肺部感染时抗生素的临床用教学课件

1、肺部感染时抗生素的临床应用北京协和医院呼吸科 高金明北京 100730临床常见致病菌革兰阳性菌： 金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌 化脓性链球菌、肺炎链球菌、肠球菌 粪链球菌、屎链球菌革兰阴性菌：流感嗜血杆菌卡它莫拉菌 肠杆菌科细菌： 大肠、变形、沙雷、伤寒 绿脓杆菌 不动杆菌厌氧菌：脆弱类杆菌院内感染致病菌构成(全国9城市13家三甲医院)葡萄球菌已成为院内感染首要致病菌！李家泰：中国细菌耐药监测研究，中华医学杂志，2001年1月19.2%13.8%13.4%12.2%9.7%6.1%25.6%葡萄菌属 19.2%(351/1830)绿脓杆菌 13.8%(252/1830)克雷白菌属 13.4%(

2、224/1830)大肠杆菌 12.2%(246/1830)不动杆菌属 9.7%(177/1830)肠球菌属 6.1%(112/1830)其他致病菌 25.6%附B抗生素的分类按化学结构分类：-内酰胺类：青霉素，头孢菌素， 其它-内酰胺类氨基糖甙类大环内酯类/林可霉素类/万古霉素类四环素类氟喹诺酮类磺胺类其它抗生素和抗菌药：抗结核药 -内酰胺类-内酰胺类主要通过抑制细菌体内参与细胞骨架合成的转肽酶而起作用。青霉素类：按抗菌谱和抗菌作用的特点将青霉素分为5类（1）作用于球菌和不耐青霉素酶的青霉素：青霉素G，青霉素，对需氧G+和部分G有较好的抗菌活性。（2）耐青霉素酶青霉素：甲氧西林和苯唑西林等，因

3、MRSA和MRSE的出现该类抗生素的使用受到限制。（3）广谱但对绿脓杆菌无活性的青霉素：主要是氨苄西林和阿莫西林。（4）对绿脓杆菌具有活性的青霉素：代表性的是哌拉西林。（5）主要作用于G杆菌的青霉素：包括美落西林和替莫西林，对肠杆菌有良好的作用。青霉素G的主要适应证化脓性链球菌感染：由A组溶血链球菌引起的咽炎，蜂窝组织炎，化脓性关节炎，肺炎，产褥热及败血症。以上重症感染，静脉给药120-160万单位，qid； 咽炎的治疗至少10天；化脓性链球菌引起的脑膜炎与心内膜炎应用大剂量1000-2000万单位/天，疗程6-8周。(万古霉素可作为替代疗法)其它链球菌感染： B组溶血链球菌，肺炎链球菌，草绿

4、色链球菌和粪链球菌引起的呼吸道感染。治疗粪链球菌应联合氨基糖甙类，以提高疗效。脑膜炎双球菌或其他敏感菌引起的脑膜炎：青霉素G在脑膜炎症透过血脑屏障的作用明显增强，起始应用大剂量1000-2000万单位/天，分4次。其它感染：梅毒螺旋体等。2. 头孢霉素类：从第1代到第3代头孢霉素抗G+球菌活性逐渐减弱而抗G杆菌的活性递增。（1）1代头孢：口服头孢拉丁（先锋6号），注射头孢唑啉。特点：对G+包括对青霉素G敏感菌与对青霉素G耐药的产酶金葡的作用优于2代和3代头孢；对金葡产生的-内酰胺酶稳定性大于2代和3代头孢；对阴性杆菌产生的-内酰胺酶稳定性差，抗阴性杆菌弱；对绿脓和厌氧无效；肾毒性。（2）2代头

