组胺受体拮抗剂以及抗过敏和抗溃疡药药学

1、第一张，PPT共七十二页，创作于2022年6月1 Histamine广泛地存在于人体组织中的内源性活性物质，具有很强的生理活性。第二张，PPT共七十二页，创作于2022年6月 Histamine ReceptorH1 Receptor: 主要分布于支气管和胃肠道平滑肌以及其它广泛组织或器官中。H2 Receptor: 主要分布在胃、十二指肠壁细胞膜。第三张，PPT共七十二页，创作于2022年6月引起胃肠道、支气管等器官的平滑肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难。另外还引起毛细血管舒张，血管壁渗透性增加，导致血浆渗出，产生水肿和痒感。H1 Receptor兴奋时第四张，PPT共七十二页，

2、创作于2022年6月引起胃酸和胃蛋白酶的分泌增加，而胃酸分泌过多与消化性溃疡的形成有密切关系。H2 Receptor兴奋时第五张，PPT共七十二页，创作于2022年6月Histamine H1-Receptor Antagonists and Antiallergic Agents组胺H1受体拮抗剂和抗过敏药物 第一节第六张，PPT共七十二页，创作于2022年6月Classical H1-Receptor Antagonists乙二胺类 氨烷基醚类 丙胺类 三环类 第七张，PPT共七十二页，创作于2022年6月1、乙二胺类 Ethylenediamines 结构通式第八张，PPT共七十二页，创

3、作于2022年6月 曲吡那敏Tripelennamine 曲吡那敏的作用强而持久，且副作用较小。 第九张，PPT共七十二页，创作于2022年6月西替利嗪 Cetirizine 为非镇静性H1受体拮抗剂（两性化合物，不易穿过血脑屏障）；作用强而持久；口服吸收很快，起效快。 用于治疗呼吸道、皮肤和眼睛的过敏性疾病。 左旋体的活性比右旋体更强。第十张，PPT共七十二页，创作于2022年6月 2、氨烷基醚类 Aminoalkyl ether analogs结构通式 第十一张，PPT共七十二页，创作于2022年6月 盐酸苯海拉明Diphenhydramine Hydrochloride1943年用于临床

4、；为临床最常用的抗过敏药物之一。第十二张，PPT共七十二页，创作于2022年6月具有较强的H1受体拮抗活性； 除用于抗过敏外，还可预防晕动病，治疗妊娠呕吐。 有嗜睡和中枢抑制副作用。 盐酸苯海拉明的特点第十三张，PPT共七十二页，创作于2022年6月茶苯海明 Dimenhydrinate 又名晕海宁、乘晕宁，为常用抗晕动病药；与8-氯茶碱成盐，可克服嗜睡和中枢抑制副作用。第十四张，PPT共七十二页，创作于2022年6月 3、丙胺类 Monoaminopropyl analogs 结构通式第十五张，PPT共七十二页，创作于2022年6月 马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine Maleat

5、e 又名扑尔敏，为常用抗过敏药物；用于过敏性鼻炎、皮肤粘膜的过敏和药物或食物引起的过敏性疾病。第十六张，PPT共七十二页，创作于2022年6月扑尔敏的特点 对中枢抑制作用较轻，嗜睡副作用比苯海拉明小，适于日间服用 。 缺点是易致中枢兴奋，可诱发癫痫，因此癫痫病人禁用。 其S（）对映体的活性比外消旋体约强2倍，而R（）对映体的活性仅为外消旋体的1/90，临床以外消旋体供药。第十七张，PPT共七十二页，创作于2022年6月第十八张，PPT共七十二页，创作于2022年6月 活性与氯苯那敏相当； 反式（E）体比顺式（Z）体强1000倍。曲普利啶 Triprolidine 第十九张，PPT共七十二页，创

6、作于2022年6月4、三环类 Tricyclines 将乙二胺类、氨烷基醚类和丙胺类H1受体拮抗剂的两个芳环通过不同基团Y在邻位相连，则构成三环类H1受体拮抗剂。第二十张，PPT共七十二页，创作于2022年6月异丙嗪 Promethazine 为吩噻嗪类H1受体拮抗剂； 作用比苯海拉明强而持久；结构类似于氯丙嗪，镇静副作用较明显。 第二十一张，PPT共七十二页，创作于2022年6月抗组胺活性较强，为苯海拉明的18倍，比马来酸氯苯那敏和异丙嗪强。 还具有抗5-羟色胺及抗胆碱作用，但几乎不影响中枢神经系统。可用于治疗偏头痛。（二苯并环庚烯类） 赛庚啶Cyproheptadine 第二十二张，PPT

