细胞粘附因子

1、细胞粘附因子、3 、 前言细胞粘附分子(cell adhesion molecule, CAM)是参与细胞与细胞之间及细胞 与细胞外基质之间相互作用的分子。细胞粘附指细胞间的粘附，是细胞间信息 交流的一种形式。而信息交流的可溶递质称细胞粘附分子(cell adhesion molecule,CAM)。CAM是一类独立的分子结构，是通过识别与其粘附的特异性受 体而发生相互间的粘附现象。细胞粘附分子的组成细胞粘附分子都是跨膜糖蛋白，分子结构由三部分组成：胞外区，肽链的N端部分， 带有糖链，负责与配体的识别；跨膜区，多为一次跨膜；胞质区，肽链的 C端部 分，一般较小，或与质膜下的骨架成分直接相连，或

2、与胞内的化学信号分子相连，以 活化信号转导途径。细胞粘附分子的分类可大致分为五类：钙粘素、选择素、免疫球蛋 白超家族、整合素及透明质 酸粘素。一、钙粘素钙粘素(cadherin)属亲同性CAM，其作用依赖于Ca2 +。至今已鉴定 出30种以上钙粘素，分布于 不同的组织。钙粘素分子结构同源性很高，其胞外部分形成5个结构域，其中4个 同源，均含Ca2 +结合部位。决定钙粘素结合特异性的部位 在靠N末端的一 个结构域中，只要变更其中2个氨基酸残基即可使结合特异性由E-钙粘素 转变为P-钙粘素。钙粘素分子的胞质部分是最高度保守的区域，参与信号 转导。钙粘素通过不同的连接蛋白质与不同的细 胞骨架成分相连

3、，如E-钙粘 素通过a -、6 -、Y -连锁蛋白(catenin )以及粘着斑蛋白(vinculin )、 锚蛋白、a辅肌动蛋白等与肌动蛋白 纤维相连；桥粒中的desmoglein及 desmocollin则通过桥粒致密斑与中间纤维相连。钙粘素的作用主要有以下几个方面： 介导细胞连接，在成年脊椎动物，E-钙粘素是保持上皮细胞相互粘 合的主要CAM，是粘合带的主要构成成分。桥粒中的钙粘素就 是desmoglein 及 desmocollin 。参与细胞分化，钙粘素对于胚胎细胞的早 期分化及成体组织(尤其 是上皮及神经组织)的构筑有重要作用。在发育过程中通过调控钙粘素表达的种类与数量可决定胚胎细

4、胞间的相互作用（粘合、分离、迁移、再粘合），从而通过细胞的微环境，影响细胞的分 化，参与器官形成过程。抑制细胞迁移，很多 种癌组织中细胞表面的E钙粘素减少或消失， 以致癌细胞易从瘤块脱落，成为侵袭与转移的前提。因而有人将E钙粘素 视为转移抑制分子。二、选择素选择素（selectin ）属亲异性CAM，其作用依赖于Ca2 +。主要参与白 细胞与脉管内皮细胞之间的识别与粘合。已知选择素有三种：L选择素、E 选择素及P选择素。选择素的胞外区由三个结构域构成：N端的C型凝集素结构域，EGF样 结构域、重复次数不同的补体结合蛋白结构域；通过凝集素结构域来识别 糖蛋白及糖脂分子上的糖配体。E选择素及P选择

5、素所识别与结合的糖 配体为唾液酸化及岩藻糖化的N 乙酰氨基乳糖结构（sLeX及sLeA）。sLeA结构存在于髓系白细胞表面（其 中包括L选择素）分子中。多种肿瘤细胞表面 也存在sLeX及sLeA结构。P选择素贮存于血 小板的a颗粒及内皮细胞的Weibel-Palade小体。 炎症时活化的内皮细胞表面首先出现P选择素，随后出现E选择素。它们 对于召集白细胞到达炎症部位具有重要作用。E选择素存在于活化的血管内皮细胞表面。炎症组织释放的白细胞介素 I （ IL-1 ）及肿瘤坏死因子（TNF）等细胞因子可活 化脉管内皮细胞，刺激E 选择素的合成。L选择素广泛存在于各种白细胞的表面，参与炎症部位白细胞的

