消化系统疾病动物模型精选课件

1、第 一 节 急性胃炎动物模型 8/7/20221任立群体重300g左右雄性Wistar大鼠。一、酸制剂诱发急性胃炎模型急性胃炎动物模型实验动物8/7/20222任立群 大鼠禁食24h，在清醒状态下，用下述试剂或物质灌胃：（1）水杨酸制剂（如20 mmol/L阿司匹林或水杨 酸溶液）按100 mg/kg体重灌胃；（2）10 mmol/L的醋酸；（3）不同浓度的盐酸（1，10，100 mmol/L）；（4）同种动物胆汁；（5）2 mmol/L的牛磺胆酸；（6）15%的乙醇； （2）-（6）可单独或几种合用（2ml左右）灌胃； 急性胃炎动物模型操作方法8/7/20223任立群 4h后处死动物，剖检可

2、见胃内发生急性弥漫性炎症改变。 胃黏膜表面有浅表糜烂、出血，粘膜层内见中性粒细胞浸润。急性胃炎动物模型结 果病 变8/7/20224任立群 碱性肠液倒流入胃，刺激胃黏膜可引起炎症，即胆汁反流性胃炎。常见于原发性或继发性幽门功能紊乱或胃切除术后。本法取上部小肠的碱性肠液注入已结扎幽门的同种大鼠胃内，使之对胃黏膜产生持续刺激，形成胃炎。二、胆汁反流性胃炎模型急性胃炎动物模型造模原理8/7/20225任立群体重180220g左右雄性Wistar大鼠。急性胃炎动物模型实验动物8/7/20226任立群1. 制备上部小肠液；2. 大鼠禁食不禁水24h，灌胃给予受试药3h后，开腹结扎幽门，向胃内注入小肠液，

3、2 ml/只（正常对照组注入2 ml生理盐水）。缝合腹壁，腹腔注射阿托品5 mg/kg体重，以抑制胃液分泌，利于胃黏膜损伤模型的形成； 3. 4h后腹腔注射戊巴比妥钠处死大鼠，开腹，结扎贲门，取出胃，沿胃大弯剪开。用滤纸吸干表面水分，立即称量胃重，以胃湿重/体重之比（胃系数）表示胃水肿程度。4. 肉眼观察并计数整个胃黏膜出血点数，作为损伤指数。急性胃炎动物模型操作方法8/7/20227任立群 模型组动物胃系数和损伤指数明显增加，肉眼观察模型组胃黏膜充血、水肿，皱襞减少，颜色暗红，并有大量散在出血点。急性胃炎动物模型结 果8/7/20228任立群8/7/20229任立群第 二 节 慢性胃炎动物模

4、型 8/7/202210任立群 体重200250g雄性Wistar大鼠。一、胆汁或牛磺胆酸灌胃法慢性胃炎模型实验动物 用人胆汁与甘油（v/v,1:1）的混合液灌胃，每周1次，每次4ml，连续灌胃10周后处死大鼠，切除全胃，用10%甲醛液固定，常规石蜡包埋切片，HE染色和刀豆蛋白A异染，进行组织病理学检查，重点观察幽门腺和胃底腺的变化。操作方法慢性胃炎模型8/7/202211任立群 胃腺管全长（从黏膜表面到腺体底部的距离）、腺管圆柱部（从黏膜表面到刀豆蛋白A异染阳性部位的上缘）及颈黏液细胞（又称副细胞、刀豆蛋白异染阳性部位的长度）均明显增长，固有腺变小，这些改变以胃底部为显著，其程度与所用胆汁的

5、量呈量效关系。结 果慢性胃炎模型8/7/202212任立群慢性胃炎模型二、同种或自身免疫法慢性胃炎模型操作方法 用同种或自身的胃液（按45ml/kg体重取胃液浓缩50倍），或取胃粘膜的生理盐水匀浆与弗氏佐剂以1:1的比例制成乳剂，皮下注射进行免疫。隔1530d再注射1次，可诱发胃粘膜炎症细胞浸润和萎缩性病变。结 果同“胆汁或牛磺胆酸灌胃法慢性胃炎模型”。8/7/202213任立群慢性萎缩性胃炎模型8/7/202214任立群三、大鼠慢性萎缩性胃炎模型病因:酗酒、用药不当、饮食习惯不良、幽门螺杆菌感染、自身免疫。造模评价：组织病理学是评价造模成功的最主要指标，主要观察和测量胃黏膜厚度、粘膜肌层厚度

6、、腺体数量、壁细胞数量、固有层炎细胞浸润程度和肠化生发生率等。8/7/202215任立群造模方法综合法一 胆汁（去氧胆酸钠）+热水+主动免疫 综合法二 去氧胆酸钠+热糊+主动免疫 综合法三 去氧胆酸钠+酒精+氨水+吲哚美锌氨水单因素法慢性胃炎模型8/7/202216任立群综合法一 采用胆汁或其主要成分去氧胆酸钠、热水、免疫损伤等复合刺激因素对胃黏膜进行较长时间的刺激，造成胃黏膜慢性损伤，胃黏膜营养代谢障碍，以致胃黏膜萎缩变薄，腺体减少，炎症细胞浸润和结缔组织增生而形成慢性萎缩性胃炎。造模机制慢性胃炎模型实验动物体重200250g 雄性Wistar大鼠。8/7/202217任立群主动免疫:皮下注

7、射佐剂抗原0.3ml，一个月后重复注射一次。（同种大鼠胃黏膜生理盐水组织匀浆与弗氏佐剂1：1乳液）胆汁灌胃:在进行第一次免疫的同时，采用无化脓性炎症病人的引流胆汁，按12.5ml/kg体重，每日一次，连续70d。热水灌胃:在胆汁灌胃的同日（间隔5h），灌胃给予50热水12.5ml/kg体重，每日1次，连续70d。操作方法慢性胃炎模型8/7/202218任立群8/7/2022组织病理学检查药物疗效观察胃黏膜变薄，胃固有腺体减少，粘膜肌层增厚。阳性对照药可用维酶素，0.5mg/kg体重，或三九胃泰，24g/kg体重，灌胃给予。结 果慢性胃炎模型胃黏膜pH值升高，胃黏膜血流量及胃黏膜电位差下降。生理

