姜义娜《药剂学》第七版第十一章 固体制剂-1

1、第十一章 固体制剂-1温州医科大学药学院傅红兴固体制剂 固体制剂 - 1 第一节 概述第二节 散剂第三节 颗粒剂第四节 片剂第五节 片剂的包衣 固体制剂 - 2第一节 胶囊剂第二节 滴丸和膜剂2学时2.5学时2学时1.5学时学习要点：1、掌握固体制剂的制备工艺、固体制剂的体内吸收路径；2、掌握NoyesWhitney方程；3、熟悉粉碎、过筛、混合、制粒的相关特点；4、散剂、颗粒剂的含义和特点；5、熟悉散剂、颗粒剂的制备方法、质量检查与包装储存；6、了解粉碎、过筛、混合的常用设备；固体制剂-1I第一节 概 述使用广泛，种类较多。常用固体剂型有：散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等，在药物制

2、剂中约占70。固体制剂的特点：物理、化学稳定性好，本钱低，使用方便；剂型之间联系密切；药物吸收相对较缓慢。固体制剂-1一、固体制剂在胃肠道中的行为特征片剂崩解裂碎成小颗粒药物从小颗粒中溶出胃肠液中的药物溶液药物从胃肠粘膜吸收进入血液循环分布于各个组织器官发挥治疗作用。吸收的快慢顺序一般是： 溶液剂混悬剂散剂颗粒剂胶囊剂片剂丸剂Noyes-Whitney EquationArthur Amos Noyes对于片剂和多数固体剂型如散剂、胶囊剂等来说，NoyesWhitney方程可说明剂型中药物溶出的规律。NoyesWhitney方程的形式是： dC/dt= kSCs-C 4-1式中：dC/dt溶出

3、速度；k溶出速度常数， k=D/Vh；S溶出质点暴露于介质的外表积；Cs药物的溶解度，C为药物在溶液中的浓度，h扩散层厚度，V？。三、NoyesWhitney方程 提高药物溶出速率的方法：增加外表积S：药物微粉化；增大溶出速度常数：提高温度、加速搅拌；提高药物的溶解度：提高温度、改变晶型、制成固体分散物；思考：简述NoyesWhitney方程的原理及在药剂学中的应用？二、固体剂型的制备工艺：药物粉碎混合造粒压片片剂过筛散剂颗粒剂胶囊剂一粉碎 粉碎：固体药物的粉碎是将大块物料借助机械力破碎成适宜大小的颗粒或细粉的操作。 粉碎操作对制剂过程的意义：增加外表积，有利于提高难溶性药物的溶出度及生物利用

4、度；有利于各成分的混合均匀；有助于提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散度；有助于从天然药物中提取有效成分等。不良影响：晶型转变、热分解、粘附与团聚、堆密度减小、吸湿、粉尘飞扬、爆炸等。第二节 固体制剂的单元操作一、粉碎与筛分4. 粉碎机1研钵：一般用瓷、玻璃、玛瑙、铁或铜制成，主要用于小剂量药物或实验室规模散剂的制备；2球磨机 ：在不锈钢或陶瓷制成的圆筒内，装有直径不同的钢球或瓷球，当电机转动时，这些钢球或瓷球正好能从最高位置落下，使药物手受到强烈的撞击和研磨从而被粉碎，故而将这种粉碎机械称为球磨机。密闭操作，适合于贵重物料的粉碎、无菌粉碎、干法粉碎、湿法粉碎、间歇粉碎、必要时可冲入惰性气

5、体，适用范围广。3冲击式粉碎机：以冲击力为主，适用于脆性、韧性物料及中碎、细碎、超细碎等，应用广泛，又称万能粉碎机。4流能磨：Fluid-energy mills 流能磨系利用高压流体使药物颗粒与颗粒之间或颗粒与室壁间相互强烈碰撞而产生粉碎作用。又称为“微粉机。流体可以是空气、蒸汽或惰性气体，速度可达音速或超音速。球磨机及其运转图冲击式粉碎机万能粉碎机锤击式粉碎机流能磨示意图气流微粉磨三筛分 筛分法：借助筛网孔径大小将物料进行别离的方法。工业用标准筛常用“目数表示筛号。 筛分设备：冲眼筛、编织筛。医药工业中常用摇动筛和振荡筛。圆型振动筛结构图筛网四混合4. 混合的影响因素：1物料粉体性质的影响

6、：粒度分布、粒子形态及外表积、堆密度、流动性等；2设备的影响：混合机形状及尺寸等；3操作条件：物料的充填量、装料方式等。混合：把两种以上组分的物质均匀混合的操作。为了到达均匀的混合效果，需考虑的问题：各组分的混合比例：倍散；各组分的密度：性质相同、密度根本一致的二种药粉容易混匀，但假设密度差异较大时，应将密度小质轻者先放入混合容器中，再放入密度大质重者，这样可防止密度小者浮于上面或飞扬，密度大沉于底部而不易混匀；各组分的粘附性与带电性：因混合摩擦而带电的粉末常阻碍均匀混合，通常可加少量外表活性剂克服，也有人用润滑剂作抗静电剂；含液体或易吸湿性的组分 散剂中假设含有这类组分，应在混合前采取相应措

7、施，方能混合均匀。a.如含结晶水会因研磨放出结晶水引起湿润，那么可用等摩尔无水物代替；b.假设是吸湿性很强的药物如胃蛋白酶等，那么可在低于其临界相对湿度条件下，迅速混合，并密封防潮包装；c.假设组分因混合引起吸湿，那么不应混合，可分别包装。含可形成低共熔混合物的组分 将二种或二种以上药物按一定比例混合时，在室温条件下，出现的润湿与液化现象，称做低共熔现象。思考：药物原辅料在混合过程中需要注意的问题有哪些？5.混合方式与设备1容器旋转型混合机：1水平圆筒型混合机；2V型混合机；3双锥型混合机；4多维立体混合机；2容器固定型混合机：1搅拌槽型混合机；2锥形垂直螺旋混合机；水平圆筒型混合机V型混合机

