啶氯丙嗪体温基础代谢组织耗氧量

9、人工冬眠 临床应用不良反应常见不良反应：中枢抑制：嗜睡、淡漠、无力M受体阻断：口干、便秘、视力模糊受体阻断：血压下降，直立性低血压不良反应锥体外系反应早期表现帕金森综合征: 多见中、老年肌张力增高，面具脸，动作迟缓，肌震颤，流涎。急性肌张力障碍：多见于青少年，用药1-5天， 病人张口，伸舌，斜颈，呼吸运动障碍。静坐不能: 青、中年多见，坐立不安，反复徘徊。原因：阻断DA受体导致胆碱能神经功能相对亢进治疗：抗胆碱药-苯海索长期服用表现：迟发性运动障碍: 表现不自主，节律性刻板运动，出现口-舌-颊三联症。病人吸吮，舐舌，咀嚼。原因：长期阻断DA受体，DA受体敏感性增加，数目增加。治疗：用苯海索可加

10、重，可换氯氮平治疗。Important急性中毒反应：一次服用氯丙嗪1-2 g症状：昏睡、血压下降至休克，心肌损害，昏迷 至死抢救：洗胃、对症处理、中枢兴奋药、严重者行血透 禁忌证：癫痫，昏迷，肝功能不全者不良反应 精神异常：意识障碍、萎靡、淡漠、兴奋、 躁动、消极、抑郁、幻觉等惊厥与癫痫过敏反应:皮疹,皮炎,黄疸心血管和内分泌系统反应 直立性低血压处理：对症治疗，升压 不良反应小结：抗精神病药的作用阻断D2样受体抗精神病药抗精神病作用体位性低血压口干、便秘、视力模糊阻断受体阻断M受体结节漏斗通路黒质-纹状体通路中脑-皮质通路中脑-边缘系统通路催乳素增高，促性腺激素减少，促皮质激素减少，垂体生长

11、激素减少锥体外系综合症：运动不能；静坐不能；急性肌张力障碍，迟发性运动障碍氯 丙 嗪 精神失常氯丙嗪，阻断、M、DA-R ； 安定镇吐兼降温，谨防低压帕氏征。小结：抗精神病药的作用吩噻嗪类药物小结药物抗精神病(mg/d) 镇静 锥外系降压作用氯丙嗪25300+( im）+（ po）氟奋乃静220+三氟拉嗪520+奋乃静832+硫利达嗪150300+泰尔登 (tardan ，氯普噻吨 )硫杂蒽类代表药化学结构、药理作用与吩噻嗪类基本相似镇静作用强，抗精神病，受体阻断和M受体 阻断作用弱;有较弱抗抑郁作用；对幻觉妄想作用弱不良反应较轻用于焦虑抑郁情绪的精神分裂症, 焦虑性神经官 能症, 更年期抑郁

12、症。 氟哌啶醇 (haloperidol) 丁酰苯类代表药抗精神病作用和锥体外系作用强，镇静，降压 作用弱；用于治疗以兴奋躁动，妄想，幻觉为主的精神 病和躁狂症；镇吐作用强，用于疾病和药物引起呕吐；锥体外系反应高达80%，见于急性肌张力障碍, 静坐不能。其它药: 五氟利多 (penfluridol) 长效抗精神病药，每周口服一次即可；抗精神病作用和锥体外系作用强, 镇静作 用弱；急、慢性精神分裂症 氯氮平(clozapine) 苯二氮类药物起效快，一周内见效抗精神病作用强 ，对I和II型，慢性患者均有效 机制：阻断5- HT和D4受体。 D4亚型受体拮抗剂，几无锥体外系反应 抗胆碱、抗组胺、抗

13、肾上腺素能作用，可致粒细胞减少 躁狂抑郁症单相型双相型可能病因：与脑内单胺类功能失调有关5-HT缺乏NA功能亢进NA功能不足躁狂抑郁抗躁狂抑郁症药 (antimanic and antidepressive drugs)躁狂抑郁症又称情感性精神障碍 (affective disorders)（情绪高涨，联想敏捷，活动增多）（情绪低落，言语减少，精神运动迟缓，常自责，甚至自杀）41美国约翰斯霍普金斯大学医学院精神病学教授及情绪疾病中心主任凯雷德菲尔德贾米森博士提出“ 躁狂抑郁多才俊”。 法国著名作家普鲁 斯特说：“所有杰作都出自精神病患者之手。”目前状况全球抑郁症人数1.2亿 抑郁症的发病率约为