8、性指标 8/7/202219任立群注意事项每日灌胃2次，时间长，要求灌胃操作技术熟练，避免不必要的损失。注意饲养、卫生环境。慢性胃炎模型8/7/202220任立群综合法二 应用去氧胆酸钠、热糊灌胃和免疫损伤的方法造成胃黏膜损伤，以致胃黏膜营养代谢障碍，最后形成慢性萎缩性胃炎。造模机制慢性胃炎模型实验动物 体重180220g 雄性Wistar大鼠。8/7/202221任立群饮用水:以0.2%去氧胆酸钠作为饮用水，连续90d。主动免疫:第1周和第5周，皮下注射佐剂抗原（同上）0.3ml。热糊灌胃:每隔1d灌胃给予55热糊10ml/kg体重，连续90d。操作方法慢性胃炎模型8/7/202222任立群

9、胃酸、胃蛋白酶测定检测指标组织病理学检查炎症分级0级：无炎症1级：在粘膜表层或底部有少量散在的白细胞2级：在粘膜各部分均有较多的炎细胞3级：粘膜内有聚集成堆的白细胞慢性胃炎模型8/7/202223任立群 粘膜病变以胃窦部及胃体部明显，表现为粘膜变薄，粘膜肌层增厚，炎细胞浸润及胃泌酸功能下降。结 果慢性胃炎模型8/7/202224任立群注意事项同“综合法一”；因去氧胆酸钠成本高，可以猪胆汁代替；阳性对照药可选维酶素，0.250.5g/kg体重。慢性胃炎模型8/7/202225任立群综合法三 采用去氧胆酸钠、酒精、氨水和吲哚美辛等因素对胃黏膜进行较长时间的刺激，造成胃黏膜慢性损伤，形成慢性萎缩性胃

10、炎。造模机制慢性胃炎模型8/7/202226任立群8/7/2022去氧胆酸钠模拟胃反流情况，胆酸可破坏胃黏膜细胞的脂蛋白层，引起粘膜炎症。各因素之作用高浓度酒精直接破坏胃黏膜屏障引起炎症。低浓度氨水慢性刺激胃黏膜，从而破坏胃黏膜屏障及胃黏膜防御功能。吲哚美辛抑制胃黏膜前列腺素合成酶，使胃黏膜内前列腺素合成减少，减弱细胞保护作用。慢性胃炎模型8/7/202227任立群体重180220g Wistar大鼠。实验动物慢性胃炎模型8/7/202228任立群120.5%去氧胆酸钠加热至55，每日8时灌胃 60%酒精每周二、五8时空腹灌胃2mlA因素症状B因素造模4种因素340.1%氨水作为饮料自由饮用

11、1%羧甲基纤维素钠配制的0.5mg/kg吲哚美辛混悬液每日8：30灌胃2mlC因素D因素慢性胃炎模型8/7/202229任立群对大鼠施加上述四种因素。12周后，处死动物。过碘酸-希夫（PAS）染色操作方法注意事项氨水要新鲜配制。慢性胃炎模型8/7/202230任立群氨水单因素法 氨水是一种胃黏膜屏障破坏剂，大鼠长时间饮用低浓度氨水，对胃黏膜造成慢性损伤，从而破坏胃黏膜屏障及胃黏膜防御功能，使胃黏膜营养代谢障碍，导致胃粘膜萎缩。造模机制慢性胃炎模型8/7/202231任立群 体重200220g Wistar大鼠。实验动物慢性胃炎模型操作方法 饮以0.02%氨水，同时每隔7d灌胃给予1%氨水1次，

12、10ml/kg体重，连续90d，或每2d定时给予0.04%氨水1ml/100g体重1次，连续2周。8/7/202232任立群33/20 实验结束后，取胃，甲醛固定3d后，自胃体前、后壁及小弯部取材，常规石蜡切片，HE染色及PAS染色。同时测定下列指标：检测指标慢性胃炎模型8/7/202233任立群检测指标1胃腺管长度2胃黏膜PAS染色阳性层厚度测量pH值测定43壁细胞计数慢性胃炎模型8/7/202234任立群检测指标1胃腺管长度2胃黏膜PAS染色阳性层厚度测量pH值测定43壁细胞计数乌拉坦腹腔注射麻醉下开腹，在腺胃部开一个小口，将pH计玻璃电极插入胃内测量胃体部及幽门部胃黏膜表面pH值。慢性胃

13、炎模型8/7/202235任立群36/20结 果 胃体部胃黏膜腺体总长度、腺管腺部长度、表面上皮厚度均明显减少； 胃黏膜PAS染色阳性层显著变薄； 胃黏膜壁细胞数明显减少； 胃黏膜表面pH值明显升高。慢性胃炎模型8/7/202236任立群注意事项大鼠以成年雄性大鼠为佳，幼龄大鼠胃黏膜修复能力强，造模后其胃黏膜萎缩的程度较成年鼠轻。本法胃黏膜萎缩的程度较综合法轻，可加大氨水浓度和延长造模时间以加重病变。氨水具有挥发性，应隔日配制以保证其浓度。表面上皮细胞及其下的腺上皮能分泌中性糖蛋白，PAS反应阳性，颈粘液细胞亦呈阳性反应。慢性胃炎模型8/7/202237任立群第 三 节 急性胃溃疡动物模型 8

14、/7/202238任立群溃疡病的病因致溃疡因素:胃酸、胃蛋白酶、非甾体抗炎药不合理应用、幽门螺杆菌感染等。防御因素：粘液-碳酸氢盐屏障、粘膜屏障、粘膜血流量、胃上皮细胞的更新、表皮生长因子和内生性前列腺素等。溃疡的形成主要由于防御因素和致溃疡因素的平衡失调所致。8/7/202239任立群 应激法 幽门结扎法 药物法 醋酸法 常用的方法急性胃溃疡动物模型 在抗溃疡药物药效学试验中，应激法、幽门结扎法和醋酸法制备的胃溃疡模型为必做实验，利血平法和乙醇法可任选其一。乙醇组胺促胃液素肾上腺类固醇水杨酸盐血清素利血平保泰松8/7/202240任立群 应激法 幽门结扎法 药物法 醋酸法 常用的方法急性胃溃

