达芙通在绒毛膜下血肿中应用教学课件

1、达芙通 (地屈孕酮片) 在治疗绒毛膜下血肿中的应用 山东省妇幼保健院：丁建分享病例患者边X，女，39，G2P0A1L0因“输卵管梗阻”行IVF-ET术，移植胚胎2枚移植后30天，B超检查提示：宫内见妊娠囊，其内见到卵黄囊、胎芽，可见原始心管搏动。药物：雪诺同 90mg 阴道用 qn补佳乐 1mg qd爱乐维 1#qd诊疗经过停经9周，劳累后出现少量阴道流血，B超检查：宫内妊娠囊，胎芽长度2.3cm，见原始心管搏动。药物治疗：黄体酮 40mg im qd补佳乐 1mg qd爱乐维 1#qd固肾安胎丸 1包 tid诊疗经过间歇性阴道流血，最多时可接近月经量药物治疗一周未见明显改善复查B超（10周）

2、：宫内活胎；绒毛膜下血肿，约 3.4cm 2.1cm 2.2 cm。药物治疗：达芙通 20mg bid 黄体酮 40mg im qd 爱乐维1# qd 维生素E 100mg qd 固肾安胎丸 1包 tid 诊疗经过治疗后一周，阴道流血停止。黄体酮减量至20mg im qd，余治疗同前。停经12周，产检B超检查：CRL 5.6，NT 0.11。绒毛膜下血肿5.4cm 4.1cm 2.2 cm。宫颈长3.4，内口宽0.4。收入院治疗。诊疗经过完善相关辅助检查：血常规凝血五项肝肾功生化尿常规免疫指标：ANA;ACL;2-GP;AT-III;PS;PC阳性发现：PS降低诊疗经过治疗措施：建议抗凝治疗，

3、患者拒绝抗生素（5天）达芙通20mg bid爱乐维1# qd维生素E 100mg qd固肾安胎丸 1包 tid转归绒毛膜下血肿持续至20周妊娠，逐渐缩小并消失停用以上药物按时产检，无异常发现39+2周，因“高龄初产，IVF-ET术后”择期剖宫产，母儿平安术中见胎盘母体面陈旧性出血、钙化，胎盘病理示：炎症改变、血栓形成，局部梗死。讨论与分析：绒毛膜下血肿胎盘结构模式图胎盘血肿分类羊膜下血肿 subamniotic hematoma位于羊膜和绒毛膜板之间，血肿上方覆盖羊膜，呈蒂状向胎儿板突出。可能与低出生体重有关绒毛膜下血栓血肿 subchorionic thrombohematoma在绒毛膜板之

4、下，与绒毛间隙分离。不均质、均质或低回声包块，胎死宫内或生长迟缓风险高绒毛间隙血栓血肿 intervillous thrombohematoma位于胎盘的胎儿面和母体面之间胎盘后血肿 retroplacental hematomas在基底板和子宫壁之间低回声或不均质包块，胎盘增厚，相关并发症如子痫前期边缘血肿 marginal hematoma胎盘后血肿但位于边缘，不仅是到达基底板而且位于羊膜下，低回声包块与胎盘周边损伤有关，无蒂状突出，与产前出血、早产流产相关绒毛膜下血肿 subchorionic hematoma绒毛膜板与底蜕膜分离出血，血液积聚在绒毛膜与底蜕膜之间而形成的羊膜下血肿胎盘血

5、肿分类羊膜下血肿 subamniotic hematoma位于羊膜和绒毛膜板之间，单一包块覆盖羊膜，呈蒂状向胎儿板突出。可能与低出生体重有关绒毛膜下血栓血肿 subchorionic thrombohematoma在绒毛膜板之下，与绒毛间隙分离。不均质、均质或低回声包块，胎死宫内或生长迟缓风险高绒毛间隙血栓血肿 intervillous thrombohematoma位于胎盘的胎儿面和母体面之间胎盘后血肿 retroplacental hematomas在基底板和子宫壁之间低回声或不均质包块，胎盘增厚，相关并发症如子痫前期边缘血肿 marginal hematoma胎盘后血肿但位于边缘，不仅是