6、出脉管 过程。白细胞表面L选择素分子上的sLeA与活化的内皮细 胞表面的P选择 素及E选择素之间的识别与结合，可召集血液 中快速流动的白细胞在炎症 部位的脉管内皮上减速滚动（即通过粘附、分 离、再粘附，如此循环 往复），最后穿过血管进入炎症部位。炎症一开始即启动白细胞的功能变化，各 种选择素均使血管中白细胞 的运动减慢而形成滚动状态，其中P-选择素和L-选择素在缺血-再灌注过 程中的作用更大。三、免疫球蛋白超家族免疫球蛋白超家族（Ig-superfamily，Ig-SF ）包括分子结构中含有免 疫球蛋白（Ig）样结构域的所有 分子，一般不依赖于Ca2 +。免疫球蛋白样 结构域系指借二硫键维系的

7、两组反向平 行P折叠结构。除免疫球蛋白外，还包括T细胞受体，B细胞受体，MHC及细胞粘附分 子（Ig-CAM ）等。有的属于亲同性CAM，如各种神经细胞粘附分子（N-CAM ） 及血小板-内皮细胞粘附分子（Pe-CAM ）；有的属于亲异 性CAM，如细胞间 粘附分子（I-CAM）及脉管细胞粘附分子（V-CAM）等。I-CAM及V-CAM的配 体都是整合素。N-CAM有20余种异型分子，它们在神经发育及神经细胞间相互作用上 有重要作用。I-CAM及V-CAM在活化的血管内皮细胞表达。炎症时，活化的内皮细胞 表面的I-CAM可与白细胞表面的a LP 2及巨噬细胞表面的a MP 2相结合； V-CA

8、M则可与白细胞的a 4P 1整合素相结合。它们继上述选择素介 导的白 细胞与内皮细胞的粘合作用之后使在内皮上滚动的白细胞固着于炎症部位 的脉管内皮，并发生铺展，进而分泌水解酶而 穿出脉管壁。四、整合素整合素(integrin)大多为亲异性细胞粘附分子，其作用依赖于Ca2 +。介导细胞与细胞间的相互作用及细胞与细 胞外基质间的相互作用。几 乎所有动植物细胞均表达整合素。整合素是由a (120185kD )和P (90110kD )两个亚单位形成的异 二聚体。迄今已发现16种a亚单位和9种P亚单位。它们按不同的组合 构成20余种整合素。a亚单位的N端有结合二价阳离子的结构域，胞质区近膜处都有一个

9、非常保守的KXGFFKR序列，与整合素活性的调 节有关。含P1亚单位的整合素主要介导细胞与细胞外基质成分之间的粘附。 含P 2亚单位的整合素主要存在于各种白细胞 表面，介导细胞间的相互作 用。P 3亚单位的整合素主要存在于血小板表面，介导血小板的聚集，并参 与血栓形成。除P 4可与肌动蛋白及其相关蛋 白质结合，a 6P 4整合素以 层粘连蛋白为配体，参与形成半桥粒。按P亚单位分类可分P 1、P 2、p 3 3个亚家族。P 1 亚家族称 为 VLA(very late activation antigen) 家族，含有 VLA-16 6种整合素。VLA-1、2作为T细胞的后期活性化抗原而先被认定

10、。 而后的VLA-3、4、5、6因有同样的p链故称VLA-3、4、5、6。而实际上 特别是VLA-4、5在静止期的淋巴细胞中最高。P 2亚家族也称CD18抗原，因白细胞上均有1个或多个P 2整合素故 称白细胞整合 素(leukocyte integrin)。包括3类糖蛋白：淋巴细胞功 能相关抗原-1(LFA-1):即CDIIa/CD18，是白细胞上的粘附受体，参与白细 胞与内皮细胞的粘附过程，能识别ICAMs。LFA-1与ICAMs的粘附受细胞激 动的调节，参与中性白细胞、单核细胞和淋巴细胞向血管内皮的粘附。LFA-1 还参与细胞毒性细胞与其靶细胞、NK细胞与其靶细胞的相互作用。巨噬 细胞分化