15、疡动物模型治疗性给药醋酸法复制的模型预防性给药其他模型乙醇组胺促胃液素肾上腺类固醇水杨酸盐血清素利血平保泰松8/7/202241任立群 应激法 幽门结扎法 药物法 醋酸法 常用的方法急性胃溃疡动物模型阳性对照药：H2受体拮抗药西咪替丁，雷尼替丁，法莫替丁等加强胃黏膜防御功能甘珀酸，果胶铋，硫糖铝乙醇组胺促胃液素肾上腺类固醇水杨酸盐血清素利血平保泰松8/7/202242任立群研究抗胃溃疡药物 胃黏膜形态观察 胃分泌试验 胃黏膜血流量测量 胃粘液测定 抗炎镇痛试验 抑制幽门螺杆菌试验等 8/7/202243任立群一、应激性胃溃疡模型8/7/202244任立群应激刺激 血管收缩 胃运动亢进 副交感神

16、经-垂体-肾 上腺系统兴奋性应激性溃疡胃酸、胃蛋白酶和 胃泌素分泌胃黏膜缺血、缺氧和 抵抗力交感神经兴奋性应激性胃溃疡模型造模机制8/7/202245任立群应激刺激有那些? 外伤 休克 感染 过冷、过热 心理创伤 饥饿 水浸 束缚 应激性胃溃疡模型8/7/202246任立群 体重160180g Wistar大鼠，雌雄不限。 多用雌性。大鼠固定钢板或束缚笼；恒温水浴装置。 应激性胃溃疡模型实验动物器 材8/7/202247任立群应激束缚笼应激性胃溃疡模型8/7/202248任立群禁食（不禁水）24h，醚麻，将动物固定(笼或固定器)。待其清醒后垂直浸于1820的恒温水浴槽中，水面浸至剑突水平。水浸

17、泡7h后取出，处死动物，立即开腹检查。胃的固定及处理。应激性胃溃疡模型操作方法8/7/202249任立群胃的固定及检查8/7/202250任立群大鼠胃内、外面观8/7/202251任立群禁食（不禁水）24h，醚麻，将动物固定(笼或固定器)。待其清醒后垂直浸于1820的恒温水浴槽中，水面浸至剑突水平。水浸泡7h后取出，处死动物，立即开腹检查。胃的固定及处理。用10倍解剖显微镜测量每一个黏膜损伤的长度。给药方法 动物预先灌胃给予受试药4d，末次给药后 1h进行水浸应激试验。水浸应激7h后处死动物，测量溃疡指数。应激性胃溃疡模型操作方法8/7/202252任立群水浸3h，胃黏膜即发生损伤；78h胃黏

18、膜可出现多发性、出血性糜烂小点；20h胃黏膜病变相当严重，但溃疡改变不超过粘膜肌层，且以腺胃（含胃体和胃窦）为重。 应激性溃疡在腺胃部沿血管走行分布，表面覆盖凝血块，去除凝血后可见深褐色条索状溃疡。应激性胃溃疡模型结 果8/7/202253任立群以长度、宽度、点数“记分”以淤血和长度记分溃疡程度的评定1.溃疡指数：应激性胃溃疡模型8/7/202254任立群 模型组溃疡指数给药组溃疡指数溃疡抑制百分率 100% 模型组溃疡指数.根据溃疡指数推算： 发生溃疡的动物数溃疡发生百分率 100% 实验动物数应激性胃溃疡模型溃疡程度的评定8/7/202255任立群 1. 水浸应激性胃溃疡发生率可达100%

19、，重复性较好。中枢抑制剂、抗胆碱药、制酸药对其有明显对抗作用。尽管胃病变与人类消化性溃疡不同，但由于方法简单，结果可靠，迄今仍是研究抗溃疡药物的常用模型。 2. 水温应保持恒定。 3. 动物禁食期间，如自食粪便会影响实验结果。应激性胃溃疡模型模型评价与注意事项8/7/202256任立群应激性胃溃疡模型模型评价与注意事项4.应激束缚笼的大小应与动物匹配，松紧度合适。5.雌性大鼠更易引起应激性溃疡。6.受试药物一般在应激前3060 min给予。雷尼替丁0.135 g/kg 体重西咪替丁（甲氰咪胍）1.0 g/kg体重8/7/202257任立群消化性溃疡病因及发病机制 ROBBINS BASIC P

20、ATHOLOGY There are two key facts about pathogenesis in peptic ulcer. One is mucosal exposure to gastric acid and pepsin. Second, there is a very strong causal association with Helicobacter pylori infection.8/7/202258任立群消化性溃疡病因及发病机制 1.胃酸和胃蛋白酶 胃酸对胃黏膜起腐蚀作用 胃蛋白酶在酸性环境中活性增强，对胃黏膜产生消化作用 2.幽门螺旋杆菌（HP） HP可通过释放

21、尿素酶分解尿素产生氨、分泌空泡形成细胞毒素、磷脂酶等，损伤上皮细胞产生炎症，长期作用可导致消化性溃疡的形成。8/7/202259任立群二、幽门结扎法胃溃疡模型 8/7/202260任立群 幽门结扎后，可刺激胃液分泌并使高酸度胃液在胃中潴留，损伤胃黏膜造成胃溃疡。 成年大鼠，雄雌均可。幽门结扎法胃溃疡模型造模机制实验动物8/7/202261任立群1.给药3天。实验前大鼠禁食(24h)不禁水。2.自胸骨剑突下沿腹中线切开腹壁，切口约23cm。在左侧肋缘部位用手指轻轻上推暴露胃。3.在胃幽门与十二指肠连接处用结扎线将幽门结扎，注意勿将邻近的其他器官、血管结扎。同时经十二指肠给予受试药。缝合腹壁切口，

22、用纱布包扎切口。幽门结扎法胃溃疡模型操作方法8/7/202262任立群4. 幽门结扎后，停止供水供食，术后18h处死大鼠，取胃固定、剖检。5. 沿胃大弯剪开胃壁，洗净胃内容物，将胃壁展开，胃黏膜面向上用大头钉固定在蜡板上。 6. 用肉眼或放大镜观察胃黏膜面，记录每只动物产生的溃疡数、溃疡程度、溃疡面积（或溃疡指数）及病变的情况。幽门结扎法胃溃疡模型8/7/202263任立群病变程度的评价1溃疡面积 通过溃疡中心量取的最大纵径和横径 S=（d1/2）（d2/2） 式中S为溃疡面积，d1为通过溃疡中心量取的最大纵径，d2为通过溃疡中心量取的最大横径。 幽门结扎法胃溃疡模型8/7/202264任立群

