2022年糖尿病高血压患者临床预后的药物（全文）

1、2022年糖尿病高血压患者临床预后的药物(全文)高血压影响糖尿病，糖尿病也会影响高血压。研究说明，尽管接受了 降压治疗，但血压未得到控制的患者患糖尿病的风险增加川。收缩压可能 是2型糖尿病(T2DM )开展的预测因素,尤其是在4049岁年龄组中， 与肥胖或外周血管疾病的存在无关0。另一方面,与健康人相比，T2DM 患者的高血压患病率高达3倍3。血压升高和高血糖症经常同时存在，并 且都是代谢综合征的组成局部，心血管风险的增加与糖尿病和高血压的发 生密切相关。如果治疗不当，高血压和2型糖尿病(T2M )都会导致严 重的并发症，增加患者的死亡率并产生更高的医疗本钱。因此，治疗T2DM 患者的降压药不

2、仅可以降压，最好还具备降低血糖、降低体重、降低血 脂和改善T2DM患者的代谢状态。以往使用的标准降压药主要侧重于降低 血压，而新型药物具有广泛的多效作用模式，例如心脏和肾脏保护特性或 减轻体重。在T2DM与高血压共存的情况下，这些具有降压、降血糖、减 轻体重、保护心脏和肾脏新型药物可以明显改善T2DM高血压患者的临床 预后。1 非奈利酮(Finerenone )非奈利酮是一种新型非苗体盐皮质激素受体激动剂，具有比螺内酯和 依普利酮更具选择性的活性。它防止醛固酮激活盐皮质激素受体，从而有 助于减少重塑、纤维化和炎症过程，特别是在心脏、肾脏和外周血管系统 中。非奈利酮主要用于心力衰竭的治疗，它可导

3、致N末端前体B型利钠 肽(NT-proBNP )水平的降低。除此之外，非奈利酮可以用于治疗难治 性高血压和糖尿病肾病，因为它具有减少白蛋白尿的能力。由于非奈利酮 的活性更具选择性，因此不会导致血清钾水平显著升高4。现已完成的几 项临床试验证明了非奈利酮在治疗T2DM患者中的有益作用。FIDELIO-DKD试验入选了 13911例慢性肾病和T2DM患者 其中45.9% 的患者在基线时患有心血管疾病。中位随访2.6年后，与抚慰剂相比，接 受非奈利酮治疗的患者发生复合心血管结局的风险显著降低，包括心肌梗 死、中风、心血管死亡时间或心力衰竭住院时间。此外，肾脏疾病进展减 少了 18%5。另一项试验RG

4、ARO-DKD试验入选了 7 347例患有T2DM 和1或2期慢性肾病伴白蛋白尿严重升高或24期慢性肾病伴白蛋白尿 中度升高的患者。非奈利酮的使用减少了慢性肾脏疾病的进展，并使心血 管事件的发生率降低了 13% 6e慢性肾病和T2DM患者使用中的非奈 利酮:FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD联合试验计划分析(FIDELITY ) 显示，使用非奈利酮治疗后肾脏复合结局降低了 23%，心脏复合结局降 低了 14%。平均收缩压在4个月时降低了 3.7 mmHg,并且药物的作用 与基线收缩压无关7。2埃沙西林酮(esaxerenone )埃沙西林酮是另一种新型非笛体盐皮质激素受体激动剂，已在

5、日本获 批用于治疗高血压和糖尿病肾病8。由于与依普利酮和螺内酯相比，埃沙 西林酮对盐皮质激素受体的效力和选择性较高，因此高钾血症、女性乳房 发育、闭经和阳萎风险较小9。研究说明，埃沙西林酮单药治疗，从基线检查到治疗结束，坐位血压 降低?18.5/?8.8 mmHg ;埃沙西林酮作为肾素-血管紧张素系统抑制剂的 附加疗法时，降低幅度为?17.8/78.1 mmHg10;此外，在T2DM合并微 量白蛋白尿(ESAX-DN )患者中进行的三期临床试验说明，在T2DM和 微量白蛋白尿患者中，作为高血压治疗中添加埃沙西林酮可减少蛋白尿的 进展11。3钠-葡萄糖协同转运蛋白2 ( SGLT-2 )抑制剂S

