化学结构与药理活性课件

1、第二章 化学结构与药理活性Chemical Structure and Pharmacologic Activity化学结构与药理活性药物从给药到产生药效是一个非常复杂的过程。随着对药物作用机理研究的深入，人们建立化学结构与药理活性之间的直接关系是十分艰巨的。将药物在体内作用过程分为三个阶段，容易建立化学结构与药理活性之间关系。 药物作用过程的三个阶段 过程分类 药剂相Parmacentical phase药动相Parmacokinetic phase 药效相Parmacodynemic phase 发生过程 药物的释放 吸收、分布和消除(代谢及排除） 药物-受体在靶组织的相互作用 研究目的

2、优化处方和给药途径 优化生物利用度 优化所需的生物效应 第一节 化学结构与理化性质一、药物的分配系数（Partition coefficient） 二、药物的解离度(Degree of ionization) 三、药物的水溶性(Soubility of drugs) 一、药物的分配系数(Partition coefficient，P) 药物的分配系数指药物在生物相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比。P值越大，则药物的脂溶性越高。由于药物P值差别较大，所以药物分配系数常用其对数lg P 表示。疏水常数（，Hydrophobic constant）药物的分配系数取决于它们的化学结构。由于药物

3、的可看成各取代基按一定方式组合，可以用疏水常数（Hydrophobic constant） 来表达取代基的疏水性。X指取代基X对分子分配系数的贡献，lgPX为X取代后的化合物的lgP值，lgPH分子为母体化合物的lgP值。的意义= 0 取代基为H （母体化合物）0 表示取代基具有疏水性。 如芳香取代基、饱和或不饱和脂肪 取代基、卤素等非极性基团。 0 表示取代基具有亲水性。 如氨基、羧基、羟基、酮基、硝基和氰基等 极性基团。 的作用具有加和性。 lgP lgPH Xi当脂肪链有分支、成环及双键等因素，还须加上校正值，分别为0.20、0.09及0.30。布洛芬lgP计算=1苯+6甲基+1羧基+2

4、分支 =2.13+3.0+(-1.26)+(-0.40) =3.47lgP实测=3.5洛伐他汀lgP计算=22甲基+1羟基+2酯+2双键3成环7分支 =11.0+(-1.16)+(-1.82)+(-0.60)+(-0.27)+(-1.40) =5.75lgP实测=4.26二、药物的解离度(Degree of dissociation)（一）酸碱性药物的酸碱性是根据Bronsted-lowry理论判断，能产生质子的物质即为酸，能接收质子的物质为碱。药物的酸碱性直接影响药物的药动学行为，非常重要。（二）相对酸性强度pKa酸性化合物的结构类型及其pKa酸结构式pKa酸结构式pKa酚ArOH911N-

5、芳基磺胺RSO2NHAr67磺胺RSO2NH2910磺酰亚胺RSO2NHCOR56二酰亚胺RCONHCOR910脂肪酸RCOOH56硫醇RSH1011芳酸ArCOOH45苯硫酚ArSH910磺酸RSO3H01碱性化合物的结构类型及其pKa碱结构式pKa碱结构式pKa芳基胺ArNH245脂肪胺RNH21011氮杂环56脒1011亚胺RCH=NH34胍1011生理条件下中性的化合物类型脂肪醇氧化胺酯酰胺醛和酮硫醚醚亚砜腈砜二芳基胺硫酸酯四级铵环丙沙星碱性弱碱性酸性中性一个分子可能有多个官能团，因而具有酸和碱的双重性质。环丙沙星在胃肠道不同部位呈现不同的离子形式胃Ph(1.03.5)十二指肠( pH

6、4)（三）药物的解离度大多数药物是弱有机酸或弱有机碱。酸性或碱性药物的吸收与它们的解离度有关。细胞膜的结构壁磷壁酸膜磷壁酸消化道上皮细胞具有脂质膜的功能，只允许脂溶性的非解离的酸或碱通过，而其盐脂溶性极弱，不能被吸收。药物的解离度与其pKa值和吸收部位的pH值有关。酸性药物对某一酸性药物而言，环境pH值越小（酸性越强），则未解离药物HA浓度越高。碱性药物对于某一 碱性药物：环境的pH值越大即碱性越强，则未解离药物B浓度越高。三、药物的水溶性（一）氢键能够给予或接收氢键的功能基会增加分子的亲水性，而不能生成氢键的功能基会增加分子的疏水性。通常是，药物可生成的氢键越多，分子的水溶性越大。（二）解离