23、病变程度的评价2溃疡指数 可计数前胃部溃疡面积，以其总和作为溃疡指数。 幽门结扎法胃溃疡模型8/7/202265任立群病变程度的评价3溃疡程度（Okabe法） 在解剖显微镜下测量溃疡面积，将每只 鼠溃疡面积的总合分为5个等级作为溃疡指数：溃疡面积(mm2)： 1-12 13-25 26-37 38-50 50mm2或穿孔溃疡指数: 1级 2级 3级 4级 5级幽门结扎法胃溃疡模型8/7/202266任立群 模型组溃疡指数给药组溃疡指数溃疡抑制百分率 100% 模型组溃疡指数 发生溃疡的动物数溃疡发生百分率 100% 实验动物数病变程度的评价3溃疡程度（Okabe法）幽门结扎法胃溃疡模型8/7/

24、202267任立群 形成的溃疡主要发生在对胃液抵抗力较弱的前胃部（瘤胃），多为圆形或椭圆形。 但病变较表浅，属于胃黏膜急性出血性糜烂，与人类胃溃疡的典型病变差距较大。结 果幽门结扎法胃溃疡模型8/7/202268任立群 1.该模型是Shay等创立的模型，方法简单，溃疡发生快，发生率达97%，主要用于观察药物对溃疡形成的预防作用。幽门结扎法胃溃疡模型模型评价与注意事项 2.原法规定大鼠禁食4872h。一般经验是：体重小于180g，禁食2448h，这样动物可以耐受手术；体重超过180g，禁食4872h，可提高溃疡发生率。 3.对笼具的要求。8/7/202269任立群 4.术中要求。幽门结扎法胃溃疡

25、模型模型评价与注意事项 5.观察药物对溃疡的影响时，动物应预先给药或同时给药，若粗制剂可采用灌胃给药，应确认胃内已排空后方能结扎幽门。粗制剂可在幽门结扎的同时采用十二指肠内注入给药较好。 6.阳性对照药:灌胃给予 西咪替丁（甲氰咪胍）1.0g/kg体重 雷尼替丁0.135g/kg体重8/7/202270任立群大鼠胃的解剖及幽门结扎法所致胃溃疡图8/7/202271任立群8/7/202272任立群三、乙醇诱发胃损伤模型8/7/202273任立群1.减少胃黏膜中前列腺素、氨基己糖含量， 降低胃黏膜血流量，减小胃黏膜跨膜电位 差，破坏主细胞减少粘液分泌，以及引起 胃黏膜微循环障碍等，从而破坏了胃黏膜

26、 屏障的完整性导致溃疡。2. 细胞内钙超载和细胞凋亡。 乙醇法致急性胃溃疡造模机制8/7/202274任立群成年大鼠，性别不拘。大鼠禁食24h，不禁水。最后1次给予受试药后，灌服无水乙醇1ml/只。1h后开腹取胃，固定检查，以溃疡指数进行组间比较。乙醇法致急性胃溃疡实验动物操作步骤8/7/202275任立群15min后即可造成明显的胃黏膜损伤，且时间越长损伤越严重。损伤主要表现为粘膜充血、水肿、细胞坏死，伴有糜烂、出血及纵行的条索状出血坏死。乙醇法致急性胃溃疡结 果8/7/202276任立群可以胃黏膜损伤长度的总和作为溃疡指数。也可参照下表进行评分，以评分总和确定损伤程度。粘膜损伤长度 1mm

27、 12mm 23mm 34mm评分 1 2 3 4乙醇法致急性胃溃疡结 果8/7/202277任立群乙醇性胃溃疡的程度与乙醇的浓度成正比，一般乙醇浓度40以上可引起胃黏膜明显损伤，80以上时出现明显破溃、坏死。因此，制备胃溃疡模型时多采用75以上浓度的乙醇或无水乙醇。也可用盐酸-乙醇(50%乙醇-O.15mmolL盐酸)给大鼠灌胃(1ml/100mg)造成溃疡，称为酸乙醇性溃疡。 乙醇法致急性胃溃疡注意事项8/7/202278任立群四、利血平诱发胃溃疡模型8/7/202279任立群诱发溃疡的主要机制包括：减弱肾上腺素能神经功能，迷走神经兴奋性相对增高，使胃酸分泌增加，胃平滑肌及血管平滑肌收缩增

28、强；耗竭中枢及外周神经以及其它组织的多巴胺，使“多巴胺细胞保护作用减弱”；减少胃黏膜中NO的含量，减弱胃黏膜的抗损伤能力。利血平法致急性胃溃疡造模机制利血平是外周交感神经阻滞药8/7/202280任立群体重160180g的Wistar大鼠，雄雌各半。禁食不禁水24h后，灌胃给予受试药后1h,方法1. 皮下注射 10mg/kg体重利血平方法2. 腹腔注射 5mg/kg体重利血平18h后颈椎脱位处死动物，开腹取胃。 胃的固定和腺胃部溃疡计数方法同水浸应激法。利血平法致急性胃溃疡实验动物操作方法8/7/202281任立群 损伤主要发生在腺胃部，可呈条索状出血点、瘀血斑或糜烂灶。利血平法致急性胃溃疡结

29、 果8/7/202282任立群.利血平的剂量不宜过大，否则动物容易死亡。.处死动物最佳取材时间可根据预试验结果确定。3.该模型的稳定性与动物体质、禁食时间、利血平剂量、室温等因素有关，应尽量控制条件。4.阳性药对照可以选用H2受体拮抗剂（灌胃） 雷尼替丁0.135 g/kg体重 西咪替丁（甲氰咪胍）1.0 g/kg体重利血平法致急性胃溃疡注意事项8/7/202283任立群五、吲哚美辛诱发胃溃疡模型 8/7/202284任立群吲哚美辛，又名消炎痛，是一种非甾体抗炎药。大剂量吲哚美辛显著抑制环氧合酶活性，致使胃黏膜防御因素减弱而形成溃疡。环氧合酶是花生四烯酸合成前列腺素的关键限速酶。环氧合酶受抑制

30、，可使胃黏膜生理性前列腺素E合成减少。前列腺素E通过增加粘液和碳酸氢盐分泌、促进粘膜血流增加、细胞保护等机制，在维持胃黏膜防御和修复功能中起重要作用。造模机制吲哚美辛致急性胃溃疡吲哚美辛环氧合酶前列腺素E8/7/202285任立群体重160180 g大鼠，雌雄各半。大鼠禁食不禁水24h，皮下注射吲哚美辛2030mg/kg体重；7h后处死动物，观察溃疡情况并测量溃疡指数。阳性对照药可选雷尼替丁，灌胃给予。吲哚美辛粉用5%碳酸氢钠溶液配成10 mg/ml，再用蒸馏水稀释成2mg/ml。此溶液为等张溶液，pH值7.58.0。实验动物操作方法吲哚美辛致急性胃溃疡8/7/202286任立群 溃疡主要位于