6、GLT-2抑制剂除了降低血糖以外,它还具有广泛的多效作用模式, 例如心脏和肾脏保护特性或体重和血压降低。SGLT-2抑制剂主要通过阻 断近端肾小管对葡萄糖和钠的重吸收而起作用，导致糖尿、渗透性利尿和 尿钠排泄增加会引起血浆容量减少，从而导致血压降低。卡格列净(canagliflozin )、达格列净(d叩agliflozin )、恩格歹少争(empagliflozin ) 或厄格列净(ertugliflozin )等药物属于SGLT-2抑制剂。SGLT-2抑制剂 影响糖尿病患者高血压发病机制的机制，它们改善动脉僵硬度和内皮功能 障碍,减少氧化应激并保持昼夜血压模式12。钠氢交换剂3( NHE-

7、3 ) 通过肾脏对钠的重吸收,在调节细胞外容量和血压方面发挥作用。在 T2DM患者中，胰岛素和葡萄糖水平升高会刺激NHE-3的活性。钠内流 增加会导致外周血管阻力增加，从而增加心输出量13。由于NHE-3和 SGLT-2抑制剂在肾脏中的相似定位，SGLT-2抑制剂似乎有可能通过 NHE-3抑制触发利尿14。它们还调节钠氢交换器-1 ( NHE-1 )的功能， 主要位于心脏和血管中，促进心脏收缩、减少氧化应激和血管舒张作用 口5。第一个证明恩格列净对心脏有益的试验是EMPA-REG OUTCOME试 验 该研究入选了 7 020例T2DM患者 他们每天一次接受10 mg或25 mg恩格列净或抚慰

8、剂。在3.1年的中位观察时间后，接受恩格列净治 疗的患者心血管死亡风险降低了 38%，并且该效果独立于每组的代谢控制 16o使用达格列净的DECLARE-TIMI 58试验卡格列净的CANVAS 试验进行了类似的试验，结果说明使用SGLT-2抑制剂有助于降低心力衰 竭引起的住院风险17-18。之后，对于没有糖尿病的患者（使用达格列 净的DAPA HF试验）和射血分数保存和降低的患者（使用恩格列净 EMPEROR-PRESERVED 和 EMPERORReduced 试验），也证实了 SGLT-2抑制剂对心力衰竭治疗的有益作用19-21。此外，SGLT-2抑制 剂通过降低超滤和肾小球内压来维持肾

9、功能。在CREDENCE试验中接受卡格列净治疗的T2DM和慢性肾病患者 发生严重肾脏和心血管事件的风险降低22。此外，在DAPA-CKD研究 中，接受达格列净治疗的患者减少了主要不良肾脏事件，例如终末期肾病, 或肾小球滤过率（GFR ）下降50% ,并降低了肾脏和心血管死亡的风险 23。VERTIS CV试验说明，接受埃格列净（Ertugliflozin ）治疗的T2DM 患者因心血管原因导致心力衰竭和死亡的首次和总住院风险也较低24。 有希望的是，非奈利酮和恩格列净在临床前高血压诱发的心肾疾病中的组 合表现出心血管保护作用，例如降低蛋白尿、血压、肌酎和尿酸水平、组 织病理学心脏和肾脏病变以及

10、死亡率25。4胰高血糖素样肽1类似物（GLP-1RA）GLP-1RA主要通过肠促胰岛素作用，刺激胰岛素释放，抑制胰高血 糖素分泌，延迟胃排空和促进饱腹感口2。根据其药代动力学，它们可分 为两组：短效和长效。艾塞那肽(exenatide )属于短效GLP-1RA ,每天 使用两次，利西拉肽(lixisenatide )每天服用一次。首先，它们降低餐后 血糖水平并延缓胃排空，而长效GLP-1 RA是利拉鲁肽(liraglutide )、 度拉鲁肽(dulaglutide )、索马鲁肽(semaglutide )和长效艾塞那肽。 它们主要降低空腹血糖和HbA1c水平。大多数GLP-1RA用作皮下注射