8、双锥形混合机 搅拌槽型混合机锥形垂直双螺旋混合机二捏合捏合系指在固体粉末中参加少量液体或黏合剂混匀，制备成具有一定塑性的物料的操作，亦称“制软材。三捏合设备即混合器在制湿颗粒设备中有介绍。一湿法制粒 制软材：将处方量的主药和辅料粉碎并混合均匀后，置于混合机内，参加适量的润湿剂或粘合剂，搅拌均匀，制成松、软、粘、湿度适宜的软材。即：轻握成团，轻压即散。实验研究发现，相同的装量体积，为什么有的同学压制的片剂片重较大，硬度较高，而有的同学却片子很松，或要获得好的硬度时，片重较小，片子很薄？就是因为颗粒制备的紧实、均匀，粘合剂加的量及制备手法上的经验差异。制湿颗粒：最简单、最直观的方法，就是将软材用手

9、工或机械挤压通过筛网，例如：用摇摆式颗粒机，即可制得湿颗粒。 三、制粒 手工湿法制粒技术一湿法制粒方法与设备1. 湿法制粒技术二湿法制粒的机理2.转动制粒方法与设备1. 挤压制粒方法与设备3. 高速搅拌制粒方法与设备4.流化床制粒方法与设备5. 复合型制粒方法与设备6.喷雾制粒方法与设备7.液相中晶析制粒法不讲1. 挤压制粒方法与设备 先将药物粉末与处方中的辅料混合均匀后参加粘合剂制软材，然后将软材用强制挤压的方式通过具有一定大小的筛孔而制粒的方法。这类制粒设备有：螺旋挤压式、旋转挤压式、摇摆挤压式等颗粒机示意图(a)螺旋挤压式制粒机 1.外壳 2.螺杆 3.挤压滚筒 4.筛筒 (b)旋转挤压

10、式制粒机 1.筛圈 2.补强圈 3.挤压辊子 4.湿料(c)摇摆式制粒机 1.料斗 2.柱状辊 3.转子 4.筛网螺旋挤压式制粒机123456湿法挤出/ 滚圆制粒制小丸混合加粘合剂软材挤出切断成条滚圆成颗粒摇摆挤压式制粒机2.转动制粒方法与设备 在物料粉末中参加一定量的粘合剂，在转动、摇动、搅拌等作用下，使粉末结聚成具有一定强度的球形粒子的方法。 这类制粒设备有：圆筒旋转造粒机、倾斜转动锅 等。倾斜转动锅制粒机圆筒旋转造粒机BZJ-360M离心造粒机及造粒机原理图Pellet growth mechanisms.A: nucleation; B:coalescence; C:layering

11、; D:abrasion transfer微丸成形原理 离心造粒法制备的微丸微丸外表扫描电镜图 3. 高速搅拌制粒方法与设备 先将物料粉末和辅料参加于高速搅拌制粒机的容器内，搅拌混匀后参加液体粘合剂高速搅拌制粒的方法。 4.流化床制粒方法与设备 当物料粉末在容器内自下而上的气流作用下保持悬浮的流化状态时，液体粘合剂向流化层喷入使粉末聚结成颗粒的方法。这类制粒设备有：流化床制粒机一步制粒法一步制粒法 物料的混合、粘结成粒、枯燥等过程在同一设备内一次完成。显然，这种方法生产效率较高；制得的颗粒大小均匀，外观圆整，流动性好，压成的片剂质量也很好。 5. 复合型制粒方法与设备 复合型制粒机是搅拌制粒、

12、转动制粒、流化床制粒等各种制粒技能结合在一起，使混合、捏合、制粒、枯燥、包衣等多个单元操作在一个机器内进行的新设备。 如：搅拌转动流化制粒机。 6.喷雾制粒方法与设备 喷雾制粒是将药物溶液或混悬液喷雾于枯燥室内，在热气流的作用下使雾滴中的水份迅速蒸发以直接获得球状枯燥细颗粒的方法。B-290 The new Mini Spray Dryer喷雾制粒枯燥的优势喷雾制粒枯燥：直接获得外形良好的粉末样品；颗粒分布均匀；枯燥速度快。其它枯燥方式(烘干，冻干或旋蒸)得到的样品都是固结的，要得到粉末样品，需要进行研磨过滤等处理过程，且颗粒大小形态都不规那么。 7.液相中晶析制粒法 液相中晶析制粒法是使药物

13、在液相中析出结晶的同时借液体架桥剂和搅拌作用聚结成球形颗粒的方法又称：球形晶析制粒法、球晶制粒法。二干法制粒干法制粒压片法是将干法制粒的颗粒进行压片的方法。干法制粒的方法有：压片法大片法 、滚压法。干法制粒压片常用于热敏性物料、遇水易分解的药物。干法制粒设备示意图 干法制粒机四湿颗粒枯燥的方法与设备1. 箱式枯燥器 是将湿颗粒平铺于枯燥盘内薄厚应适度，一般不超过10cm，然后置于搁板上。热空气以水平方向通过最上层湿颗粒的外表；2. 流化床枯燥器 这种方法与流化制粒的工作原理相同，但流化室底部筛网上放置的是待枯燥的湿颗粒，这些湿颗粒在强热空气的吹动下，上下翻腾，处于流化状态沸腾状态，并与热气流实

14、现最充分的接触，从而得到迅速的枯燥；3. 喷雾枯燥器 同喷雾制粒设备。4. 其它 红外枯燥器、微波枯燥器。五、整粒与混合 在上述的枯燥过程中，某些颗粒可能发生一般采用过筛的方法整粒，所用筛网要比制粒时的筛网稍细一些；整粒完成后，向颗粒中参加润滑剂外加的崩解剂亦在此时参加，然后置于混合简内进行“总混。如果处方中有挥发油类物质，可先从干颗粒内筛出适量细粉，吸收挥发油，然后再与干颗粒混匀；第三节 散 剂剂型配方制备工艺质量检查概述举例定义特点分类质量要求主药辅料基质根据剂型不同，有不同的制备方法外观水份含量测定含量均匀度相关例子散剂配方制备工艺质量检查概述举例散剂Powders系指药物与适宜的辅料经