31、腺胃部，表现为与长轴平行的线状、点状瘀血点。结 果吲哚美辛致急性胃溃疡8/7/202287任立群本模型胃溃疡发生率高，重复性好，缺点是溃疡比较表浅。胃损伤程度与动物体质、禁食时间、吲哚美辛剂量、给予后的时间等有关。观察药物的抗溃疡效果一般应预先给药，给药后3060 min再给吲哚美辛。可采用阿司匹林口服或腹腔注射（150 mg/kg体重）复制类似的胃溃疡模型。模型评价与注意事项吲哚美辛致急性胃溃疡8/7/202288任立群第 四 节 慢性胃溃疡动物模型8/7/202289任立群一、醋酸诱发慢性胃溃疡模型8/7/202290任立群成年大鼠，体重180200g，性别不限。醋酸诱发慢性胃溃疡造模机制

32、实验动物 在大鼠胃浆膜面浸渍或在浆膜下注射一定量的醋酸，由于醋酸的腐蚀作用使胃黏膜损伤而造成溃疡。醋酸浸渍法8/7/202291任立群禁食不禁水24h，醚麻，开腹暴露胃。醋酸浸蚀的两种方法： 1. 醋酸注射法 2. 醋酸浆膜面浸渍法 操作步骤醋酸诱发慢性胃溃疡8/7/202292任立群慢性胃溃疡动物模型操作步骤 1. 醋酸注射法 （1）用小号注射针在浆膜下注入30%醋酸0.03 ml，缓慢拔出针头，勿使醋酸溢出。用生 理盐水清洗胃壁创面，胃复位，关腹。（2）术后24h给予受试药。每天1次，连续给予 10d。（3）术后11处死动物，取胃、固定、剖检。（4）观察并测量溃疡面积。8/7/202293

33、任立群慢性胃溃疡动物模型操作步骤 2. 醋酸浆膜面浸渍法 （1）用直径5.5mm的圆形滤纸片蘸满冰醋酸，贴在腺胃部前壁浆膜面30s，同法重复1次。也可在腺胃部前壁的窦体交界处将内径5mm、长30mm的玻璃管垂直放置于浆膜面上，向管腔内加入冰醋酸0.2ml，使其接触浆膜面1.5min。（2）以生理盐水冲洗掉冰醋酸，胃复位，关腹。8/7/202294任立群 术后35天，可形成界限清楚的溃疡。溃疡一般呈圆形、椭圆形或不规则形，中心凹陷，四周微隆起，密布毛细血管。 一般术后第5日，溃疡形成最为严重，以后缓慢愈合，但病变有反复。 已愈合的溃疡，周围稍有隆起，表面红润，可见愈合的痕迹。结 果醋酸诱发慢性胃

34、溃疡8/7/202295任立群模型评价醋酸诱发的胃溃疡是一种慢性溃疡模型，其特点是溃疡的形状、部位、肉眼及组织病理学形态、愈合过程均类似人类慢性胃溃疡。 溃疡发生率高达100%，且溃疡持续时间长，自愈需60100d，故可在较长时间内观察药物的治疗效果，因此，该模型是评价药物对溃疡愈合作用较为理想的模型。醋酸诱发慢性胃溃疡8/7/202296任立群注意事项操作过程应严格消毒，笼具也应消毒，以免术后感染，影响药物的观察治疗。 注射部位要求一致，必须将醋酸注入到浆膜下，发现有误者应弃去，以免影响结果。溃疡灶的大小与注射醋酸的量有关，醋酸的量要准确，否则形成的溃疡差异较大。醋酸诱发慢性胃溃疡8/7/2

35、02297任立群大鼠慢性胃溃疡模型8/7/202298任立群8/7/202299任立群形态观察：甲醛固定后测量溃疡面积，或用微量注射器注水测体积；与干预措施有关的检测：胃酸测定、胃蛋白酶消化力测定等。与屏障功能有关的指标：胃黏膜屏障功能测定、胃粘液测定等。与溃疡愈合质量有关的实验指标：前列腺素、表皮生长因子、aFGF水平及受体表达，热休克蛋白表达及免疫功能等。检测指标醋酸诱发慢性胃溃疡8/7/2022100任立群二、幽门螺杆菌感染性胃溃疡模型 8/7/2022101任立群Hp含有大量尿素酶，能迅速分解食物中尿素并产 生氨，氨中和胃酸使局部pH值增高，使细菌不被 胃酸杀灭。Hp能分泌产生细胞毒素

36、，引起细胞损伤，使细胞 空泡化，导致胃黏膜完整性破坏，从而形成胃炎及 胃、十二指肠溃疡。幽门螺杆菌胃溃疡造模机制8/7/2022102任立群单纯给动物灌服一定量的Hp菌液，只能在感染动物的胃黏膜造成炎症反应，很少引起胃黏膜破损、溃疡。因此，多在动物胃溃疡模型的基础上，使动物感染Hp。常用动物有小鼠、大鼠、沙土鼠等。幽门螺杆菌胃溃疡8/7/2022103任立群BALB/c小鼠：在胃大弯窦部粘膜挂上带有腐蚀性药物的棉线，造成胃溃疡，在此基础上感染幽门螺杆菌，加重病变程度。SD大鼠：先用热烙法复制胃溃疡，在此基础上灌胃给予Hp菌液。沙土鼠：动物禁食禁水1 d，第2天灌胃给予50%乙醇0.3 ml。之

37、后继续禁食禁水，第2天灌胃给予HP菌液上、下午各1次，隔日上午再灌胃给予菌液1次。操作方法幽门螺杆菌胃溃疡8/7/2022104任立群Hp定植检查 感染后第4、8、12、和24周感染率均达100%。胃黏膜肉眼观察 感染后第4、8周未见胃黏膜糜烂、出血和溃疡等病变。感染后第12、24周，约37%动物可见胃黏膜明显出血、慢性活动性胃炎及溃疡病变。组织病理学检查 感染后第4周胃窦和幽门的黏膜层及固有层出现少量炎症细胞浸润，黏膜下层血管扩张、充血，腺体萎缩，伴有上皮细胞变性、坏死。随着时间的延长，炎症细胞浸润加重，可形成淋巴滤泡。高倍镜下，在胃窦部、幽门部及胃体部黏膜表层上皮细胞核胃腺窝中，可见大量H