7、共七十二页，创作于2022年6月既是H1受体拮抗剂，又是过敏介质释放抑制剂，对内源性及外源性哮喘有防治作用。有较强的中枢抑制和嗜睡副作用。 酮替芬 Ketotifen 第二十三张，PPT共七十二页，创作于2022年6月 强效、长效；为非镇静性H1受体拮抗剂（选择性地对抗外周H1受体）。 治疗过敏性鼻炎、慢性荨麻疹及其他过敏性皮肤病。 氯雷他啶Loratadine 第二十四张，PPT共七十二页，创作于2022年6月强效、对H1受体的选择性更好，现已开发成新的抗组胺药地洛他啶。 氯雷他啶的体内代谢 第二十五张，PPT共七十二页，创作于2022年6月 提高药物对H1受体的选择性以及限制药物进入中枢是

8、设计和寻找Nonsedative H1-Receptor Antagonists的的有效途径。Nonsedative H1-Receptor Antagonists西替利嗪、阿伐斯汀、氯雷他定哌啶类H1受体拮抗剂是目前非镇静性抗组胺药的主要类型。第二十六张，PPT共七十二页，创作于2022年6月 特非那定 Terfenadine 用于治疗常年性或季节性鼻炎及过敏性皮肤病。抗组胺作用强，选择性拮抗外周H1受体，几乎没有抗5-HT、抗Ach、抗Adr作用或中枢中枢神经抑制作用。与某些抗生素及抗真菌药合用时可致严重的心脏病。第二十七张，PPT共七十二页，创作于2022年6月特非那定的体内代谢有活性无

9、活性第二十八张，PPT共七十二页，创作于2022年6月为非镇静H1受体拮抗剂，且无特非那定可能出现的罕见的心血管毒性。第三代H1受体拮抗剂 。非索那定 Fexofenadine第二十九张，PPT共七十二页，创作于2022年6月阿司咪唑 Astemizole 适用于过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹和其它过敏症状。为强效、长效的H1受体拮抗剂，作用比扑尔敏和特非那定强。不易穿过血脑屏障，不影响中枢神经系统，不良反应少。第三十张，PPT共七十二页，创作于2022年6月阿司咪唑的体内代谢 去甲阿司咪唑诺阿司咪唑第三十一张，PPT共七十二页，创作于2022年6月对H1受体选择性更高，作用强度相当于阿

10、司咪唑的40倍；已开发成新药上市。诺阿司咪唑第三十二张，PPT共七十二页，创作于2022年6月Structure-Activity Relationships of Histamine H1 Receptor Antagonists Ar1为苯环、杂环或取代杂环，Ar2为另一个芳环或芳甲基；Ar1和Ar2可桥连成三环类化合物 X是sp2或sp3杂化的碳原子、氮原子或连氧的sp3碳原子； n一般为23，使芳环中心和叔氮原子之间距离保持在56。 NR1R2一般是二甲氨基或含氮的小杂环。第三十三张，PPT共七十二页，创作于2022年6月芳环Ar1和Ar2不处于同一平面时具有最大的抗组胺活性几何异构体

11、有立体选择性。一般反式体(E)的活性高于顺式体(Z)。光学异构体也有立体选择性。这些显示出具有立体选择性活性的药物，手性中心必须是位于邻近芳环的部位；若手性中心位于邻近二甲氨基的部位，其异构体之间的活性和毒性均无很大差异。 第三十四张，PPT共七十二页，创作于2022年6月过敏介质与抗过敏药第二节Allergic Mediators and Antiallergic Agents第三十五张，PPT共七十二页，创作于2022年6月曲尼司特 Tranilast 通过抑制磷酸二酯酶，使细胞内 cAMP水平升高，抑制Ca2+进入细胞内，增加细胞膜稳定性，从而抑制颗粒膜与浆膜的融合，阻止过敏介质的释放。