6、到达基底板而且位于羊膜下，低回声包块与胎盘周边损伤有关，无蒂状突出，与产前出血、早产流产相关绒毛膜下血肿 subchorionic hematoma绒毛膜板与底蜕膜分离出血，使血液积聚在绒毛膜与底蜕膜之间而形成的巨大绒毛膜下血栓BreusMole绒毛膜下1cm厚的红色血块胎盘血肿分类羊膜下血肿 subamniotic hematoma位于羊膜和绒毛膜板之间，单一包块覆盖羊膜，呈蒂状向胎儿板突出。可能与低出生体重有关绒毛膜下血栓血肿 subchorionic thrombohematoma在绒毛膜板之下，与绒毛间隙分离。不均质、均质或低回声包块，胎死宫内或生长迟缓风险高绒毛间隙血栓血肿 inte

7、rvillous thrombohematoma位于胎盘的胎儿面和母体面之间胎盘后血肿 retroplacental hematomas在基底板和子宫壁之间低回声或不均质包块，胎盘增厚，相关并发症如子痫前期边缘血肿 marginal hematoma胎盘后血肿但位于边缘，不仅是到达基底板而且位于羊膜下，低回声包块与胎盘周边损伤有关，无蒂状突出，与产前出血、早产流产相关绒毛膜下血肿 subchorionic hematoma绒毛膜板与底蜕膜分离出血，使血液积聚在绒毛膜与底蜕膜之间而形成的绒毛膜间隙血栓血肿在母体面和胎儿面之间边界清楚、分层，早期红色、晚期白色胎盘血肿分类羊膜下血肿 subamni

8、otic hematoma位于羊膜和绒毛膜板之间，单一包块覆盖羊膜，呈蒂状向胎儿板突出。可能与低出生体重有关绒毛膜下血栓血肿 subchorionic thrombohematoma在绒毛膜板之下，与绒毛间隙分离。不均质、均质或低回声包块，胎死宫内或生长迟缓风险高绒毛间隙血栓血肿 intervillous thrombohematoma位于胎盘的胎儿面和母体面之间胎盘后血肿 retroplacental hematomas在基底板和子宫壁之间低回声或不均质包块，胎盘增厚，相关并发症如子痫前期边缘血肿 marginal hematoma胎盘后血肿但位于边缘，不仅是到达基底板而且位于羊膜下，低回声

9、包块与胎盘周边损伤有关，无蒂状突出，与产前出血、早产流产相关绒毛膜下血肿 subchorionic hematoma绒毛膜板与底蜕膜分离出血，使血液积聚在绒毛膜与底蜕膜之间而形成的紧密附着的血块缩向表面，下方胎盘梗死胎盘后血肿胎盘血肿分类羊膜下血肿 subamniotic hematoma位于羊膜和绒毛膜板之间，单一包块覆盖羊膜，呈蒂状向胎儿板突出。可能与低出生体重有关绒毛膜下血栓血肿 subchorionic thrombohematoma在绒毛膜板之下，与绒毛间隙分离。不均质、均质或低回声包块，胎死宫内或生长迟缓风险高绒毛间隙血栓血肿 intervillous thrombohematom

10、a位于胎盘的胎儿面和母体面之间胎盘后血肿 retroplacental hematomas在基底板和子宫壁之间低回声或不均质包块，胎盘增厚，相关并发症如子痫前期边缘血肿 marginal hematoma胎盘后血肿但位于边缘，不仅是到达基底板而且位于羊膜下，低回声包块与胎盘周边损伤有关，无蒂状突出，与产前出血、早产流产相关绒毛膜下血肿 subchorionic hematoma绒毛膜板与底蜕膜分离出血，使血液积聚在绒毛膜与底蜕膜之间而形成的胎盘边缘血肿胎盘血肿分类羊膜下血肿 subamniotic hematoma位于羊膜和绒毛膜板之间，单一包块覆盖羊膜，呈蒂状向胎儿板突出。可能与低出生体重有