5、孢：注射用头孢呋辛；口服有头孢克洛（希刻劳），头孢呋辛酯。特点：提高了对阴性杆菌产生的-内酰胺酶稳定性；抗阴性杆菌作用增强；对阳性球菌包括产酶耐药的金葡仍有抗菌活性，作用比三代强；对厌氧菌有一定作用；对绿脓杆菌无效；肾毒性较一代小。（3）3代头孢霉素：临床常用头孢噻肟，头孢曲松，头孢他定，头孢哌酮等特点：对阴性杆菌产生的-内酰胺酶高度稳定性；强大的抗阴性杆菌的作用；抗菌普扩大，对绿脓杆菌和厌氧菌有不同程度的抗菌作用；对G+作用较1代和2代头孢霉素弱；体内分布广，多数品种组织通透性好。抗绿脓杆菌的作用：头孢他定头孢哌酮其它3代头孢霉素（4）新型-内酰胺类：碳青霉烯类：亚胺培南/西司他丁抗菌谱：金

6、黄葡，肺炎链球菌，化脓性链球菌，肠球菌，厌氧球菌，难辨梭状芽孢杆菌及其他G-菌；对嗜麦芽黄单孢菌无效。 适用于严重G(-)菌感染，混合感染，耐药菌感染 中枢神经系统毒性、肾毒性单环类：氨曲南特点：抗需氧阴性杆菌窄谱抗生素。-内酰胺酶抑制剂：克拉维酸，舒巴坦，他唑巴坦特点：本身无或很微弱的抗菌活性，联合制剂增强抗菌作用并扩大抗菌谱。头孢霉素和-内酰胺酶抑制剂联合制剂：克拉维酸/替卡西林，克拉维酸/氨苄西林，舒巴坦/氨苄西林，舒巴坦/头孢哌酮，他唑巴坦/哌拉西林3. 大环内酯类：具有12-16碳内酯环共同化学结构的抗菌素。常用代表药物：红霉素，麦迪霉素，螺旋霉素等；红霉素的衍生物包括罗红霉素，阿奇

7、霉素，氧甲红霉素（克拉霉素）。特点：属抑菌剂，窄谱，作用于需氧G+球菌及阴性球菌，某些厌氧菌及军团菌，支原体，衣原体等。耐药菌株明显增加。 林可霉素：仅适用于厌氧菌和G+球菌引起的感染。万古霉素：稳可信 对革兰阳性菌，包括MRSA,MRSE,肠球菌、耐药肺炎链球菌均具有强大活性 应用40年，未发现耐药 主要用于MRSA/MRSE,肠球菌 严重G(+)感染什么是MRSA，MRSE，MSSA?MRSA：Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSE：Methicillin resistant Staphylococcus Ep

8、idermidis耐甲氧西林表皮葡萄球菌MSSA：Methicillin Sensitive Staphylococcus Aureus对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌*资料来源：实用抗菌药物学，第二版，1998*耐甲氧西林葡萄球菌的含义：对所有b-内酰胺类(青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类)抗生素耐药对绝大多数的大环内酯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素类也耐药NCCLS药敏指南“金黄色葡萄球菌或所有凝固酶阴性葡萄球菌如对苯唑西林(或甲氧西林)耐药，则对青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类和含酶抑制剂的复方制剂均应报告耐药，而不考虑其体外药敏结果”。4. 氟喹诺酮类：第3代含氟原子，抗菌活性明显增强

9、。常用药物：氧氟沙星和环丙沙星第4代氟喹诺酮：左氟沙星和司氟沙星。特点：抗G-球菌 不可用于儿童 耐药性上升磺胺药：常与甲氧苄啶（TMP）合用，是卡氏肺囊虫肺炎的首选药物。甲硝唑：对原虫包括滴虫，阿米巴赫大多数专性厌氧菌有强大的杀灭作用，主要用于吸入性肺炎，肺脓肿和脓胸的首选药物。合理使用抗生素的临床药理概念与基本原则全面了解患者，治病原和抗生素三者的相互关系。正确的诊断致病原与抗生素的相互关系。致病原与机体的关系。机体与抗生素的关系，选出最适宜的药物。感染疾病发生的规律及细菌的耐药性。抗生素使用中存在的问题不熟悉细菌对抗生素存在固有耐药性和获得耐药性的动态，不能根据细菌对抗生素敏感度变迁来选