7、有机盐解离成离子，与水分子形成离子偶极键，从而可能增加水溶性。一般强酸强碱、强酸弱碱、弱酸强碱生成的盐能完全解离，与水分子相互作用。弱酸弱碱生成的盐不能完全解离，因而没有很好的水溶性。分子内形成离子键，就不能与水分子作用，则不溶于水。第二节 药动相的构效关系Structure-activity relationship in the parmacokinetical phase 一、药物的转运药物动力相涉及药物从用药部位，经随机运行，到达最终作用部位的全过程。药物经历这样一个转运过程，最后只有一部分药物到达作用部位。了解药物在体内的转运过程，可以认识药物的构效关系，进而从各种途径优化药物的生物

8、利用度(Bioavailability) 。 药物肝肌肉或皮下注射静脉注射消化道 血液(Blood) 药物(Drug)游离型结合型作用部位（受体）药理作用 代谢(Metabolish) 首过效应 排泄(Excretion)尿、胆汁、肺等部位 吸收(Absorption)胃肠道、皮下肌肉等部位重吸收肾小管、肝肠循环 组织(Tissue) 分布Distribution蛋白结合Protein Binding首过效应（first pass effect）药物自小肠吸收进入血液循环，首先经门静脉进入肝脏，肝脏是机体对内源性和外源性物质代谢的主要器官，因而有相当一部分（甚至全部）药物分子被代谢，使药物活性

9、降低，这种过程称为首过效应。口服吸收时应考虑首过效应对药效的影响（如硝酸甘油）。肝肠循环(enterohepatic cycle)一些药物自肝脏分泌到胆囊并排放到小肠中，小肠又将药物吸收经门静脉再到达肝脏，这个过程叫肝肠循环。该循环直到药物在肝脏中代谢或经肾排泄完为止。药物或其代谢产物自胆汁分泌到小肠，大多与甘氨酸、硫酸氢酯或葡萄糖醛酸相结合，生成游离的药物，以致又被吸收入血液中。例如氯霉素葡醛酸轭合物在胆汁中被分泌到肠中，经肠中细菌酶水解后，生成的氯霉素又被吸收。肝肠循环是药物长效原因之一，也因此引起药物蓄积中毒。生物利用度（bioavailability）由于药物未必能够完全吸收，用进入血

10、液循环中药量的份额和吸收的速率，表征药物被机体吸收的程度，这就是生物利用度。药物的化学结构和物理化学性质是决定生物利用度的主要因素，但难溶物质的颗粒大小，制剂形式和质量也会影响生物利用度。二、影响药物到达作用部位的因素 Factors which drugs arrive action position 药物分子因素由药物的化学结构与由结构决定的理化性质，包括溶解度、分配系数、 解离度、分子间力、氧化还原电位、电子等排、官能团之间的距离和立体化学。 药物在转运过程中的生物学因素 包括药物分子与细胞间及细胞内体液、与生物聚合物等相互作用。 研究影响药物到达作用部位的因素（一）药物吸收（ Abso

11、rption of drug)（二）药物向生物作用部位的分布(Distribution)（三）药物的蛋白结合(Protein binding of drug) （四）药物从体内消除(Elimination of drug) (一)药物吸收 (Drug absorption)1. 药物的分配系数（Partition coefficient） 2. 药物的解离度(Degree of ionization) 3. 药物的溶解度4. 药物的分子量1. 药物的吸收与lgP关系The relationship of absorption and lgP ofdrugs药物的lgP值越大，则药物的脂溶性越高

12、。一般来说，脂溶性药物易吸收。非解离药物吸收与亲脂性密切相关；可解离药物则与其中未解离分子的亲脂性有关。由于生物膜具有双脂质层的特殊结构，要求药物吸收的主要条件是适宜的脂溶性和水溶性。体内不同部位所需的lgP不同胃肠道吸收：lg P = 0.52.0口腔： lg P = 45.5血脑屏障： lg P = 1.42.7皮肤： lg P 2中枢药物巴比妥类药物的吸收与lgP值关系有效药物的分配系数在0.52之间中枢兴奋药苯丙胺类和减肥药氟苯丙胺类口腔吸收与lgP的关系苯巴比妥在各种pH之时的解离百分数pH非解离解离pH非解离解离2.0100.00.008.020.0779.934.099.960.