11、 剂，但也有口服形式的索马鲁肽26。两组GLP-1RA均可导致体重减轻 和胰岛素敏感性改善，这是调节血压的重要机制。GLP-1受体位于血管 平滑肌和内皮细胞中，它们的激活导致一氧化氮释放。此外，GLP-1RA 的利尿和利钠作用可能会影响血压12o此外，GLP-1 RA具有心脏和肾脏保护特性,LEADER试验入选9 340 例患有高心血管风险的T2DM患者，他们每个人都接受了 1.8 mg的利 拉鲁肽(或最大耐受剂量)或抚慰剂。中位随访3.8年后，利拉鲁肽组与 抚慰剂组相比，T2DM患者死于心血管原因、非致死性卒中期E致死性心 肌梗死的风险较低27。在评估T2DM患者使用索马鲁肽的心血管和其他

12、长期结果的SUSTAIN-6S试验中，3 297例T2DM患者接受了每周一次 0.5 mg或1 mg剂量的索马鲁肽或抚慰剂治疗104周。与抚慰剂组相 比，索马鲁肽对减少心血管不良反响的有益作用主要是由于接受索马鲁肽 患者的非致命性卒中发生率显著降低28。LEADER和SUSTAIN-6试验 还说明，GLP-1RA通过减少蛋白尿有助于降低糖尿病肾病发生和进展的 风险27。REWIND试验不仅说明接受1.5 mg度拉糖肽治疗的患者心 血管风险更低，而且体重、HbA1c、动脉压和胆固醇水平也更低29,而 在PIONEER 6试验中，3 183例接受14 mg度拉糖肽的患者入组口服 索马鲁肽后，全因死

13、亡转口心血管事件的发生率显著降低30。5沙库巴曲/缴沙坦(ARNI)血管紧张素受体阻滞剂缴沙坦和脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲的组合(ARNI)是治疗心力衰竭一种新药。由于中性溶酶活性的抑制，内源性 血管活性肽的种类增加，从而导致钠尿、利尿和血管舒张增强，并减少心 脏纤维化和肥大31。对五项随机对照试验的荟萃分析说明，与使用血管 紧张素受体阻滞剂相比，使用沙库巴曲/缅沙坦治疗可显著降低老年高血压 患者的收缩压和舒张压32。在ARNI与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI) 比拟的PARADIGM-HF试验中使用沙库巴曲/缴沙坦治疗46周、810 周和9个月时，B型利钠肽(BNP )和NT-proBNP的浓

14、度显著降低。 一项研究说明这些生物标志物可用于预测接受沙库巴曲/缴沙坦治疗的患 者发生主要不良后果的风险33。PARADIGM-HF研究中纳入的射血分数降低的糖尿病和心力衰竭患 者的事后分析显示，与接受依那普利的患者相比，接受沙库巴曲/缎沙坦治 疗的患者在3年随访中的HbA1c浓度降低幅度更大34。沙库巴曲/缴 沙坦可能主要通过提高胰岛素敏感性来改善血糖控制3 5 o评估达格列净 对慢性心力衰竭患者心力衰竭恶化或心血管死亡发生率影响的DAPA-HF 试验入选了 4 744例心力衰竭和射血分数降低的患者。在这些患者中， 10.7%在基线时接受了沙库巴曲/缅沙坦治疗。使用达格列净和使用或不 使用沙

15、库巴曲/缴沙坦治疗的两组主要终点（心力衰竭恶化或心血管死亡） 的发生率相似。两种药物一起使用可能会降低心力衰竭和射血分数降低患 者的发病率和死亡率19。6小结高血压和糖尿病是代谢综合征的组成局部，它们共存并影响彼此的病 程。5080%的T2DM患者和30%的1型糖尿病患者血压持续升高 36-37。与健康个体相比，这两种疾病的共存与心血管事件的风险增加6 倍有关38。在调整人口统计学和临床变量后，糖尿病患者的高血压与任 何心血管疾病事件的风险增加57%和全因死亡风险增加72%相关 39。在患有T2DM和高血压的个体中，微血管和大血管并发症明显比没 有高血压的个体更常见40。根据糖尿病患者的血压特征研究