15、粉碎、均匀混合制成的枯燥粉末状制剂，可分为口服散剂和局部用散剂。口服散剂为细粉，儿科用及局部散剂为细粉，眼用散剂应全部通过九号筛。有如下三种分类方法：按组成药味多少来分类，可分为单散剂与复散剂；按剂量情况来分类，可分为分剂量散与不分剂量散；按用途来分类，可分为溶液散、煮散、吹散、内服散、外用散等。散剂具有以下一些特点：粒径小，比外表积大、易分散、起效快；-散者散也，去急病用之外用覆盖面积大，可以同时发挥保护和收敛等作用；贮存、运输、携带比较方便；制备工艺简单，剂量易于控制，便于婴幼儿服用。缺点：易吸湿，化学活性大，气味、刺激性大。一、概 述云南白药疗伤圣药“万应百宝丹 云南白药已被制成散剂、胶

16、囊、气雾剂、膏剂、酊水剂、创可贴等多种剂型，但注意云南白药不可直接撒在伤口上止血。曲焕章18801938 云南白药对于多种出血性疾病都有明显的疗效，可以加速止血、缩短病程。有研究说明，这方面的药理作用主要是缩短出血时间和凝血时间，云南白药能使凝血酶原时间缩短，增加凝血酶原含量，并能诱导血小板的聚集和释放。对于创伤出血、消化道出血、呼吸道出血、出血性脑病，妇科、小儿科、五官科出血性疾病都有很好的治疗效果。 云南白药对炎症物质的释放有抑制作用，对于改善微循环、改变血管通透性等方面都有效用。在治疗创伤中，能有效的治疗局部的红肿热痛，活血化瘀，抑制肿胀。此外云南白药还有抑菌的作用，能够防止创伤的感染。

17、 云南白药可以促进肾上腺皮质激素的分泌，对于免疫系统疾病有治疗作用。云南白药的配方不完全版每盒服用次数48次含量0.5g总成分500mg散瘀草85mg苦良姜30mg老鹳草36mg白牛胆25mg田七200mg穿山龙57.5mg淮山药66.5mg美国配方二、散剂的制备辅料散剂物料粉碎过筛混合分剂量质量检查包装图4-5 散剂的制备工艺流程图 一散剂的制备工艺2. 分剂量分剂量是将混合物均匀的物料，按剂量要求分装的过程。常用的方法有：目测法、重量法、容量法三种。机械化生产多用容量法分剂量。自动散剂、颗粒剂包装机1.吸湿性 临界相对湿度CRH是水溶性药物的吸湿特征参数，空气的相对湿度高于物料的临界相对湿

18、度时极易吸潮。 散剂包装与贮存的重点在于防潮，散剂的吸湿特性及防止吸湿措施成为控制散剂质量的重要内容。2.包装材料 密封包装，密闭贮藏。3. 包装贮存(二) 散剂的质量要求 1. 粒度2.外观均匀度 取供试品适量置光滑纸上平铺约5cm2，将其外表压平，在亮处观察，应呈现均匀色泽，无花纹、色斑。3.枯燥失重4. 水分 取供试品照水分测定法测定，除另有规定外，不得超过9.0%。5. 装量差异 四、散剂举例处方 硼酸 140 g 枯矾 30 g 氧化锌 140 g 水杨酸 60 g 樟脑 10 g 滑石粉 加之1000 g 制备 樟脑用50 ml 95%乙醇溶解，备用；其余5种药品分别过80100

19、目筛，备用；先将樟脑醇与氧化锌混合均匀，再与其余药品混合均匀，分装即得。第四节 颗 粒 剂颗粒剂配方制备工艺质量检查概述举例颗粒剂(granules)：是将药物粉末与适宜的辅料混合而制成的具有一定粒度的枯燥颗粒状制剂，一般可分为可溶性颗粒剂、混悬型颗粒剂和泡腾性颗粒剂。假设粒径在105500um范围内，又称为细粒剂，已收载于中国药典。颗粒剂可以直接吞服，也可以冲入水中饮入。一、概 述颗粒剂与散剂相比的优点：1.飞散性、附着性、团聚性、吸湿性等均较少；2.服用方便，根据需要可制成色、香、味俱全的颗粒剂；3.必要时可对颗粒进行包衣，得到功能型颗粒剂；4.可以多成分的颗粒混合，但要注意剂量不准确。二

20、、颗粒剂的制备物料辅料颗粒剂粉碎过筛混合制软材制粒枯燥整粒质量检查分剂量图4-16 颗粒剂的制备工艺流程图原辅料制软材面团窝窝头手握成团，轻压即散挤压过筛制粒三、颗粒剂的质量检查：1. 主药含量、外观2. 粒度3. 枯燥失重4. 水分 不得超过 6%；5. 溶化性6. 装量差异四、颗粒剂举例处方 维生素C 1.0 g 糊精 10.0 g 糖粉 9.0 g 酒石酸 0.1 g 50%乙醇 适量 制备 将VC、糊精、糖粉分别过100目筛，按等量递增法将VC与辅料混匀，再将酒石酸溶于50%乙醇中，一次参加上述混合物中，混匀，制软材，过10目筛制粒，60以下枯燥，整粒后用塑料袋包装，每袋2 g，含VC

21、 100 mg。小 结：掌握：固体制剂的制备工艺；散剂、颗粒剂的定义、特点，制备工艺流程；熟悉：NoyesWhitney方程；散剂的质量检查与包装储存；颗粒剂的质量检查与包装储存；粉碎、过筛、混合的方式及设备。固体制剂-1II第五节 片 剂！回 顾：掌握：固体制剂的制备工艺；散剂、颗粒剂的定义、特点，制备工艺流程；熟悉：NoyesWhitney方程；散剂的质量检查与包装储存；颗粒剂的质量检查与包装储存；粉碎、过筛、混合的方式及设备。学习要点：1、掌握片剂的含义、特点和种类；2、掌握片剂辅料的分类及常用辅料的缩写、性质、特点和应用；3、掌握片剂的制备方法与分类；固体制剂-1II片剂配方制备工艺质