13、0410.00.2599.756.096.173.8312.00.00100.07.071.5328.47苯巴比妥 pKa=7.4（弱酸）酸碱性药物的生物活性与环境pH之间的关系（二）药物向生物作用部位的分布 (Distribution of drug in action site)在大多数情况下，药物只有从血液循环进入组织或器官后，才能发挥药理作用。例如作用于中枢神经系统药物应分布到中枢；抗肿瘤药物转运到肿瘤组织中。药物与机体的各种组织的亲和力是不同的。因此药物的组织分布必然对其生物活性产生巨大的影响。药物在体内各组织的分布在很大程度上取决于药物的理化性质。影响药物分布的因素药物分子的分配系

14、数药物分子的解离度与血清和组织成分的结合程度蛋白结合中枢神经系统药物脑血管为特殊的内皮细胞构成，没有间隙，并与神经胶质细胞紧密结合，构成保护中枢免受外来异质侵入的屏障，即血脑屏障(blood brain barrier)。中枢神经系统药物必须通过血脑屏障，因此它们的分布取决于药物的脂溶性和解离度。药物在生理pH7.4时，脂溶性（lgP）越大，解离程度越小，越容易通过。一些药物的分布情况药物在血浆与脂肪中分布药物在血浆与脂肪之间的分布，取决于lgP。lgP 越大，在脂肪中分布越多。因此这种分布影响药物的作用强度(Potency)和持续时间（Duration）。一般药物的lgP 越大，药物在血浆中

15、浓度越小，作用的强度降低，作用持续时间延长。而超短时镇静催眠药硫喷妥在生理pH7.4时的lgP2，静脉注射几分钟即穿越血脑屏障，从而迅速催眠，但也容易经过再分布，积累于脂肪和肌肉中，使作用持续时间短。 药物对胎盘的作用一般而言，药物通过胎盘屏障取决于药物分子的脂溶性和解离度。药物对胎盘的作用基本上分为两种类型。一种是妊娠早期的器官形成期间。母亲用药可能导致胎儿的先天畸形。第二种出现在妊娠后期或分娩期间，对某些重要功能如呼吸产生影响。如中枢神经系统抑制剂，导致新生儿抑郁症。（三）药物的蛋白结合 (Protein binding of drugs) 蛋白结合对于毛细血管转运、肾小球滤过和膜转运有限

16、制性影响。蛋白结合类型药物的蛋白结合分可逆和不可逆两种。不可逆药物蛋白结合一般是化学反应的结果，在反应中，药物通过共价键和蛋白结合。大多数药物与蛋白的结合是可逆过程。药物以氢键、范德华力、疏水键或者离子键与蛋白结合。蛋白结合药物的特征蛋白结合药物是一个大的复合物，它们不容易通过细胞膜，所以其分布受到限制。蛋白结合药物没有药理活性，不能发挥治疗作用。而游离或未结合药物能通过细胞膜，有治疗活性。药物的蛋白结合对药物作用强度有很大的影响。药物与蛋白结合还会影响药物作用的持续时间。如果一个药物有很强且可逆的蛋白结合，由于药物储存于药物蛋白复合物中，可能有较长的作用持续时间。药物的蛋白结合对药效的影响（

17、四）药物从体内消除(Elimination of drug) 药物从体内消除对于药物脱离其作用部位是非常重要的。消除或清除过程在药物设计中极为重要。消除半衰期在很大程度上决定必要的剂量、给药间隔和药物的维持剂量。药物消除通常涉及若干同时发生的过程，如肾、胆汁系统、肺的排泄和生物转化。药物消除包括1. 药物的肾排泄 2. 药物的胆汁排泄3. 肺的排泄 4. 生物转化 1. 药物的肾排泄肾排泄主要针对水溶性药物和已被生物转化的药物的消除。它涉及肾小球过滤、肾小管重吸收和分泌3个过程。（1）肾小球过滤药物或其代谢产物只要呈不与血浆蛋白结合的游离状态，都能在肾小球过滤，血液中游离态的药物过滤后，又有部

