成人急性淋巴细胞白血病的规范化治疗课件

1、成人急性淋巴细胞白血病的规范化诊治第1页，共52页。急性淋巴细胞白血病（ALL）完全缓解率（CR）升高，达到8090 几乎与儿童急淋的缓解率相似；但仅某些亚型疗效好：如胸腺皮质T-ALL、成熟B-ALL与7080的儿童ALL能够治愈相比，成人ALL的长期无病生存率（DFS）仍相当低，仅为3040。目前成人ALL治疗的主要难点在于如何延长DFS。第2页，共52页。诊 断WHO 分类 (MICM方法)骨髓中和/或外周血中原/幼淋巴细胞20就能诊断为ALL。提议取消L1、L2和L3的形态学分类第3页，共52页。ALL的诊断骨髓和外周血中原始细胞20%形态学细胞组化染色L1,L2L3MPO、EST、P

2、ASMPO 3-5%MPO5%单核/组织细胞白血病(丁酸盐染色)Subtotal infiltration of ALL未分化的AMLPh+/t(4:11)+ ALL免疫荧光/流式细胞仪检测TDT第4页，共52页。免疫荧光/流式细胞仪检测TDT前体B 细胞型ALLT 细胞ALLAML M0混合细胞型NK细胞白血病TdT+TdT-成熟B细胞型ALLNK 细胞白血病套细胞 (原始细胞)AML M0，M5-7流式细胞仪免疫表型分析ALL的诊断第5页，共52页。B细胞型 ALLT细胞型 ALL前前B 普通型 前B 成熟B早期T 胸腺皮质/髓质T 成熟TCD10+ cylg+ slg+CD1a+ sCD

3、3+细胞遗传学和分子标志分析流式细胞仪免疫表型分析ALL的诊断第6页，共52页。免疫表型B-ALLTdTHLA-DRCD34CD19CD22CD79aCD10cy cy/slgH/L 频率（） Precursor-B-cell ALL Pro-B ALL +-5-10C-BALL +-+-+-40-50Pre-B ALL +-+- +-10过渡类型 Precursor-B-cell ALL +-+-+1Mature-B-cell ALL -+-+ -+5第7页，共52页。免疫表型T-ALLT-lineage ALL cyCD3CD7CD1aCD2CD5sCD3频率（） Pro-T ALL+-5

4、Pre-T ALL +-+-Cortical-T ALL +-10-15Mature-T ALL +-+5-10第8页，共52页。免疫表型1550的成人，535的儿童ALL细胞同时表达髓系分子标志；最常见的同时表达的髓系分子标志是:CD13和CD33髓系分子标志的表达与FAB分型或核型无关 伴髓系抗原表达的ALL（My+ALL）第9页，共52页。急性混合型白血病（WHO2008标准）髓系 髓过氧化物酶(流式、免疫组化或细胞化学)或 单核细胞分化(至少具备以下两条：NSE、CD11c、CD14、CD64、溶菌酶)T细胞系 胞浆CD3(CyCD3，流式或免疫组化)或 膜CD3(混合型急性白血病中少

5、见)。B细胞系(需要多种抗原) (1)CD19强表达。另外，CD79a、CyCD22、CD10至少一种强阳性。或 (2)CD19弱表达，CD79a、CyCD22、CD10至少两种强阳性免疫表型第10页，共52页。细胞遗传学异常和分子标志AF1PAF10ENL?ATMTAL1TAL2LCKTAN1LYL1RHOM1RHOM2TCL1HOX11(3040%)?13q14(12%)(715%)P16/p14/p15MLL(34%)(57%)AF4-MLLE2A-PBX1(57%)(12%)Ig Ig IgHc-MYCTCR / (5%)(35%)(2030%)BCR-ABLTCR 第11页，共52页

6、。细胞遗传学异常和分子标志染色体异常分子标志（mRNA或DNA） 检测频率（）* 儿童成人前体B细胞ALL t(9;22)(q34;q11)BCR-ABL (mRNA) 5-8 30-35t(1;19)(q23;q13)E2A-PBX1(mRNA) 5-8 3-4 t(4;11)(q21;q23)MLL-AF4(mRNA) 3-5# 3-4 11q23 aberrations Aberrant MLL(mRNA)5-6# 30 x 109/L (B细胞系) 100 x 109/L (T细胞系) 30 x109/L细胞遗传学t(9;22), t(4;11)t(12;21) 、超二倍体免疫表型早期