10、择抗生素：克雷白杆菌肺炎对氨苄西林耐药是细菌固有的特性。不了解抗生素的发展动态，针对性不强：氯唑西林耐青霉素酶，不易被金黄葡产生的内酰胺酶破坏，轻度的抑酶作用，比苯唑西林好；对阴性杆菌，头孢霉素代数越高越好。未能很好掌握感染性疾病发生发展的规律：烧伤病人早期感染的绿脓杆菌为敏感菌，而晚期为耐药菌。给药途径： 内酰胺类抗生素为繁殖期杀菌药应间歇给药；不注意给药浓度。合理使用抗生素的方法分析致病菌并根据敏感度给药：社区获得性呼吸道急性与慢性感染急性发作，致病菌大多为G+球菌。长期使用抗生素或免疫抑制的住院患者继发的肺部感染，多为耐药的G-杆菌、耐药金葡或多重耐药的表皮葡（MRSA、MRSE)。分析

11、感染疾患的发展规律及其基础病的关系选药。熟悉抗生素的抗菌作用与药理特点。社区获得性肺炎抗生素的使用社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）的病原学诊断痰细菌学检查标本合格的痰标本：鳞状上皮细胞25个/低倍视野;或二者比例60岁，CAP（吸烟，酒精中毒）肺炎球菌，流感杆菌， 支原体，口腔厌氧菌，军团菌，衣原体，莫拉菌属，大肠杆菌，病毒阿奇或克拉酶素，耐青霉素肺炎球菌：司帕沙星奥格门汀，肺炎链球菌：头孢呋辛CAP，非ICU同上红霉素或阿奇霉素，二代，三代头孢霉素左氧沙星CAP，需ICU除上外，金葡菌，鹦鹉衣原体，考克斯体三代头孢+（红霉素或阿奇霉素）万古左

12、氟沙星，如疑吸入：氟喹诺酮+克林三代头孢+（红霉素或阿奇霉素）万古肺部感染的经验性用药（二）相关情况常见致病菌首选方案替代方案院内获得性（HAP ）阴性需氧杆菌（大肠杆菌，克雷白菌，不动杆菌，假单胞菌属），军团菌，金葡菌泰能，美洛培南，抗绿脓杆菌的青霉素+氨基糖甙类，抗绿脓的三代头孢+氨基糖甙类，哌拉西林/他坐巴坦+氨基糖甙类，四代头孢+（红或阿奇霉素）青霉素过敏，氨曲南代（抗绿脓杆菌的青霉素或三代头孢或替卡西林/棒酸或哌拉西林/他坐巴坦），环丙替氨基糖甙类，HAP（中性粒细胞500/mm3)免疫缺陷以上致病菌+真菌（念珠菌，曲菌），PCP，支原体，深部真菌以上方案，两性霉素B非经验用药，万古

13、霉素SMZ-TMP，氨苯砜+甲氨苄啶克拉+磷酸伯喹吸入性肺炎脆弱类杆菌，消化链球菌，梭杆菌属克林头孢西丁，抗绿脓杆菌的青霉素或三代头孢或替卡西林/棒酸或哌拉西林/他坐巴坦，青霉素头孢克洛（希刻劳）为介于1代和2代的头孢菌素，其抗菌谱与2代较为接近，对临床常见G-菌的作用比1代口服头孢霉素强，对G+的作用比1代强，将之列为2代头孢菌素。希克劳独特的结构特点快速的细胞外膜穿透能力对b-内酰胺酶高度稳定与PBPs有高度亲和力免疫增强作用外膜脂多糖膜通道糖肽b-内酰胺酶外周胞浆青霉素结合蛋白内膜希刻劳其他口服抗生素与细菌细胞壁的一种或多种青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制细菌细胞壁的合成，从而杀灭细