22、量检查概述举例一、 概 述70 片剂Tablets：是指药物与药用辅料均匀混合后压制而成的片状制剂。其外观有圆形的，也有异形的如：椭圆形、三角形等，它是现代药物制剂中应用最为广泛的重要剂型之一。优点：剂量准确，含量均匀，以片数作为剂量单位；化学稳定性较好，因为体积较小、致密，受外界空气、光线、水分等因素的影响较少，必要时通过包衣加以保护；携带、运输、贮存及应用都比较方便；片剂生产的机械化、自动化程度较高，产量大，本钱及售价都较低；可以制成不同类型的各种片剂，如：分散速效片、控释长效片、肠溶包衣片、咀嚼片及口含片等，也可以制成两种或两种以上药物的复方片剂，满足临床医疗或预防的需要。缺乏：幼儿及昏

23、迷病人不易吞服； 压片时参加的辅料，有时影响药物的溶出和生物利用度； 如含有挥发性成分，久贮含量有所下降。一片剂的特点：一、 概 述 二片剂的分类72 1普遍压制片Compressed tablets 普遍压制片是药物与辅料混合压制而成的、未包衣的普通片剂与下述的包衣片相对而言，亦称其为素片或片芯。2包衣片Coated tablets 在上述普遍压制片的外外表包上一层衣膜的片剂。 1糖衣片Sugar coated tablets 2薄膜衣片Film coated tablets 3肠溶衣片Enteric coated tabletsl. 口服用片剂3泡腾片Effervescent tablet

24、s：是含有泡腾崩解剂的片剂。4咀嚼片Chewable tablets：是在口中嚼碎后再咽下去的片剂，5分散片Dispersible tablets：是遇水迅速崩解并均匀分散的片剂在211的水中3分钟即可崩解分散并通过180m孔径的筛网。6缓释片Sustained release tablets是指在水中或规定的释放介质中缓慢地非恒速释放药物的片剂。7控释片Controlled release tablets：是指在水中或规定的释放介质中缓慢地恒速或接近恒速释放药物的片剂。8多层片Multilayer tablets：是指由两层或多层构成的片剂，一般由两次或屡次加压而制成，每层含有不同的药物或辅

25、料。9口腔速崩片orally disintegrating tablets：将片剂置于口腔内时能迅速崩解或溶解，吞咽后发挥全身作用的片剂。1舌下片Sublingual tablets：是指将片剂置于舍下能迅速溶化，药物经舌下粘膜吸收发挥全身作用的片剂。2口含片troches：是指含在口腔中，药物缓缓溶解产生持久局部作用的片剂。3口腔贴片buccal tablets：将片剂黏贴于口腔，经粘膜吸收后起局部或全身作用的片剂。2.口腔用片剂1可溶片Solution tablets：是指临用前能溶解于水成药物溶液后而使用的非包衣片或薄膜包衣片。2阴道片Vaginal tablets：置于阴道内应用的片剂

26、。3.外用片剂二、片剂的常用辅料五大类一稀释剂和吸收剂二润湿剂和黏合剂三崩解剂四润滑剂五色、香、味调节剂一稀释剂Diluents稀释剂或称填充剂，Fillers主要作用是用来增加片剂的重量或体积，从而便于压片；由压片工艺、制剂设备等因素所决定，片剂的直径一般不能小于6mm、片重多在100mg以上。常用的填充剂有淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐类等；1淀粉 比较常用的是玉米淀粉，它的性质非常稳定；2糖粉蔗糖 糖粉系指结晶性蔗糖经低温枯燥粉碎后而成的白色粉末，其优点在于粘合力强；3糊精 糊精是淀粉水解中间产物的总称，其化学式为C6H10O5nXH2O，其水溶物约为80%，在冷水中溶解较慢，较易溶于热

27、水，不溶于乙醇；4乳糖 乳糖是一种优良的片剂填充剂，由牛乳清中提取制得，在国外应用非常广泛，但因价格较贵，在国内应用的不多。5可压性淀粉 亦称为预胶化淀粉Pregelatinized starch，是新型的药用辅料，英、美、日及中国药典皆已收载，我国于1988年研制成功，现已大量供给市场。本品是多功能辅料，可作填充剂，具有良好的流动性、可压性、自身润滑性和干粘合性，并有较好的崩解作用。可用于粉末直接压片，此时硬脂酸镁的用量不可超过0.5%，以免产生软化效应。6微晶纤维素微晶纤维素Microcrystalline cellulose，MCC是纤维素局部水解而制得的聚合度较小的结晶性纤维素，具有良

28、好的可压性，有较强的结合力，压成的片剂有较大有硬度，可作为粉末直接压片的“干粘合剂使用。国外产品的商品名为Avicel，并根据粒径约不同有假设干规格。片剂中含20%微晶纤维素时崩解较好。7无机盐类 主要是一些无机钙盐，如硫酸钙、磷酸氢钙及药用碳酸钙由沉降法制得，又称为沉降碳酸钙等。其中硫酸钙较为常用，其性质稳定，无嗅无味，微溶于水，与多种药物均可配伍，制成的片剂外观光洁，硬度、崩解均好，对药物也无吸附作用。在片剂辅料中常使用二水硫酸钙。但应注意硫酸钙对某些主药四环素类药物的吸收有干扰，此时不宜使用。8甘露醇 甘露醇呈颗粒或粉末状，在口中溶解时吸热，因而有凉爽感，同时兼具一定的甜味，在口中无砂砾

29、感，因此较适于制备咀嚼片，但价格稍贵，常与蔗糖配合使用。 二润湿剂和黏合剂 某些药物粉末本身具有粘性，只需参加适当的液体就可将其本身固有的粘性诱发出来，这时所参加的液体称为润湿剂moistening agents；药物粉末本身不具有粘性或粘性较小，需要参加淀粉浆等粘性物质，才能使其粘合起来，这时所参加的粘性物质就称为黏合剂Adhesives 。1蒸馏水 蒸馏水是一种润湿剂。2乙醇 乙醇也是一种润湿剂。可用于遇水易分解的药物，也可用于遇水粘性太大的药物。随着乙醇浓度的增大，湿润后所产生的粘性降低，因此，醇的浓度要视原辅料的性质而定，一般为30%-70%。中药浸膏片常用乙醇做润湿剂，但应注意迅速操