11、抗原-1(Mac-1) : Mac-1(CR3、CD11b/CD18)能与补体蛋白C3bi相 作用，能识别纤维蛋白原和内皮细胞 上1个尚未被鉴定的配子X及几种微 生物抗原。p150.95(CD11c/CD18):其配体特异 性还不清楚，但知其可参 与细胞与内皮和细胞与表面结合的纤维蛋白原 的相互作用。如缺乏可造成 白细胞与内皮细胞粘附障碍，病人往往发生反复感染，严重者可发生致命 性的难以控制的败血症而死亡8。P 3亚家族称为细胞粘附素(cytoadhesion)，含人玻璃粘蛋白受体(VNR) 和血小板 的gpIIb/IIIa。细胞粘附素按功能分类可分为2类：存在于淋巴细胞上，通过 与Ig 家族

12、中的CAM结合而介导异型性细胞间的粘附。作为各种ECM的配体， 介导细胞与ECM的粘附，从而控制细胞与基膜 的结合，以及细胞的游走。 如在整合素P 1和p 3亚家族就有LN、CL、FN、FB、VN等ECM受体的机能。五、透明质酸粘素透明质酸粘素（hyaladherin ）包括可结合透明质酸糖链的一类分子， 具有相似的氨基酸序列和空间构象。CD44族是其中的一个成员，分子量范 围为85 KD250KD，介导细胞与细胞间及细胞与细胞外基质间的相互作用， 同样是由胞外，跨膜及胞质三个部分构成的糖 蛋白，糖链为硫酸软骨素及 硫酸乙酰肝素。CD44肽链的N端可结合透明质酸，故CD44也被视为透明质 酸的

13、受体。CD44的功能包括：与透明质酸、纤粘连蛋白及胶原结合，介导细胞 与细胞外基质之间的粘附；参与细胞对透明 质酸的摄取及降解；参与 淋巴细胞归巢；参与T细胞的活化；促进 细胞迁移。CD44在很多种肿瘤细胞的表达比相应正常组织为高，并与肿瘤细胞的 成瘤性、侵袭性及淋巴结转移性有关。细胞粘附分子的功能粘附分子的免疫生物学功能参与调节免疫细胞的分化和发育参与调节免疫应答参与调节炎症反应 参与淋巴细胞归巢和再循环生理学和病理学功能参与胚胎发育和分化；维持正常组织结构；参与调节免疫应答;参与 调节炎症反应；参与凝血和血栓形成，创伤愈合;参与肿瘤扩散和转移粘附分子的作用方式、作用特点（1） 作用方式以受

14、体与配体相互配对的形式分布于相互作用的细胞表面或ECM中，起作用时多个分子对共同参与。如白细 胞穿过血管进入组织，LFA-1/ICAM，VLA-4/VCAM-1，Mac-1/ICAM-1，selectin等都参与。（2）作用特点1）在同一类细胞中可同时表达多种CAM :如T细胞同时表达CD2，LFA-1，CD4/CD8， CD28，ICAM等，各自发挥不同的功能。2） 同一个CAM对可具有多种功能，在不同反应过程中发挥不同的作用：如 LFA-1/ICAM:既可增强T细胞与APC/靶细胞的相互结合又可作为淋巴细胞归巢 受体和内皮细胞上的配体参与淋巴细胞归巢。3）作用双向性：CAM除介导细胞粘附作

15、用外，还起传导信 号的作用，而且表现为双向性的。如B7 （CD80/CD86）： B7分子与T细胞CD28结合促进T细胞活化，同时活化的T 细胞表达CD40L，与B细胞上的CD40结合促进B细胞增殖和产生免疫球蛋白。CAM介导细胞粘附和信号传递作用：一与细胞表面CAM的密度和亲和力有关。生 理情况下，静止细胞表达CAM数量有限，亲和力也很低，不会引起细胞聚合，细 胞被激活后，表达CAM的数量和亲和力才会显著增高。粘附作用是短暂和可逆的。细胞粘附分子的研究及发展CAM群的发展：CAM曾指层粘连蛋白(LN)和纤维粘连蛋白(FN)等构成细 胞外基质(ECM)的蛋白质。近来CAM才被明确认为是一群分子家族。特别是 ECM受体群的发现，揭示了 CAM是数目繁多的大家族。因CAM范畴的分子在 体外培养中均显示出细胞的粘附活性，故称CAM。但其在体内的作用机制还 不完全明确。CAM的研究方向：CAM在细胞间的连接方 式是研究之一。同种细胞间以 同种CAM连接称同种连接，细胞间以异种CAM连接称异种连接。同种连接 中有名的是神经细胞粘附分子(NCAM)和钙依赖性粘附素(ad