14、菌。希刻劳的作用机制希刻劳药代动力学参数0510150123456500mg250mg小时血浆浓度(mg/L)半衰期：0.6-0.9hr(正常肾功能)2.3-2.8hr(肾衰)口服 250mg，500mg血清峰浓度：7-13mg/L；达峰时间：30-60min吸收率：95%蛋白结合率：20-25%排泄方式：60-85%药物以原形经肾脏排泄。希刻劳抗菌谱革兰氏阳性需氧菌革兰氏阴性需氧菌厌氧菌葡萄球菌流感嗜血杆菌拟杆菌属(凝固酶阳性(包含产b-内酰胺酶，且 (脆弱拟杆菌除外)凝固酶阴性对氨苄西林耐药的菌株)产青霉素酶菌株)肺炎链球菌化脓性链球菌卡他莫拉氏菌黑色消化球菌克雷白杆菌属消化链球菌属大肠杆

15、菌痤疮丙酸杆菌淋病奈瑟菌奇异变形杆菌柠檬酸菌属希刻劳抗菌作用流感嗜血杆菌(不产b-内酰胺酶菌株)2流感嗜血杆菌(产b-内酰胺酶菌株)4肺炎链球菌2卡他莫拉氏菌(产b-内酰胺酶菌株)2卡他莫拉氏菌(不产b-内酰胺酶菌株)0.5化脓性链球菌0.5金黄色葡萄球菌1.6克雷伯杆菌8大肠杆菌8变形杆菌4细菌种类MIC90(mg/ml)1.Antimicrob Agents Chemother. 1990; 34:2075-20802.Eur J Clin Microbio (Infect Dis). 1990; 9: 685-691 3. Cefaclor: Into the next decade.

16、Royal Society of Medicine Services International Congress and Symposium 1992 流感嗜血杆菌 副流感嗜血杆菌卡他莫拉菌金葡菌大肠杆菌酶(-) 酶(+) 酶(-) 酶(+) (MSSA)敏感率9290.298.290.699.596.585.3耐药率2.34.50.73.101.08.198年全球十个国家（不包括中国）6种常见致病菌对希刻劳的敏感性监测结果表明，经过多年临床应用后，希刻劳对流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、金黄色葡萄球菌仍然保持了良好的抗菌活性。敏感率均在90%以上（包括产酶菌株）。希刻劳体外抗菌活

17、性希刻劳在血液及组织中浓度部位浓度(mg/ml)血清峰浓度：713中耳渗出液： 9.1上呼吸道腺体组织：7.5上颌窦组织： 6.0支气管粘液：4.41、Data on file. Lilly Research Lab2、Scand Infect Dis, 1983; Suppl 39:48-52上呼吸道感染下呼吸道感染皮肤及皮肤软组织感染鼻窦炎中耳炎泌尿道感染希刻劳适应症治疗上呼吸道感染希刻劳在腺体组织中浓度高达7.5mg/ml。希刻劳治疗咽炎/扁桃体炎临床有效率达97%常见致病菌肺炎链球菌流感嗜血杆菌金黄色葡萄球菌卡他莫拉菌3040%2035%525%515%Date on file, Li

18、lly Research Laboratories Esposito S, et al. Clin Ther, 1998; 20(1): 7279治疗急性支气管炎希刻劳在支气管粘液中浓度高达4.4mg/ml。1. Cazzola, J. Chemother. 1991; 3:245-249 2. Infect Dis Clin Pract 1994; 3(4): 270-276希刻劳治疗急性支气管炎临床有效率达92%常见致病菌肺炎链球菌流感嗜血杆菌金黄色葡萄球菌卡他莫拉菌其他34%6%17%24%19%1. Adapted from Antimicrob, Agents Chemother,

19、14: 454 1978.2.Data on file, Lilly Research Laboratories皮肤及皮肤软组织感染可达较高血中浓度105000.51246血浆浓度希刻劳单剂口服(空腹)后平均血浆浓度小时250mg9.8%7.7%68.3%14.2%多重菌感染化脓性链球菌金黄色葡萄球菌其他常见致病菌希刻劳治疗创伤和皮肤及软组织感染的临床有效率高达 98%吸烟-流感嗜血杆菌-AECB(COPD)尼古丁刺激流感嗜血杆菌生长J Clin Pathol 1979; 32: 728-731粘液腺过度分泌纤毛运动功能障碍增加上皮的渗透性即刻超敏反应(IgE增高)增加感染的机会吸烟导致气道功