30、作，以免乙醇挥发而产生强粘性团块。3淀粉浆 淀粉浆是片剂中最常用的黏合剂，常用8%15%的浓度，并以10%淀粉浆最为常用；淀粉浆的制法主要有煮浆和冲浆两种方法，都是利用了淀粉能够糊化的性质。冲浆法是将淀粉混悬于少量11.5倍水中，然后根据浓度要求冲入一定量的沸水，不断搅拌糊化而成；煮浆法是将淀粉混悬于全部量的水中，在夹层容器中加热并不断搅拌不宜用直火加热，以免焦化，直至糊化。1甲基纤维素和乙基纤维素 甲基纤维素和乙基纤维素MC和EC分别是纤维素的甲基或乙基醚化物，含甲氧基26.0%33.0%或乙氧基44.0%51.0%。甲基纤维素具有良好的水溶性，可形成粘稠的胶体溶液而作为粘合剂使用。乙基纤维

31、素不溶于水，在乙醇等有机溶媒中的溶解度较大，可用其乙醇溶液作为对水敏感的药物的粘合剂，但应注意本品的粘性较强且在胃肠液中不溶解，会对片剂的崩解及药物的释放产生阻滞作用。目前，常利用乙基纤维素的这一特性，将其用于缓、控释制剂中骨架型或膜控释型。4纤维素衍生物2羟丙基纤维素羟丙基纤维素HPC是纤维素的羟丙基醚化物，含羟丙基53.4%77.5%。其羟丙基含量为7%19%的低取代物称为低取代羟丙基纤维素，即L-HPC见崩解剂，本品既可做湿法制粒的粘合剂，也可作为粉末直接压片的粘合剂。3 羟丙甲纤维素羟丙甲纤维素HPMC是一种最为常用的薄膜衣材料，因其溶于冷水成为粘性溶液,故亦常用其2%5%的溶液作为粘

32、合剂使用。制备HPMC水溶液时，最好先将HPMC参加到总体积1/5l/3的热水8090中，充分分散与水化，然后在冷却条件下，不断搅拌，加冷水至总体积。本品不溶于乙醇、乙醚和氯仿，但溶于10%80%的乙醇溶液或甲醇与二氯甲烷的混合液。4羧甲基纤维素钠羧甲基纤维素钠CMC-Na用作粘合剂的浓度一般为1%-2%，其粘性较强，常用于可压性较差的药物。但应注意是否造成片剂硬度过大或崩解超限。5.其它粘合剂 3%5%的聚乙烯吡咯烷酮PVP-K30，聚维酮的水溶液或醇溶液；5%20%的明胶溶液；50%70%的蔗糖溶液，海藻酸钠溶液。三崩解剂崩解剂Disintegrants是使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒

33、的物质，除了缓控释片以及某些特殊用途的片剂以外，一般的片剂中都应参加崩解剂。由于它们具有很强的吸水膨胀性，能够瓦解片剂的结合力，使片剂从一个整体的片状物裂碎成许多细小的颗粒，实现片剂的崩解，所以十分有利于片剂中主药的溶解和吸收。1.干淀粉 干淀粉是一种最为经典的崩解剂，含水量在8%以下，吸水性较强且有一定的膨胀性，较适用于水不溶性或微溶性药物的片剂，但对易溶性药物的崩解作用较差，这是因为易溶性药物遇水溶解产生浓度差，使片剂外面的水不易通过溶液层面透入到片剂的内部，阻碍了片剂内部淀粉的吸水膨胀。2.羧甲基淀粉钠 羧甲基淀粉钠CMS-Na是一种白色无定形的粉末，吸水膨胀作用非常显著。吸水后可膨胀至

34、原体积的300倍有时出现轻微的胶粘作用，是一种性能优良的崩解剂，价格亦较低，其用量一般为1%6%国外产品的商品名为“Primojel。3.低取代羟丙基纤维素 低取代羟丙基纤维素L-HPC这是国内近年来应用较多的一种崩解剂。由于具有很大的外表积和孔隙度，所以它有很好的吸水速度和吸水量，其吸水膨胀率在500%700%取代基占10%15%时崩解后的颗粒也较细小，故而很利于药物的溶出。一般用量为2%5%。 4.交联羧甲基纤维素钠 交联羧甲基纤维素钠CCNa是交联化的纤维素羧甲基醚大约有70%的羧基为钠盐型；由于交联键的存在，故不溶于水，但能吸收数倍于本身重量的水而膨胀，所以具有较好的崩解作用；当与羧甲

35、基淀粉钠合用时，崩解效果更好，但与干淀粉合用时崩解作用会降低。5.交联聚乙烯比咯烷酮 交联聚乙烯吡咯烷酮PVPP，亦称交联PVP是白色、流动性良好的粉末；在水、有机溶媒及强酸、强碱溶液中均不溶解，但在水中迅速溶胀但不会出现高粘度的凝胶层,因而其崩解性能十分优越。已为英美等国药典所收载，国产品现已研制成功。 6.泡腾崩解剂 泡腾崩解剂Effervescent disintegrants是专用于泡腾片的特殊崩解剂；最常用的是由碳酸氢纳与枸橼酸组成的混合物。遇水时，上述两种物质连续不断地产生二氧化碳气体，使片剂在几分钟之内迅速崩解。含有这种崩解剂的片剂，应妥善包装，防止受潮造成崩解剂失效。在生产中，

36、一般采用外加法、内加法或“内外加法来到达预期的崩解效果。内加法：就是在制粒过程中参加一定量的淀粉，因此，片剂的崩解将发生在颗粒内部；外加法：压片之前参加到干颗粒中，因此，片剂的崩解将发生在颗粒之间；内加一局部淀粉，然后再外加一局部淀粉的“内外加法，可以使片剂的崩解既发生在颗粒内部又发生在颗粒之间，从而到达良好的崩解效果；通常外加崩解剂量占崩解剂总量的25%50%，内加崩解剂量占崩解剂总量的75%50%崩解剂总量一般为片重的5%20%。崩解剂的参加方法四润滑剂在药剂学中，润滑剂Lubricants是一个广义的概念，是助流剂、抗粘剂和润滑剂狭义的总称，其中：助流剂Glidants是降低颗粒之间摩擦