7、和成熟T细胞型，前前B型(裸型)皮质T细胞型 （疾病相关因素）第17页，共52页。预后因素特征高危因素标危因素P糖蛋白高表达P53突变体异常表达P15INK4b高度甲基化谷胱甘肽高水平Caspase-2 和caspase-3高水平(其他特征)第18页，共52页。治 疗第19页，共52页。诱导缓解巩固强化治疗维持治疗庇护所治疗(CNS Prophylaxis)目的：尽快恢复正常造血目的：巩固疗效、清除MRD目的：维持治疗反应、延长DFS 成人ALL治疗的一般原则(整体治疗策略)根据危险度分层治疗、靶向治疗第20页，共52页。诱导缓解治疗第21页，共52页。诱导缓解治疗自发缓解VCR + Pred

8、（VP）诱导， CR 3667%VCR + DNR + Pred （VDP）诱导， CR 7085%VCR + DNR + L-Asp + Pred（VDLP） 缓解期延长VCR + DNR + CTX + Pred（VDCP） L-ASP(VDCLP)Hyper-CVAD任何对诱导治疗方案的修改均应以： (1)降低诱导缓解后的残留病水平和改善长生存； (2)尽量减少诱导治疗的毒性为目的。 第22页，共52页。诱导缓解治疗地塞米松（DX）已经替代了强的松： 更强的抗白血病活性，脑脊液（CSF）中更高的药物水平。蒽环类药物的剂量和应用时间在ALL的诱导缓解治疗中起了重要作用： DNR 3060

9、mg/m2/d，d13 IDA 68 mg/m2/d d13 诱导治疗中L-ASP的获益和毒性？第23页，共52页。1998.6-2008.1Total patientsVDCPVDCLPP-valuepatients （n）12458(46.8%)66(53.2%)WBC（109/L ）16.6(0.95-400)16.6(1.7-400)12.4(0.95-269.2)Overal CR（%）91.989.793.90.772CR after 1 cycle（%）86.387.984.50.611PRTT（day）40（28-129）40（28-127）41（28-129）0.336巩固治

10、疗周期4（0-10）4（0-10）4（0-10）DFS (month)15（0-116）10（0-109）21（0-116）0.000OS (month)19（1-117）14（1-110）23(2-117) 0.0003-year DFS(%)35.219.255.20.0013-year OS(%)39.021.156.20.0015-year DFS(%)27.312.841.00.0015-year OS(%)27.312.642.90.001诱导治疗中L-ASP的获益第24页，共52页。Group with age 30yearsGroup with age 30yearsTotal

11、VDCPVDCLPP值TotalVDCPVDCLPP值patients（n）7938(48.1%)41(51.9%)4520(4.4%)25(55.6%)总CR (%)96.294.797.60.35384.48088.00.68DFS (m )15(0-116)10(0-109)23(0-116)0.00015（0-89）9.5(0-89)20(0-76)0.114OS (m)22(1-117)14(1-110)24(2-117)0.00017(1-90)15(1-90)22(2-77)0.1453-year DFS (%)41.918.260.40.00522.17.436.60.0763

12、-year OS (%)42.120.962.90.00629.914.844.20.0545年DFS (%)30.414.946.70.03216.57.424.40.1125-year OS (%)33.415.150.40.01021.27.435.40.084第25页，共52页。门冬酰胺酶毒性处理NCCN 2012、2013针对毒性反应门冬酰胺酶的用药调整的推荐毒性级别234全身过敏反应 培门冬酶(Peg- ASP)代替普通门冬酰胺酶。 第26页，共52页。毒性级别234胰腺炎无症状的淀粉酶或脂肪酶升高50岁传统方案CR 30-40%; 参照儿童B- ALL治疗CR率70- 80%，D

13、FS近50%儿童B-ALL：Burkitt淋巴瘤治疗成功 HD-Ara-C，HD-MTX，VP16， CTX或IFO，CR90%，DFS80%第36页，共52页。成熟B-ALL采用强烈短期脉冲式治疗策略；如果复发，成熟B-ALL几乎都在第一年内复发，因此不需要维持；预后因素：高WBC计数; LDH（500）; 髓外或CNS受累; 对减积治疗反应差； 高危细胞遗传学; 老年：较强不良预后因素 （与其他成人ALL亚型不同）第37页，共52页。成熟B-ALL治疗前诱导阶段：Pred+CTX预治疗，避免肿瘤溶解综合症；高强度化疗方案：Hyper-CVAD/MA方案、CODOX-M/IVAC方案、德国B

14、FM-90/95方案和法国LMB-89方案，以及EPOCH-R方案极大地改善了患者的疗效和预后。联合利妥昔单抗治疗可进一步改善成年BL的预后。 移植时机：1）接受上述强化疗未能CR者 2）获CR者DFS近50%，不主张在CR1进行SCT。 第38页，共52页。初诊时预后分层（非Ph+ ALL）标危组（SR） 年龄35岁初诊WBC数30109/L(B系)或100109/L(T系)皮质T-LBL/ALL超二倍体核型（5165）或单纯del(9p)获得CR4周第39页，共52页。一项最近研究：30岁以下患者3年DFS可达69%CALGB：年轻皮质T-ALL患者预后更佳，预计3年存活率可达100%T-