11、关绒毛膜下血栓血肿 subchorionic thrombohematoma在绒毛膜板之下，与绒毛间隙分离。不均质、均质或低回声包块，胎死宫内或生长迟缓风险高绒毛间隙血栓血肿 intervillous thrombohematoma位于胎盘的胎儿面和母体面之间胎盘后血肿 retroplacental hematomas在基底板和子宫壁之间低回声或不均质包块，胎盘增厚，相关并发症如子痫前期边缘血肿 marginal hematoma胎盘后血肿但位于边缘，不仅是到达基底板而且位于羊膜下，低回声包块与胎盘周边损伤有关，无蒂状突出，与产前出血、早产流产相关绒毛膜下血肿 subchorionic hem

12、atoma绒毛膜板与底蜕膜分离出血，使血液积聚在绒毛膜与底蜕膜之间而形成的绒毛膜下血肿的定义绒毛膜下血肿（SCH）是指绒毛膜板与底蜕膜分离出血，使血液积聚在绒毛膜与底蜕膜之间，超声表现为患者宫腔内宫壁与胎膜 (或妊娠囊) 之间的无回声区，血肿较大且有凝血块时其内可见点状、线状或云状高强度回声，出现于妊娠囊周围和绒毛膜下，最常见于胎盘下缘至宫颈内口等处的绒毛膜下，多呈新月状，其下缘多与子宫颈内口相通。 绒毛膜下血肿的病因胎盘及蜕膜发育不良8-10周为黄体和胎盘转化期，胎盘功能建立，孕酮将不会缺乏，但是，12周后，仍然有患者可能发生胎盘机能不全，导致孕酮分泌不足妊娠早期胎膜的外层绒毛膜侵入蜕膜组织

13、， 释放大量的蛋白水解酶，因蜕膜发育异常，导致蜕膜血管损伤， 造成绒毛膜与蜕膜间出血。慢性炎症底蜕膜损伤坏死，胎盘梗死可诱发炎性反应，表现为巨噬细胞的出现及中性粒细胞浸润研究显示辅助生殖技术与 SCH 的发生具有相关性。免疫因素自身抗体增加了血小板的聚集功能，导致血栓形成，增加了绒毛膜下血肿的可能性自身抗体与胎盘及蜕膜血管内皮细胞结合，导致内皮细胞损伤，形成血栓及出血孕激素分泌不足导致封闭因子缺乏，母胎界面免疫平衡被破坏,出现组织损伤而出血阴道菌群失调凝固酶阴性的葡萄球菌 加德纳氏菌 乳酸杆菌与SCH相关是菌群失调导致绒毛膜下血肿，还是孕早期的绒毛膜下血肿导致孕中期的阴道菌群变化，二者的因果关

14、系不清楚，早期的对症治疗能够阻止绒毛膜下血肿的进展？Tuuli ,etal.Perinatal outcomes in women with subchorionic hematoma: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol.2011 May;117(5):1205-12. 自然流产OR2.18死胎 OR2.09胎盘早剥OR5.7绒毛下血肿的围产期不良结局增加绒毛膜下血肿对妊娠结局的影响流产、早产感染：毗邻血肿的绒毛膜羊膜面更加脆弱而易破裂，长期的出血也增加了宫内感染的机会胎膜早破：羊膜与绒毛膜从蜕膜剥离，局部营养障碍；反复

15、持续的胎盘出血刺激亚临床的子宫收缩，致使宫颈变化而最终破膜。妊娠初期， 子宫蜕膜发育不全或创伤性子宫内膜缺陷使底蜕膜部分或完全性缺失， 可导致胎盘黏附或种植异常。妊娠 20 周以后， 若绒毛膜与底蜕膜间出血， 形成血肿， 造成胎盘早剥胎儿发育：在新生儿平均出生体重及 Apgar 评分上， 有血肿者明显低于无血肿者。胎儿生长受限在有血肿组也明显提高， 表现在胎儿窘迫、 羊水污染及新生儿NICU 住院率升高。达芙通达芙通提高PIBF水平，参与胚胎保护性免疫调节促进NO合成，改善子宫血流灌注提高子宫内膜容受性抑 制 子 宫平滑肌收缩Th1 / Th2 细胞因子以Th2应答为主胎盘机能不全可能导致孕激