14、11% 自杀率比正常人群高20倍我国抑郁症人数2600万 抑郁症的发病率约为3% 5% 可能自杀的 10% 15%精神病学家所见的抑郁症病人冰山现象抑郁发生的危险因素遗传、性别、年龄、个性因素、事件影响、药物、疾病等因素大学生抑郁症发病率明显上升的原因主要有： 心理失衡 贫困学生的生活压力增大 学习压力增大 失恋 毕业生就业压力增大典型症状（三主症）情绪低落、压抑、郁闷兴趣减退、愉快感缺失精力缺乏、注意力不集中抑郁症的临床表现无助：感觉孤立无援，别人帮助无济于事无望：对现在和未来都没有希望甚至绝望无价值：自己所作事情甚至存在对自己、他人和社会都毫无价值抑郁症的临床表现三无无助、无望、无价值三自

15、症状自责、自罪、自杀自责：过分责备自己或夸大过失和错误自罪：毫无根据认为自己有严重过失或错误，甚至坚信犯了罪恶，对不起所有人，应受惩罚赎罪自杀：自觉的以结束自己生命为目的的行为47抑郁症的临床表现抗抑郁药非选择性单胺再摄取抑制药三环类（Tricyclic antidepressants, TCAs) 丙米嗪（imipramine，米帕明 ） 多塞平(doxepin)、阿米替林(amitriptyline)NA再摄取抑制药 地昔帕明(desipramine,去甲丙米嗪)5-HT再摄取抑制药 氟西汀(amitriptyline,百忧解)丙咪嗪(imipramine，米帕明)中枢神经系统： 正常人:

16、 安静、思睡、头晕、口干、困倦、视力模糊、血压下降 抑郁病人：精神振奋，情绪高涨， 机制： 抑制突触前膜对NA及5-HT的再摄取 阻断突触前膜2受体，使交感神经末梢NA增加，并 使2受体数目下调。植物神经系统：阻断M受体，阿托品样作用心血管系统：抑制多种心血管反射，易致低血压及心律失常。临床应用治疗抑郁症：治疗内源性，反应性和更年期抑郁症。遗尿症：丙咪嗪调节植物神经系统功能焦虑和恐惧症起效缓慢，连续用药2-3周后才见效,不能作为应急药物应用，对于有严重自杀倾向的病人，应加用其它措施防治。抗胆碱作用：口干、便秘、尿潴留、视力模糊、眼 内压升高等，前列腺肥大及青光眼患者禁用。心血管系统：体位性低血

17、压、心动过速、心律失常 和传导阻滞,高血压、心脏病患者应慎用或禁用。中枢神经系统：嗜睡、乏力、头痛、幻觉、肌肉震 颤、共济失调。其它：偶见皮疹、粒细胞减少及黄疸等过敏反应， 还可引起原因不明的出汗。过量引起急性中毒，出 现高热、高血压、惊厥、昏迷。不良反应 缺点选择性差不良反应较多患者耐受性差过量易致中毒对部分患者无效NA再摄取抑制药-地昔帕明(desipramine)丙咪嗪的代谢物-去甲丙咪嗪；强效选择性NA摄取抑制药；轻中度抑郁症，脑内NA缺乏为主的抑郁症；检测尿液中 NA代谢物（甲氧基羟苯基乙二醇， MHPG)的含量。选择性5-HT再摄取抑制药(SSRIs)与三环类药相比，疗效同样确切代

18、表药氟西汀（amitriptyline，百忧解）选择性强，不阻断、M、5-HT受体应用：抑郁症，神经性贪食症不损害精神运动功能对自主神经和心血管影响小禁与MAOI（单胺氧化酶抑制剂）合用，易引起5-HT 综合征。全球处方量最大的抗抑郁药SSRI VS TCASSRIs治疗抑郁症与TCAs有相当的疗效SSRIs对各种类型抑郁症和抑郁伴焦虑有效SSRIs极大的改善了病人对治疗的耐受性SSRIs即使过量服用，仍然安全性良好五朵金花“氟西汀，帕罗西汀，舍曲林，氟伏沙明，西酞普兰”所以，SSRIs类药物已成为抑郁症治疗的主要手段5-HT和NA再摄取抑制剂(SNRIs)同时抑制5-HT和NA再摄取；对肾上腺素能受体、胆碱能受体、组胺受体无亲和力；安全