18、分与蛋白结合的药物解离呈游离状态被过滤。肾小球的过滤速度取决于游离药物的浓度，或与血浆蛋白的结合程度，以及肾小球的滤过率。肾小球的过滤一般没有特异性。（2）肾小管重吸收远曲肾小管对过滤或分泌的药物或其代谢物有重吸收作用。该重吸收作用可以是主动转运或被动扩散过程。被滤过的药物中，亲脂性药物可在肾小管重吸收，而极性分子和带电荷的物质，一般不被重吸收，自尿中排出。药物代谢产物极性往往比原药增大，容易自肾脏排泄，原因之一是降低了重吸收作用。弱酸和弱碱药物的消除弱酸和弱碱药物的脂溶性和pKa、尿液的pH值，决定重吸收的速率和程度。血浆的pH为7.4，而尿液pH在4.58.0之间。因此这些药物的消除与尿的

19、pH值有关。磺胺类药物尿液 pH=5, t1/2=11.4h； PH=8, t1/2=4.2pH = 5 未解离76%pH = 8 未解离0.3%（3）肾小管的分泌近曲肾小管上皮细胞具有主动分泌的功能。分泌过程是主动转运过程。构效关系研究表明，经肾小管主动转运的速率与被分泌化合物的分配系数相关。例如羧苯磺胺类化合物的肾脏相对清除率ClR与lgP有关：lgClR-0.242(lgP)2-0.035lgP+0.578n=9, r=0.98, s=0.16青霉素因主动转运被迅速排泄如果羧苯磺胺与青霉素同时使用，两种阴离子或阳离子同时参与转运，会发生竞争作用，导致竞争抑制。因此，将羧苯磺胺与青霉素同时

20、使用，可竞争性抑制青霉素在肾小管的分泌，抗菌作用持续时间延长。2. 药物的胆汁排泄药物的胆汁排泄经历肝细胞、胆和肠。有的药物经肝肠循环可重吸收。经胆汁排泄的药物或其代谢产物一般具有两种物理化学性质：（1）具有极性基团，即阴或阳离子；（2）较高的分子量。胆汁排泄主要是消除一些在肠pH条件下解离，不能重吸收的离子。3. 生物转化绝大多数药物在体内经历生物转化。药物生物转化的主要部位在肝脏。几乎所有的反应都使代谢产物的极性增强。 药物通过生物转化，其代谢产物穿越生物膜的能力降低，不易达到作用部位，同时生物活性也下降。影响药物生物转化的因素年龄种属和株系的差异遗传因素性别差异酶的诱导酶的抑制其他影响药

21、物代谢的因素第二节 药效相的构效关系（Structure-Activity Relationship in the Parmacodynemic Phase) 药物按作用方式可分为结构非特异性药物 (Structurely nonspecific drugs) 结构特异性药物 (Structurely specific drugs) 两类药物区分的主要依据这两类药物区分的主要依据是，药物的效应取决于分子中是否存在特异的化学基团或结构片断，如果不存在，为结构非特异性药物；若有，则为结构特异性药物。结构非特异性药物结构非特异性药物产生某种药效并不是由于药物与特定受体的相互作用，而是取决于分子的物理

22、或物理化学性质，因此对化学结构或化学性质的要求并无特异性。例如全身吸入麻醉药，其化学结构可有很大的差异，麻醉强度与分配系数成正比。抗酸药是中和胃肠道的盐酸产生治疗作用。抗肿瘤药氮芥在体内转化成高度活泼的亲电试剂乙烯亚胺，然后与癌细胞中亲核基团反应，从而产生药效及毒副作用。结构特异性药物(Structurely specific drugs)临床应用的大多数属于结构特异性药物。结构特异性药物指其化学结构特异性，能和机体的特定受体（生物大分子）的相互作用的药物，产生的生物活性。受体包括所有的生物大分子，如激素和神经递质的受体、酶、其它蛋白质和核酸。一、药物-受体的相互作用药物分子必须满足两个要求：

23、到达体内受体与受体部位发生特定的的相互作用药物产生药效的条件药物受体的亲和力（Affinity）药物的内在活性（Intrinsic efficacy)1. 药物受体的亲和力（Affinity）Ctark 和addum 认为药物作用强度与被药物占领的受体数量成正比，药物-受体的相互作用服从质量作用定律。k1是复合物缔合速度常数，k2是复合物解离速度常数，k3是内在活性常数，K为平衡常数表示药物受体的亲和力。药物受体的亲和力KK是平衡常数，可以把K和自由能联系起来K1，G0,(K值增大)，表示取代基为吸电子； 0,(K值减小)，表示取代基为推电子。苯环对位取代的取代基取代基NH2OHOCH3CH3