16、素分泌不足8-10周为黄体和胎盘转化期，一般认为12周后，胎盘功能建立，孕酮将不会缺乏但是，12周后，仍然有患者可能发生胎盘机能不全，导致孕酮分泌不足Schindler AE. First trimester endocrinology: consequences for diagnosis and treatment of pregnancy failure. Gynecol Endocrinol. 2004 Jan;18(1):51-7.黄体期孕酮胎盘孕酮孕酮(ng/ml)孕周孕酮值正常范围黄体分泌孕酮胎盘分泌孕酮达芙通达芙通提高PIBF水平，参与胚胎保护性免疫调节促进NO合成，改善子宫血

17、流灌注提高子宫内膜容受性抑 制 子 宫平滑肌收缩Th1 / Th2 细胞因子以Th2应答为主孕酮诱导封闭因子（PIBF），胚胎保护性免疫调节和胚胎存活的关键胎-母界面P-受体充分激活孕酮诱导封闭因子(PIBF)Th1Th2不对称ABs封闭无效应器功能无补体 无细胞毒性无吞噬作用蜕膜NK细胞活性 Th2 应答为主封闭性ABsGruber CJ, Huber JC. The role of dydrogesterone in recurrent (habitual) abortion. J Steroid Biochem Mol Biol. 2005 Dec;97(5):426-30.Blois

18、SM, Joachim R, Kandil J, et al. Depletion of CD8+ cells abolishes the pregnancy protective effect of progesterone substitution with dydrogesterone in mice by altering the Th1/Th2 cytokine profile. J Immunol. 2004 May 15;172(10):5893-9. PIBF缺乏，进一步导致免疫抑制缺乏结果：母体抗胚胎反应增强，流产风险增加IFNTNFIL-2TNF母亲Th2细胞因子母亲Th1

19、细胞因子IL-4IL-5IL-10IL-13Raghupathy R. Pregnancy: success and failure within the Th1/Th2/Th3 paradigm. Semin Immunol. 2001 Aug;13(4):219-27.正常妊娠流产正常妊娠PIBF，连接内分泌与免疫系统的桥梁正常的怀孕过程应激暴露*应激暴露* + 地屈孕酮孕激素 N孕激素 PIBF PIBF PIBF CD8+淋巴细胞Th2Th2Th1*应激暴露：妊娠5.5天开始给予小鼠持续24小时的声音刺激Blois SM, Joachim R, Kandil J, et al. Dep

20、letion of CD8+ cells abolishes the pregnancy protective effect of progesterone substitution with dydrogesterone in mice by altering the Th1/Th2 cytokine profile. J Immunol. 2004 May 15;172(10):5893-9.PIBF水平低于正常值可能是晚期流产原因研究设计入组人群：496名孕妇，319例正常妊娠，177例出现先兆流产/早产，先兆子痫检测指标：7-41周尿PIBF水平研究证实，在正常孕妇中，PIBF水平持续

21、上升，直至37周而在早产的孕妇中，PIBF水平一直没有升高PIBF水平低可能是晚期流产和早产的原因Polgr B, Nagy E, Mik E, Varga P, et al. Urinary progesterone-induced blocking factor concentration is related to pregnancy outcome. Biol Reprod. 2004 Nov;71(5):1699-705. Epub 2004 Jul 21.正常妊娠早产孕周L4138-4130-3720-297-19尿PIBF(ng/ml)* P0.05达芙通显著升高先兆流产患者PIBF水平正常对照组(n=16)研究设计入组人群： 27例先兆流产连续服用地屈孕酮（30-40 mg/天）10天，16例健康孕妇不接受任何治疗作为对照组检测指标：开始前和治疗10天后进行血清孕酮、雌二醇、尿PIBF浓度检测先兆流产组(n=27)正常对照组(n=16)先兆流产组(n=27)治疗前治疗后尿PIBF浓度(ng/ml)P=0.008Kalinka J, Szekeres-Bartho J. The impact of dydrogesterone supplementation on hormonal profile and progesterone-induced blocki