37、力从而改善粉末流动性的物质；抗粘剂Antiadherent是防止原辅料粘着于冲头外表的物质；狭义润滑剂Lubricants是降低药片与冲模孔壁之间摩擦力的物质，这是真正意义上的润滑剂。因此，一种理想的润滑剂应该兼具上述助流、抗粘和润滑三种作用。l硬脂酸镁 硬脂酸镁为疏水性润滑剂，易与颗粒混匀，压片后片面光滑美观，应用最广。用量一般为0.1%1%，用量过大时，由于其疏水性，会造成片剂的崩解或溶出缓慢。本品不宜用于乙酰水杨酸、某些抗生素药物及多数有机碱盐类药物的片剂。2微粉硅胶 微粉硅胶Aerosil为优良的片剂助流剂，可用作粉末直接压片的助流剂。其性状为轻质白色无水粉末，无臭无味，比外表积大，常

38、用量为0.1%0.3%。但因其价格较贵，在国内的应用尚不够广泛。3.滑石粉 滑石粉talc主要作为助流剂使用，它可将颗粒外表的凹陷处填满补平，减低颗粒外表的粗糙性，从前到达降低颗粒间的摩擦力、改善颗粒流动往的目的；但应注意：由于压片过程中的机械震动，会使之与颗粒相别离；常用量一般为0.1%3%，最多不要超过5%。4.氢化植物油 本品以喷雾枯燥法制得，是一种润滑性能良好的润滑剂。应用时，将其溶于轻质液体石蜡或己烷中，然后将此溶液喷干颗粒上，以利于均匀分布假设以己烷为溶剂，可在喷雾后采用减压的方法除去己烷。5.聚乙二醇类与月桂醇硫酸钠 二者皆为水溶性滑润剂的典型代表。前者主要使用聚乙二醇4000和

39、6000皆可溶于水，制得的片剂崩解溶出不受影响且得到澄明的溶液；后者不仅能增强片剂的强度，而且促进片剂的崩解和药物的溶出。月桂醇硫酸镁也具有同样效果。五色、香、味及其调节片剂中着色剂、矫味剂、香精的参加。有点晕药剂学=要记学?三、片剂的制备方法与分类 片剂制备的三个重要前提条件，即：用于压片的物料颗粒或粉末应该具有良好的流动性、可压性和润滑性。流动性保证粉体的流动、填充等顺利进行。可压性是指物料在受压过程中可塑性的大小，在适度的压力下，即可压成硬度符合要求的片剂。润滑性防止片剂粘冲，得到完整、光洁的片剂。片剂的制备方法按制备工艺分类为两大类或四小类：制粒压片法直接压片法湿法制粒压片法干法制粒压

40、片法粉末结晶直接压片法半干式颗粒空白颗粒压片法一湿法制粒压片法 五湿颗粒枯燥的方法与设备1. 箱式枯燥器 是将湿颗粒平铺于枯燥盘内薄厚应适度，一般不超过10cm，然后置于搁板上。热空气以水平方向通过最上层湿颗粒的外表；2. 流化床枯燥器 这种方法与流化制粒的工作原理相同，但流化室底部筛网上放置的是待枯燥的湿颗粒，这些湿颗粒在强热空气的吹动下，上下翻腾，处于流化状态沸腾状态，并与热气流实现最充分的接触，从而得到迅速的枯燥；3. 喷雾枯燥器 同喷雾制粒设备。4. 其它 红外枯燥器、微波枯燥器。六、整粒与混合 在上述的枯燥过程中，某些颗粒可能发生一般采用过筛的方法整粒，所用筛网要比制粒时的筛网稍细一

41、些；整粒完成后，向颗粒中参加润滑剂外加的崩解剂亦在此时参加，然后置于混合简内进行“总混。如果处方中有挥发油类物质，可先从干颗粒内筛出适量细粉，吸收挥发油，然后再与干颗粒混匀；七、压片 一片重的计算 按主药含量计算片重：应对颗粒中主药的实际含量进行测定，然后按照下面的公式 片重=每片含主药量/标示量颗粒中主药的百分含量实测值 按干颗粒总重计算片重：在药厂中，已考虑到原料的损耗，成份复杂、没有含量测定方法的中草药片剂只能按此公式计算：片重=干颗粒重+压片前参加的辅料量/预定的应压片数二压片机常用压片机按其结构分为单冲压片机和旋转压片机；按压制片形分为圆形压片机和异形压片机；按压缩次数分为一次压片机

42、和二次压片机；按片层分为双层压片机和有芯压片机等。单冲压片机旋转压片机1.单冲压片机冲模 单冲压片机主要构造示意图普通压制片【药品名称】:特罗凯 【通 用 名】:盐酸厄洛替尼片【特罗凯生产企业】:Schwarz Pharma Manufacturing Inc.【特罗凯规格】:150mg*30片【特罗凯单位】:盒【特罗凯价格】:19800元2.多冲旋转式压片机工作过程示意图三片剂的成型及其影响因素 片剂成型是一个物理压缩过程。模孔中的颗粒受到上、下冲的挤压后，首先发生相对移动或滑动例如小颗粒挤入到大颗粒的空隙当中，从而排列得更加紧密合理，然后，颗粒被迫发生塑性或弹性变形，使体积进一步缩小。 同

43、时，亦有局部颗粒破碎而生成大量新的、未被污染未吸附空气的颗粒，具有较大的比外表积和外表自由能，因此表现出较强的结合力，加之静电力的作用，终于使原来松散堆积的颗粒固结成具有一定孔隙率的片状物即片剂。 发生重新结晶而形成“固体桥，使众多的相邻颗粒借助于这种“固体桥而联接起来。1.物料的压缩成形性任何物质都兼有一定的塑性和弹性，假设其塑性较大，那么称其为可压性好，压缩时主要产生塑性变形，易于固结成型；假设弹性较强，那么可压性差，即压片时所产生的形变趋向于恢复到原来的形状，致使片剂的结合力减弱或瓦解，发生裂片和松片等现象。2药物的熔点及结晶形态 由上述片剂成型理论可知，药物的熔点较低有利于“固体桥的形