15、ALL： 不考虑年龄或WBC，T-ALL预后较好，几个研究提示3年DFS50%T-ALL： 预后改善主要与方案中加入门冬酶治疗有关，部分和诱导缓解方案中加入CTX和Ara-C有关。初诊时预后分层（前B和T-ALL ）标危组（SR） 第40页，共52页。造血干细胞移植（SCT）的疗效并不优于缓解后强化治疗目前的研究任务：新的药物应用于诱导缓解和巩固治疗以改善其长期生存初诊时预后分层（非Ph+ ALL ）标危组（SR） 第41页，共52页。治疗ALL的新药或靶向药物药物种类 药物 单克隆抗体 Anti-CD20 Anti-CD19CD3 Anti-CD22 Anti-CD52 Anti-CD33A

16、nti-CD7 + ricin酪氨酸激酶抑制剂 伊马替尼法尼基转移酶抑制剂 (R1155777, Sch66336)核苷类似物 奈拉滨克拉曲滨嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂BCX1777其他脂质体长春新碱Pegylated asparaginase脂质体Ara-C (DepoCyt; Skye Pgarma)第42页，共52页。初诊时预后分层（非Ph+ ALL）高危组（SR） 年龄35岁;初诊WBC30109/L(B系)或100109/L(T系);免疫分型为pro-B-ALL、早前T-、前T-和髓质T-LBL/ALL；亚二倍体核型（44，复杂核型5个不正常的核型；MLL重排，t(1;19)/E2A-P

17、BX1融合基因阳性；CR时间超过4周。第43页，共52页。高危组年轻高危患者：若有合适供体CR1期进行allo-SCT，白血病负荷尽可能低或MRD转阴的疗效更好；2. 天津血液病研究所auto-SCT长生存率达50%；3. 法国LA87方案：高危成人ALL缓解治疗后allo-SCT 优于Auto-SCT或化疗,随访中位97个月：allo-SCT OS 44%(化疗11%,p=0.009)。 第44页，共52页。Ph1(+)ALL占成人ALL 25%缓解率Ph1（+）和（-）患者相同;但尚无标准联合化疗显示良好DFS;确诊为Ph+ALL后，即服用TKI抑制剂，伊马替尼400600mg/d或达沙替

18、尼 400 mg bid，持续应用至整体治疗结束。 CR1期有合适供体进行Allo-SCT，BCR/ABL阴性或者白血病负荷低者疗效好；SCT后TKI抑制剂维持治疗2年。若无合适供者， BCR/ABL阴性可进行auto-SCT，造血重建后给予TKI抑制剂及化疗交替维持治疗共2年。第45页，共52页。初诊时预后分层（非Ph+ ALL）中危组（SR） 标准：年龄、WBC数和免疫表型特征属于标危组，而遗传学异常既不属于标危也不属于高危组的患者。患者特点：主要由前B-ALL患者组成，年龄常60岁，DFS异质性（有独特但不明确生物学特征）。SCT对中危组患者整体无益，对中危中某些亚型对强烈治疗有益。我们

19、的任务： 据疾病生物学发现新的预后因素更准确发现相对高危患者于CR1期进行allo-SCT。第46页，共52页。维持治疗MMVD方案维持治疗,每4周1疗程，持续23年: MTX 20 mg/m2 d1、8、15 6-MP 50 mg/m2 qn d114 VCR 1.4mg/m2(最大2 mg) d21 DXM 6 mg/m2/d d2128延长维持治疗时间超过3年或维持治疗剂量增加，并无任何明显的优势。省略维持治疗与DFS率降低有关。成熟B-ALL病例不需要维持治疗，因为这些病例对短期的强力化疗方案治疗反应好，并且缓解超过1年后很少有复发的。第47页，共52页。CNS白血病及预防在ALL诊断

20、时很少有中枢神经系统的侵犯(10%）但如果不予CNS的预防治疗，5075的病例在1年时发生CNS的病变。CNS白血病的诊断: 在CSF中有超过5个白细胞/L，并且在CSF细胞分类中发现原始淋巴细胞。 第48页，共52页。CNS白血病的预防CNS的预防明显地减少了CNS的病变。CNS的预防包括： 1)鞘内化疗（MTX、Ara-C、DX） 2)大剂量全身化疗（MTX、Ara-C、L-asp） 3)颅脊柱放疗（XRT）IT次数： 60岁18（标危组）22（高危组）次； 60岁12（标危组）16（高危组）次 成熟B-ALL或Burkitt淋巴瘤/白血病 14-16次 伴有颅神经根受累的病例颅底XRT治疗有效。 第49页，共52页。造血干细胞移植ALL患者在CR1后进行异基因干细胞移植治疗（allo-SCT）的生存率约为50