24、C6H5HFClBrINO2p-0.66-0.37-0.27-0.17-0.0100.060.230.230.180.783. 立体参数经典的立体参数是Taft立体参数（Es）。对于化合物XCH2COOC2H5。其立体参数Es与水解速率常数的关系为： Eslg(kx/kH） kH和kx分别表示乙酸酯和取代的乙酸酯在酸性介质中的水解速率。当X=H， Es=0；其它取代基的Es0。摩尔折射系数(MR)n是液体的折光率，MW为分子量，d为密度。4. 生物活性的测定生物活性一般通过体内、体外药理模型测定，用lg1/C表示，C是指在规定时间内达到同样效应的药物浓度或剂量，如ED50、ID50、LD50、

25、MIC ，药物浓度的单位为mol/kg ，药物的剂量越小， lg1/C越大，则活性越高。（三）Hansch方程的导出可用计算机采用适当的程序进行计算，计算单参数或两个以上的多参数的各种组合与生物活性的相关关系时，可采用所有组合的多元回归分析法进行计算。得到Hansch方程：BE= k1lgP+k2+k3Es+k4 或BE= k1(lgP)2+k2lgP+k3+k4Es+k5选用相关系数r最大，标准差s最小的方程，对各个方程式均应以F值检验其显著性，F值大于临界F值时，参数的影响才是显著的。参与回归的参数与化合物数目之比不应少于1：5。萘啶酸1962年，发现萘啶酸对大多数革兰氏阴性菌有抗菌作用，

26、而对革兰氏阳性菌和绿脓杆菌几乎无活性。日本的右贺弘等利用喹啉酮酸为母体考察RR8不同情况，并以对大肠杆菌NIHJJC-2的最低抑制浓度（MIC）作为QSAR分析中的活性参数。第一步分析：考查R6取代情况确定R1=Et, 考察R6的变化对生物活性的影响,合成化合物共8个(H,F,Cl,Br,I,Me,OCH3,NO2),得方程：log1/MIC=-3.318Es(6) 2-4.371Es(6) +3.924 n=8; r=0.989; s=0.108; F=112.29; Es(6)0=-0.66其中Es(6)表示6位取代基的立体参数。方程式表明R6对活性影响主要是立体效应。 Es(6)0=-0

27、.66说明取代基最佳选择应在F与Cl之间，从合成难易考虑选定R6=F。第二步分析:考察R8取代情况确定R1=Et，考察R8的效应，合成7个衍生物(R8 = H,F,Cl,Me,OCH3,Et,OEt)，得方程：log1/MIC=-1.02B4(8) 2 +3.73B4(8) 1.30n=7; r=0.978; s=0.221; F=44.05其中B是Sterimol的分子体积参数。表明R8对活性的影响是立体效应，抛物线的相关最适值B4(8)0=1.83 ，定位在R8=Cl。第三步分析：考察R7的影响确定R1=Et，考察R7的影响，R7= H，NO2，Ac，Cl，Me，NMe2，哌嗪，在所得到的

28、8个衍生物中，虽然R7引入取代基可使活性增加1030倍，却未能获得显著的相关方程。第四步分析：综合考查R6，7，8综合研究6、7、8位取代基的影响，并引入指示变量I，当R7有取代时，I=1，得方程：log1/MIC=-3.24 Es(6)2-4.21Es(6) +1.36I-1.02B4(8)2+ 3.79B4(8)+1.25 n=21; r=0.978; s=0.205; F=67.50最适条件为：Es=-0.65;B4(8)=1.84,I=1R7位置若有取代比无取代基活性可增加20倍。6，7，8位综合分析，预示最适取代log1/MIC可达7.45；而单取代最高活性仅为5左右，活性可增加200倍以上。第五步分析： R7的影响确定R6=F,R1=Et,进一步研究R7位置的影响,合成了7位有不同取代基的衍生物22个(如Cl, Me, NMe2及杂环基团如取代的哌嗪、吡啶基等),