38、p。结 果幽门螺杆菌胃溃疡8/7/2022105任立群应注意Hp菌的活性和浓度。由于多次灌胃给予， 应避免其他细菌感染或抑制Hp定植。有人主张使用清洁级或SPF级动物，以防止胃内 杂菌形成优势菌而掩盖了Hp 菌生长。为便于资料间的比较，最好使用目前国际公认的 Hp NCTC 11637菌株。注意事项BALB/c小鼠，SD大鼠幽门螺杆菌胃溃疡8/7/2022106任立群蒙古沙土鼠胃内Hp值较人高，定居的杂菌较多， Hp不易定植 。本模型先用一定量乙醇造成胃黏膜损伤，更有利于Hp定植和胃病变形成。Cag A是Hp 很重要的毒力因子，故本模型选用Cag A 阳性Hp 。为减少沙土鼠胃内杂菌形成优势菌

39、，有人主张用清洁级或SPF沙土鼠。注意事项沙土鼠幽门螺杆菌胃溃疡8/7/2022107任立群第 五 节 急性和慢性肝损伤动物模型 8/7/2022108任立群常用的肝损伤物质四氯化碳D-半乳糖胺 硫代乙酰胺 刀豆蛋白A 8/7/2022109任立群一、四氯化碳急性肝损伤模型8/7/2022110任立群 CCl4在肝内经NADPH和肝微粒体细胞色素P450混合功能氧化酶的作用，生成活泼的三氯甲基自由基（CCl3）和氯自由基（Cl3） 。这些自由基能与细胞内和细胞膜上大分子发生共价结合，引起富含不饱和脂肪酸的生物膜发生脂质过氧化，导致膜结构和功能完整性的破坏，肝细胞损伤坏死；三氯甲基自由基还能抑制

40、细胞膜和微粒体膜上钙泵的活性，使Ca2+内流增加，从而引起细胞中毒死亡；三氯甲基自由基能与蛋白质形成共价键，损害线粒体使NADH及ATP在肝内生成减少，脂肪酸氧化受抑制，影响肝脏能量生成障碍，并使三酰甘油和脂肪酸在肝细胞内蓄积。造模机制CCl4急性肝损伤模型8/7/2022111任立群常用实验动物CC l4致急性肝损伤所需剂量和用法动物 (CCl4)剂量 用法 形成肝损伤 (ml/kg体重) 所需时间 0.5% 10 颈背部皮下注射1次 约24h小鼠 0.1% 10 腹腔注射1次 约24h 0.2% 10 于1、4、7日各灌胃1次 末次后1224h 25% 5 皮下注射1次 18d 大鼠 25

41、% 5 皮下注射2次,间隔4日 18d 15% 1 每隔3日灌胃1次，共3次 末次后16h 家兔 50% 0.5 皮下注射1次，共3次 47d 33% 1.5 隔日灌胃1次，共2次 7d CCl4急性肝损伤模型8/7/2022112任立群1. 根据所用CCl4剂量和时间的不同，肝脏的损伤程度不同；2. 一般在给予CCl4后1624 h血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）活性升高，并能反映肝损伤的程度；3. 形态学上表现为肝小叶中央区坏死和脂肪变性。结 果CCl4急性肝损伤模型8/7/2022113任立群1. 根据所用CCl4剂量和时间的不同，肝脏的损伤程度不同；2.

42、一般在给予CCl4后1624 h血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）活性升高，并能反映肝损伤的程度；3. 形态学上表现为肝小叶中央区坏死和脂肪变性。结 果CCl4急性肝损伤模型8/7/2022114任立群8/7/2022115任立群8/7/2022116任立群CCl4急性肝损伤模型8/7/2022117任立群8/7/2022118任立群1CCl4肝损伤模型是最常用的急性肝损伤模型，造模方法简单，成功率高，重复性好，价格低廉。2CCl4剂量不宜过大，以免造成动物中毒死亡。3CCl4是无色澄清的有毒液体，难溶于水，一般用花生油、橄榄油、豆油等植物油混合成所需浓度。模型评价

43、与注意事项CCl4急性肝损伤模型8/7/2022119任立群 四氯化碳的配制 CCl4常配成乳剂使用，如需配成10%乳剂，可取5ml植物油和5g阿拉伯胶，放在乳钵中研匀，再加纯CCl410ml研匀，然后加蒸馏水1015ml调成乳状，最后加蒸馏水使体积至100ml，用前摇匀。8/7/2022120任立群4用CCl4复制肝损伤模型的主要缺点是，不同动物个体肝损伤的程度差异较大。小鼠接受CCl4后肝脏病理学改变与血清ALT等生化指标改变的相关性不如大鼠好。5CCl4可从呼吸道、皮肤吸收，对人体有毒性，注意防护。模型评价与注意事项CCl4急性肝损伤模型8/7/2022121任立群二、D-半乳糖胺急性肝

44、损伤模型8/7/2022122任立群D-半乳糖胺是肝细胞磷酸尿嘧啶核苷的干扰剂，进入体内后与磷酸尿苷结合，形成磷酸尿苷-半乳糖胺复合物，致使磷酸尿苷耗竭，从而使依赖其生物合成的核酸、糖蛋白、脂糖等物质的合成受抑制，限制了细胞器及酶的生成和补充，细胞器、生物膜受损、钙离子内流，从而造成肝细胞损伤。D-半乳糖胺引起细胞膜损伤可能与细胞膜中糖成分的改变有关，即己糖代替了中性糖介入细胞膜，导致膜分子结构发生变化。造模机制D-半乳糖胺急性肝损伤模型8/7/2022123任立群一次性腹腔注射500850 mg/kg体重 200400 mg/kg体重操作方法170250gWisar大鼠D-半乳糖胺急性肝损伤

45、模型224 h出现不同程度的肝损伤剂量超过1000 mg/kg体重常造成广泛性肝坏死或动物中毒死亡8/7/2022124任立群一般于注射D-半乳糖胺后2436 h血清ALT、AST活性升高，血清胆红素总量增加，血清总蛋白和清蛋白含量明显降低，镜检可见肝细胞变性、坏死，组织化学显示肝细胞糖原和RNA减少，脂肪堆积。结 果170250gWisar大鼠D-半乳糖胺急性肝损伤模型8/7/2022125任立群D-半乳糖胺与CCl4所致肝损伤的组织学改变明显不同。CCl4损伤主要表现在肝小叶中央静脉周围区大量肝细胞坏死和出血，脂肪变性十分明显；而D-半乳糖胺引起的损伤则呈弥漫性、多发性片状坏死，脂肪变性不