44、成，在其它条件相同时，药物的熔点低，片剂的硬度大但熔点过低，压片时容易粘冲；立方晶系的结晶对称性好、外表积大，压缩时易于成型；鳞片状或计状结晶容易形成层状排列，所以压缩后的药片容易分层裂片，不能直接压片；树枝状结晶易发生变形而且相互嵌接，可压性较好，易于成型，但缺点是流动性极差。3粘合剂和润滑剂 一般而言，粘合剂的用量意大，片剂愈易成型，但应注意防止硬度过大而造成崩解、溶出的困难；润滑剂在其常用的浓度范围以内，对片剂的成型影响不大，但由于润滑剂往往具有一定的疏水性如硬脂酸镁，当其用量继续增大时，会过多地覆盖于颗粒的外表，使颗粒间的结合力减弱，造成片剂的硬度降低。4水分 颗粒中含有适量的水分或结

45、晶水，有利于片剂的成型。而适量的水分在压缩时被挤到颗粒的外表形成薄膜，起到一种润滑作用，使颗粒易于互相靠近，从而片剂易于形成。当压成的药片失水后，发生重结晶现象而在相邻颗粒间架起了“固体桥，从而使片剂的硬度增大。5. 压力 一般情况下，压力愈大，颗粒间的距离愈近，结合力愈强，压成的片剂硬度也愈大，但当压力超过一定范围后，压力对片剂硬度的影响减小。加压时间的延长有利于片剂成型，并使之硬度增大。 四片剂制备中可能发生的问题及原因分析 裂片和顶裂松片粘冲片重差异超限 崩解缓慢 溶出超限片剂中的药物含量不均匀八、片剂的质量检查一外观性状二片重差异三硬度和脆碎度四崩解度五溶出度或释放度六含量均匀度 四、

46、片剂举例处方 阿司匹林 268 g 对乙酰氨基酚 136 g 咖啡因 33.4 g 淀粉 266 g 淀粉浆15-17 85 g 滑石粉 25 g5 轻质液体石蜡 2.5 g 酒石酸 2.7 g 制备 将咖啡因、对乙酰氨基酚与1/3量的淀粉混匀，加淀粉浆制软材，过14或16目尼龙筛制湿颗粒，于70枯燥；干颗粒过12目尼龙筛整粒，然后将此颗粒与阿司匹林混合均匀，最后加剩余的淀粉预先在100-105 枯燥及吸附有液体石蜡的滑石粉，共同混匀后，再过12目尼龙筛不要也可以；颗粒经含量测定合格后，计算片重，用12 mm冲压片，包装即得。小结：掌握：片剂的制备方法与分类重点：湿法制粒熟悉：压片中可能产生的

47、问题及解决方法；片剂的质量检查和包装储存；了解：片重的计算；片剂成型影响因素；片剂的崩解机理及影响因素；压缩成型的评价方法；湿法制粒的常用设备；压片的常用设备；! !(gam sa hami da)(安宁习 卡色哟) (Seoul) 抗M撒哈米大大长今感 谢！崩解机理简介 可溶性成份迅速溶解，形成很多溶蚀性孔洞，致使片剂难以继续维持其片状形式而蚀解溃碎即崩解； “固体桥溶解，结合力消失，片剂作为一个整体就难以继续存在，从而发生崩解；有些片剂中含有遇水可产生气体的物质。这些崩解剂将吸收水分并发生体积膨胀，使片剂的结合力被瓦解，从而发生崩解现象。湿润热 片剂吸水后，其中的成份被湿润产生湿润热，这种

48、湿润热使片剂中的空气膨胀，从而造成片剂的崩解。影响崩解的因素 原辅料的可压性颗粒的硬度 颗粒 压片力 一般情况下，压力愈大，片剂过硬，难以崩解。外表活性剂润滑剂粘合剂：粘合力越大，片剂崩解时间越长。一般而言，粘合剂的粘度强弱顺序为；动物胶如明胶树胶如阿拉伯胶糖浆淀粉浆。崩解剂：就目前国内现有的崩解剂品种而言，一般认为低取代羟丙基纤维素L-HPC和羧甲基淀粉钠CMSNa的崩解效果较好，片剂贮存条件固体制剂-1第六节 片剂的包衣回 顾掌握：片剂的制备方法与分类重点：湿法制粒熟悉：片剂的分类和辅料的种类、压片中可能产生的问题及解决方法；片剂的质量检查和包装储存；了解：片重的计算；片剂成型影响因素；片

49、剂的崩解机理及影响因素；压缩成型的评价方法；湿法制粒的常用设备；压片的常用设备；学习要点：1、掌握片剂包衣的目的和种类；2、掌握片剂包衣方法及包糖衣和包薄膜衣的材料与工序；3、了解包衣的常用设备；包衣片包衣的配方与工艺包衣的方法与设备质量检查概述举例 包衣片coated tablets：在普通片的外表包上一层衣膜的片剂。包衣的目的和种类避光、防潮，以提高药物的稳定性；掩盖苦味或不良气味，增加患者的顺应性；隔离配伍禁忌成分，防止药物的配伍变化；采用不同颜色包衣，增加药物的识别能力、增加用药的平安性；提高美观度；改变药物释放的位置及速度。包衣的根本类型： 糖包衣、薄膜包衣和压制包衣。薄膜衣又分为：

50、胃溶型和肠溶型两种。无论包制何种衣膜，都要求片芯具有适当的硬度，以免在包衣过程中破碎或缺损；同时也要求片芯具有适宜的厚度与弧度，以免片剂互相粘连或衣层在边缘部断裂。一、糖包衣工艺与材料二、薄膜包衣工艺与材料三、压制包衣包衣的配方与工艺一、糖包衣工艺与材料糖包衣sugar coating优点：包衣材料廉价、易得、无毒；美观、不需要复杂设备；缺点：包衣时间长、所需辅料多、防吸潮性差，片面上不能刻字，人为因素影响较大。包隔离层 目的：是形成一层不透水的屏障，防止糖浆中的水分浸入片芯。 材料与方法：10%的玉米沅乙醇溶液、15%20%的虫胶乙醇溶液、10%的邻苯二甲酸醋酸纤维素CAP乙醇溶液以及10%