20、能病变流感嗜血杆菌对呼吸道的损伤流感嗜血杆菌可直接破坏带纤毛的上皮细胞产生纤毛毒素产生组胺组胺：使支气管平滑肌痉挛粘液分泌增加增加上皮渗透性1.Thorax. 1985,40:125-1312.JAOA. 1992; 92:897-9053.Contemp Intern Med. Nov. 1993; 5: 8-16纤毛细胞脓性粘液释出覆盖纤毛细胞纤毛细胞腐化及脱落杯状细胞感染反应慢性呼吸道感染的机制宿主防御系统缺陷或免疫功能降低细菌直接损害繁殖侵袭毒素破坏粘液纤毛清除系统（MCC）刺激宿主细胞免疫反应刺激免疫反应，释放大量细胞因子IL-1、TNF、IL-6、IL-8、G-CSF中性粒细胞和巨

21、噬细胞趋化恶性循环细菌损伤易感细菌寄殖炎症趋化细胞因子加重组织损伤迁延不愈或反复发作慢性支气管炎的恶性循环Adapted from Peter Cole, Eur. J Int Med 1992; 3(Suppl 1): 7-12吸烟、病毒、污染、灰尘及非典型感染是支气管炎的诱发因素纤毛功能减退细菌寄殖气道炎症弹性蛋白酶释放肺损伤85%-95%流感嗜血杆菌肺炎链球菌卡塔莫拉菌随呼吸道阻塞加重流感嗜血杆菌分离增多希刻劳彻底阻断恶性循环Infect Dis Clin Pract 1998; 7(2):101-109希刻劳治疗AECB临床有效率达92%病原菌敏感性资料（99年3月-2000年6月）敏

22、感率%抗生素流感杆菌N=1577卡他莫拉N=485肺炎球菌N=651希刻劳999995阿莫西林75895流感嗜血杆菌的敏感率敏感中敏耐药希刻劳98%-2%罗红霉素6-7%75-85%8-16%头孢克洛的免疫增强作用其他产品希刻劳人体正常防御能力头孢克洛的免疫调节作用头孢烯基团作用刺激PMN髓过氧化酶活性减少LTB4的产生，从而减少氧基团和组胺形成，降低炎症反应和损伤恢复免疫低下者吞噬细胞的趋化作用和氧化能力P. Periti et al. Immunopharmacology of Oral Betalactams. J Chemother 1998；10(2):91-96.生长培养基（MH）

23、+抗生素和人PMN白细胞对大肠埃希菌杀菌浓度的影响LC 401LC 407LC 401LC 407LC 401LC 407不加PMNs4.002.008.002.000.250.50加PMNs0.500.5016.002.000.500.50MBC降低到1/81/40/00/00/00/0头孢克洛阿莫西林-克拉维酸头孢克肟MBC mg/l培养基Perti P. Journal of Chemotherapy 1998;10(2):91-96生长培养基（MH）+抗生素和人PMN白细胞对卡他莫拉菌杀菌浓度的影响LC 7007LC 7009LC 7007LC 7009LC 7007LC 7009不加

24、PMNs1.002.000.500.250.500.25加PMNs0.250.1250.500.250.500.50MBC降低到1/41/160/00/00/00/0头孢克洛阿莫西林-克拉维酸头孢克肟MBC mg/l培养基Perti P. Journal of Chemotherapy 1998;10(2):91-96 体外离体PMN中性粒细胞的髓过氧化物酶活性健康成年志愿者单剂口服头孢克洛或氨苄西林500mg头孢克洛氨苄西林020406080100120140160060120180Periti P. J Chemother. 1997;9 (Suppl 4):1-23 希克劳的免疫调节作用希克劳对增加机体的特异和非特异性免疫应答。希克劳增加中性粒细胞，巨嗜细胞吞噬细菌的活性。希