46、如CCl4明显，细胞内有大量PAS染色阳性颗粒，嗜酸性小体较多见，与人类病毒性肝炎的肝损伤类似。方法简便，成功率高，重复性好，肝脏病变具特异性。因此，D-半乳糖胺肝损伤模型是目前公认的研究病毒性肝炎发病机制和药物治疗效果的较好模型。模型评价D-半乳糖胺急性肝损伤模型8/7/2022126任立群三、硫代乙酰胺急性肝损伤模型8/7/2022127任立群硫代乙酰胺可干扰RNA从细胞核到细胞质的转运过程，影响蛋白质的合成，也可能损害肝细胞膜，致使细胞的离子环境破坏，导致肝细胞坏死。造模机制硫代乙酰胺急性肝损伤模型8/7/2022128任立群硫代乙酰胺，剂量一般按50200 mg/kg体重，腹腔注射。8

47、16 h取血，测定血清ALT、AST活性。取一块肝组织测定细胞色素P450和糖原含量。另取一块肝组织做形态学检查。操作方法成年雄性Wistar大鼠或小鼠硫代乙酰胺急性肝损伤模型8/7/2022129任立群小鼠腹腔注射16 h 后， 血清ALT、AST活性显著升高，肝细胞中细胞色素P450和糖原含量明显降低。结 果大鼠腹腔注射后 68 h ， 可出现肝小叶中心退行性改变，16h后出现肝细胞坏死，2430h最为严重，36h开始恢复。硫代乙酰胺急性肝损伤模型8/7/2022130任立群该模型可作为抗肝损伤药物的常规筛选模型，但不如CCl4和D-半乳糖胺模型普遍。雄性大鼠对硫代乙酰胺比雌性大鼠更敏感。

48、长时间喂饲小剂量硫代乙酰胺可造成慢性肝损伤模型，也可在食物和饮水中加入一定量硫代乙酰胺，2周后出现肝细胞变性，甚至出现肝硬化或肝癌。模型评价与注意事项硫代乙酰胺急性肝损伤模型8/7/2022131任立群四、刀豆蛋白A急性肝损伤模型8/7/2022132任立群Con A是一种植物蛋白，是可活化T细胞的丝裂原。Con A进入小鼠体内后可引起与人类自身免疫性肝炎相似的肝损害。与Con A诱发肝损害相关因素： 1.活化T淋巴细胞、巨噬细胞，促进细胞因子释放。如TNF-、IL-2、IFN-等与早期肝细胞损害关系密切。 2.其他如粘附分子、趋化因子、一氧化氮、肝细胞凋亡等也参与了Con A所致肝损伤的发病

49、过程。造模机制Con A急性肝损伤模型8/7/2022133任立群小鼠尾静脉注射Con A(10或29mg/kg体重，0.3ml/只) 3 h后，即见血浆ALT、AST开始升高，8 h后升高明显，升高的趋势和速度与Con A剂量呈正相关。当给予Con A剂量为20 mg/kg体重，2 h后肉眼可见肝脏淤血、变暗，并逐渐加重，8 h后逐渐减轻。光镜下可见肝内大量T淋巴细胞浸润，在门管区尤为明显，部分门管区淋巴细胞浸润呈“套袖”样改变，肝窦内红细胞淤积。注射后8 h可见肝细胞核破裂和凋亡小体等，肝内有点状、片状肝细胞坏死，坏死区内见淋巴细胞浸润。结 果Con A急性肝损伤模型8/7/2022134

50、任立群本模型是由淋巴细胞介导的肝损害模型，很好地模拟了人类病毒性肝炎、自身免疫性肝病等疾病，是研究这些肝病发病机制和治疗药物的较理想模型。Con A所致肝损害，无需预先致敏，一次性尾静脉注射后2 h即可见肝细胞损害，8 h肝损害达高峰，制作快速、简便。Con A致肝损害具有剂量依赖性，选用剂量0.1530 mg/kg体重时，肝损害程度随药物剂量加大而加重。当剂量达20 mg/kg体重以上时，8 h内出现小鼠死亡。病变具有肝脏特异性，Con A静脉注射后8 h，组织病理学检查未发现肺、肾、脾、心等肝外器官损伤。模型评价Con A急性肝损伤模型8/7/2022135任立群五、四氯化碳慢性肝损伤模型

51、8/7/2022136任立群 四氯化碳反复多次给药，易造成慢性肝中毒， 致使肝细胞变性、坏死及纤维组织增生，甚至发生 肝硬化。造模机制CCl4慢性肝损伤模型8/7/2022137任立群每周皮下注射递增浓度的CCl4（剂量为0.2 ml/kg）1次，浓度由低向高逐渐增加，依次为5%、10%、20%和30%，每23周递增一个浓度，连续3个月。末次注射CCl4 48h后，测定血清ALT、AST活性、血清总蛋白、清蛋白及总羟脯氨酸含量。取出大鼠肝脏，称重，计算肝脏系数（g/100 g），并对肝脏进行组织病理学检查。药物作用的观察多采用预防给药，即从注射CCl4之前34 d开始，每日1次，连续3个月。阳

52、性对照药可用联苯双酯0.15 g/kg体重。操作方法130150雄性Wisar大鼠CCl4慢性肝损伤模型8/7/2022138任立群1所用CCl4浓度开始不宜过高，否则易引起动 物死亡；CCl4浓度增加的速度可根据动物状 态掌握，当大部分动物状态不佳并出现死亡 时，不应增加浓度。2采用颈背部皮下注射CCl4，个别动物可出现 局部炎症和硬结，因此应每日更换注射部位。注意事项CCl4慢性肝损伤模型8/7/2022139任立群第 六 节 肝纤维化和肝硬化动物模型8/7/2022140任立群肝纤维化 肝纤维化是指各种致肝脏损伤因素长期反复作用于肝脏，引起肝细胞变性、坏死和炎症，在修复过程中导致ECM异