51、15%的明胶浆或30%35%的阿拉伯胶浆，一般包35层。糖包衣生产工艺：片芯包隔离层包粉衣层包糖衣层包有色糖衣层打光包粉衣层 目的：为了尽快消除片剂的棱角； 材料与方法：多采用交替参加糖浆和滑石粉的方法，在隔离层的外面包上一层较厚的粉衣层。 操作时一般采用高浓度的糖浆重复以上操作15次l8次，直到片剂的棱角消失。糖包衣生产工艺：片芯包隔离层包粉衣层包糖衣层包有色糖衣层打光包糖衣层 目的：粉衣层的片子外表比较粗糙、疏松，因此应再包糖衣层使其外表光滑平整、细腻坚实。 材料与方法：参加稍稀的糖浆，逐次减少用量湿润片面即可，在低温40下缓缓吹风枯燥，一般约包制10层15层。糖包衣生产工艺：片芯包隔离层

52、包粉衣层包糖衣层包有色糖衣层打光包有色糖衣层 目的：为了片剂的美观和便于识别，区别仅在于在糖浆中添加了食用色素。 材料与方法：包有色糖衣层与上述包糖衣层的工序完全相同，每次参加的有色糖浆中色素的浓度应由浅到深，以免产生花斑，一般约需包制815层。糖包衣生产工艺：片芯包隔离层包粉衣层包糖衣层包有色糖衣层打光打光 目的：是为了增加片剂的光泽和外表的疏水性。 材料与方法：一般用四川产的米心蜡，常称为川蜡；用前需精制，即加热至80100熔化后过100目筛，去除悬浮杂质，并掺入2%的硅油混匀，冷却后刨成80目的细粉使用，每万片约用3 kg5kg。糖包衣生产工艺：片芯包隔离层包粉衣层包糖衣层包有色糖衣层打

53、光二、薄膜包衣工艺与材料 薄膜包衣片片芯喷包衣液固化缓慢枯燥缓慢枯燥重复包衣薄膜包衣工艺流程常用薄膜包衣工艺有有机溶剂包衣法和水分散体乳胶包衣法。一水性包衣材料的成膜机理流化床水分散体包衣及包衣膜的固化枯燥过程二薄膜包衣的材料薄膜衣的材料：通常由高分子材料、增塑剂、速度调节剂、增光剂、固体物料、色料和溶剂等组成。1.高分子包衣材料：普通型、缓释型和肠溶型三大类。1普通型 即在胃中能溶解的一些高分子材料，适用于一般的片剂薄膜包衣。羟丙基甲基纤维素HPMC羟丙基纤维素HPC丙烯酸树脂VI号 本品是丙烯酸与甲基丙烯酸酯的共聚物 聚乙烯吡咯烷酮PVP 2缓释型包衣材料 甲基丙烯酸酯共聚物；乙基纤维素E

54、C、醋酸纤维素CA 3肠溶包衣材料 邻苯二甲酸醋酸纤维素CAP邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素HPMCP邻苯二甲酸聚乙烯醇酯PVAP苯乙烯马来酸共聚StyMA丙烯酸树脂甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物Eudragit L: 肠溶型号 肠溶型号 肠溶型号 2.增塑剂：增塑剂能改变高分子薄膜的物理机械性质，使其更具柔顺性。3.释放速度调节剂：又称释放速度促进剂或致孔剂。4.固体物料及色料三、包衣的方法与设备包衣装置锅包衣装置转动包衣装置流化包衣装置倾斜型水平型水平旋转圆板型倾斜皿型流化层型喷流层型流化转动型 1.倾斜包衣锅和埋管包衣锅 是一种最传统、最经典的包衣方法。锅内空气交换效率低，枯燥慢；气路不

55、能闭，有机溶剂污染环境。 对其改进：在物料层内插进喷头和空气入口，称为埋管包衣锅。BY-800糖衣机 包衣效果产品名称：多吉美，【产地】秘鲁利马 商品名Sorenic，7080元/瓶2.高效水平包衣锅 枯燥速度快，包衣效果好，已成为包衣装置的主流。高效水平包衣锅 BGB 系列高效智能包衣机 3.转动包衣装置是在转动造粒机的根底上开展起来的包衣装置。BZJ-360M离心造粒机及造粒机原理图4.流化包衣装置 粒子的运动主要依靠气流运动，枯燥能力强，包衣时间短；装置密闭容器，卫生平安可靠。流化包衣装置示意图5.压制包衣法 一般采用两台压片机联合起来实施压制包衣，两台压片机以特制的传动器连接配套使用。

56、糖包衣：工序繁琐，包衣膜厚，用料多片剂增重在100%以上从里到外要包五层隔离层，粉衣层，糖衣层，色衣层及打光层每层要包几层到十几层。完成包衣需12-16小时。某些片剂不能保证在胃中不崩解。辅料主要为淀粉，糖浆等。对胃病患者不宜，也不适宜糖尿病等患者。 薄膜包衣:薄膜包衣克服了糖包衣的缺点，而具有其包衣后的一切优点。 薄，厚度只有几个微米，片剂包1-2层即可，片芯增重为2-3%特别省料，节约本钱。 工序简单，可将包衣粉配制成溶液喷雾包膜枯燥即可完成，只需1-2小时。 材料系高分子碳水化合物，对机体无任何副作用，在胃肠中崩解后消化成碳水化合物，可以被机体利用或很快被排泄。 可制成多种形式的包衣。口腔溶、胃溶、肠溶、防潮及栓剂形式。并可以配制出不同颜色。 开展趋势是用薄膜包衣取代糖衣，克服其缺点。包衣过程中可能出现的问题糖衣片：糖浆不沾锅、片面不平、色泽不匀、龟裂和爆裂、露边与麻面、膨胀磨片或剥落、粘锅等；薄膜衣片：起泡、皱皮、剥落、花斑、肠溶衣不能平安通过胃部、肠溶衣片肠内不溶解等。掌握：片剂包衣的目的和种类；包糖衣和包薄膜衣的材料与工序；熟悉：包衣方法；了解：包衣过程中可能出现的问题；小结： The End ! !Korp khunlar gornThe Kingdom of Thailand。