53、常增多和过度沉积的病理过程。 肝纤维化的形成，主要是由于肝星状细胞激活，ECM成分生成过多，降解相对不足，胶原等ECM在肝内大量沉积所致。8/7/2022141任立群病因与分类病毒性肝纤维化血吸虫性肝纤维化酒精性肝纤维化胆汁性肝纤维化代谢性肝纤维化中毒性肝纤维化营养不良性肝纤维化心源性肝纤维化四氯化碳诱发8/7/2022142任立群肝纤维化与肝硬化的区别？8/7/2022143任立群肝纤维化与肝硬化的区别？ 肝细胞弥漫性变性、坏死 肝内纤维组织增生 肝细胞结节状再生这三种病变反复交错进行肝内血循环改建假小叶形成肝硬化8/7/2022144任立群一、四氯化碳肝纤维化肝硬化模型8/7/202214

54、5任立群 如果长期反复多次给予CCl4 ，可导致肝内纤维增生，逐渐形成肝硬化。 造模机制CCl4肝纤维化肝硬化模型8/7/2022146任立群1皮下注射40%50% CCl4植物油溶液，首次5 ml/kg体重，以后2 ml/kg体重，每周2次，共10周。动物自由饮水进食。2制备肝脏组织石蜡切片，HE和胶原纤维染色，进行病理学检查。操作方法CCl4肝纤维化肝硬化模型8/7/2022147任立群 该模型较为可靠，复制时间较短，肝纤维化进展稳定，适合于肝纤维化发生、发展过程的动态观察和研究，是目前国内外常采用的动物模型。 模型评价CCl4肝纤维化肝硬化模型8/7/2022148任立群第2周：肝小叶中

55、央区出现片状肝细胞变性坏死，未见明显纤维组织增生。第4周：除肝细胞变性坏死外，肝内开始形成较薄的纤维间隔。第6周：肝脏纤维间隔进一步增厚，有假小叶形成。第8周：肝组织正常结构破坏，形成厚的纤维间隔，并分割形成假小叶。实验中大鼠成活率在60%左右。结 果CCl4肝纤维化肝硬化模型8/7/2022149任立群二、四氯化碳复合因素模型8/7/2022150任立群采用皮下注射CCl4，喂饲玉米面、高脂、高胆固醇食物和饮用酒精等复合因素复制肝纤维化肝硬化模型。造模机制CCl4复合因素模型8/7/2022151任立群玉米面蛋白质含量只能满足大鼠正常蛋白质需要量的一半，且缺乏色氨酸和蛋氨酸，这些氨基酸均属于

56、趋脂物质，它们的缺乏会导致肝脂肪变，以致纤维化。胆固醇玉米面中胆碱含量低，饲料中加入胆固醇又增加机体对胆碱的需要量，酒精也增加对胆碱的需要量，从而加速肝脂肪变的发展。高脂高脂食物有利于形成肝细胞脂肪变性，脂肪变性的肝细胞对CCl4损伤作用敏感。酒精酒精能增强CCl4的毒性作用，可直接引起肝细胞线粒体损伤。CCl4复合因素模型8/7/2022152任立群玉米面蛋白质含量只能满足大鼠正常蛋白质需要量的一半，且缺乏色氨酸和蛋氨酸，这些氨基酸均属于趋脂物质，它们的缺乏会导致肝脂肪变，以致纤维化。胆固醇玉米面中胆碱含量低，饲料中加入胆固醇又增加机体对胆碱的需要量，酒精也增加对胆碱的需要量，从而加速肝脂肪

57、变的发展。高脂高脂食物有利于形成肝细胞脂肪变性，脂肪变性的肝细胞对CCl4损伤作用敏感。酒精酒精能增强CCl4的毒性作用，可直接引起肝细胞线粒体损伤。 复合因素造成大量肝细胞坏死，肝网状支架塌陷，纤维组织增生，最后发展为肝硬化。CCl4复合因素模型8/7/2022153任立群大鼠体重下降。第2周时肝细胞变性、坏死，表现为小叶中心出现小片 状肝细胞气球样变、脂肪变性、坏死和间质轻微炎症反应，镜下未见明显纤维增生。血清ALT、AST活性升高，血清清蛋白含量减少，肝脏羟脯氨酸含量增加。第4周为纤维增生改变，除肝细胞变性坏死外，肝内开 始有纤维间隔形成。第6周时为假小叶形成改变，肝脏纤维间隔进一步增宽

58、，肝组织正常结构被破坏，有假小叶形成，导致肝硬化。结 果CCl4复合因素模型8/7/2022154任立群1CCl4加高胆固醇和酒精饮食所致大鼠肝纤维化， 是目前国内外常采用的动物模型。该模型可靠， 复制时间较短，肝纤维化进展稳定，适合于肝纤 维化、肝硬化发生发展过程的动态研究，是值得 应用的一种模型。2如果动物体重较前一次下降30%以上，可停止注 射CCl4 1次，以减少动物死亡率。模型评价CCl4复合因素模型8/7/2022155任立群参与肝纤维化的细胞?肝星状细胞库普弗细胞内皮细胞Pit细胞肝细胞8/7/2022156任立群形态学观察：可使用各种胶原纤维染色，并可做图象分析；血清胶原代谢指

59、标检测 如PIIIP、HA、FN等。检测指标CCl4复合因素模型8/7/2022157任立群三、苯巴比妥加速形成肝纤维化8/7/2022158任立群 细胞色素P450是肝微粒体内最重要的药物代谢酶类，苯巴比妥是细胞色素P450酶系的诱导物，能引起肝实质肿大和内质网增生。苯巴比妥能增加细胞色素P450的活性，加速CCl4向三氯甲基自由基转化，从而增加CCl4的肝毒性，加速肝纤维化形成，可缩短造模周期。造模机制苯巴比妥加速CCl4模型8/7/2022159任立群 体重100150g Wistar大鼠。 大鼠饮用38mg/100ml苯巴比妥2周，待肝脏显著肿大后，以CCl4原液灌胃，开始剂量为0.0

60、2ml/100g体重，每5天给予1次，以后按体重调整CCl4用量。实验动物操作步骤苯巴比妥加速CCl4模型8/7/2022160任立群给予CCl4后 810周形成小结节型肝硬化，死亡率在 40%左右；1620周可复制肝硬化腹水模型，腹水成功率高达92.7% ，但动物死亡率较高，有时达52.9%。结 果苯巴比妥加速CCl4模型8/7/2022161任立群 CCl4加苯巴比妥能加速肝纤维化形成，缩短实验周期，是目前制备CCl4肝纤维化动物模型的较好方法。模型评价 动物死亡率较高。苯巴比妥加速CCl4模型8/7/2022162任立群坏死后性肝硬化8/7/2022163任立群门脉性肝硬化（假小叶）灵长