12、可用于治疗过敏性哮喘、过敏性鼻炎和季节性枯草热等。 第三十六张，PPT共七十二页，创作于2022年6月第三节 Histamine H2-Receptor Antagonists and Antiulcer Agents 组胺H2受体拮抗剂和抗溃疡药物第三十七张，PPT共七十二页，创作于2022年6月抗溃疡药物的分类抗酸药（30年代开始）抑制胃酸分泌药（70年代开始）抗微生物药物（90年代以后）粘膜保护药第三十八张，PPT共七十二页，创作于2022年6月组胺 Histamine在20世纪40年代，人们就知道内源性组胺涉及变态反应、胃分泌等生理调节。第三十九张，PPT共七十二页，创作于2022年6

13、月由于要寻找的拮抗剂是与组胺竞争同一受体，且与组胺受体的结合力应大于组胺，但又不能激活受体使其产生生理作用。这类拮抗剂必须具有组胺的某些特征，即应保留组胺分子中的部分结构特征，有利于被组胺受体所识别，包括可能有助于键合的化学基团。但在结构上不完全与组胺相似。 第四十张，PPT共七十二页，创作于2022年6月保留部分改变部分组胺的结构改造第四十一张，PPT共七十二页，创作于2022年6月组胺激活受体受体结合点额外功能基拮抗受体假想的H2受体拮抗剂第四十二张，PPT共七十二页，创作于2022年6月为组胺激动剂，大剂量使用时具有微弱的拮抗胃酸分泌的作用。证实了原设想。先导化合物N-脒基组胺第四十三张

14、，PPT共七十二页，创作于2022年6月化合物 SKF91486 拮抗活性增加68倍，但仍有部分激动作用。将连接咪唑环和胍基的碳链延长为3个碳原子。第四十四张，PPT共七十二页，创作于2022年6月第一个无激动作用、仅有微弱的拮抗作用的化合物。 硫脲化合物 SK&F91851用极性较大但不带电荷的非碱性基团取代强碱性胍基。第四十五张，PPT共七十二页，创作于2022年6月硫脲化合物 SK&F91863为化合物 SK&F91851的同系物，碳链延长为4个碳原子。没有激动作用的纯竞争性拮抗剂，拮抗活性显著增加。 第四十六张，PPT共七十二页，创作于2022年6月碳链为4个碳原子，链端为碱性较弱的甲

15、基硫脲。拮抗作用较N-脒基组胺强100倍，且选择性好，第一个具有特色的H2受体拮抗剂。口服无效。布立马胺（Burimamide）第四十七张，PPT共七十二页，创作于2022年6月将一个次甲基换成电负性较大的硫原子，咪唑环的碱性降低；在咪唑环的5位引入甲基，对H2受体的选择性有所提高 甲硫咪脲（Metiamide）第四十八张，PPT共七十二页，创作于2022年6月甲硫米特的体外抑制胃酸分泌的作用比布立马胺大10倍，是一个有效的抑制剂，曾试用于治疗胃溃疡。然而，在初步临床研究的700个病例中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症，尽管药后可以恢复，试验被迫终止。第四十九张，PPT共七十二页，创作于2022年

16、6月甲硫米特产生粒细胞减少的原因最终归结于分子结构中硫脲基团，于是转向于非硫脲结构的H2受体拮抗剂的研究。这些胍类化合物体外的活性比甲硫米特低约20倍，但是无激动活性，而是纯拮抗作用。 第五十张，PPT共七十二页，创作于2022年6月西咪替丁 Cimetidine的发现为了减少碱性，在胍的亚氨基氮上引入氰基，得到西咪替丁。西咪替丁的活性、临床作用和副作用都符合临床的要求。第五十一张，PPT共七十二页，创作于2022年6月 合理药物设计 Rational Drug Design在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设计药物的化学结构。近代药物化学研究的主要方法。第五十二张，PPT共七十二页，

17、创作于2022年6月含柔性连接链类咪唑类呋喃类噻唑类哌啶甲苯醚类第五十三张，PPT共七十二页，创作于2022年6月1、咪唑类 西咪替丁 Cimetidine 为第一代H2受体拮抗剂，临床用于治疗胃溃疡、十二指溃疡、上消化道出血等。第五十四张，PPT共七十二页，创作于2022年6月西咪替丁的副作用中断用药复发率高，需维持治疗；有抗雄激素的作用，引起男性乳房发育、妇女乳溢等；有精神紊乱等中枢副作用。第五十五张，PPT共七十二页，创作于2022年6月2、呋喃类将西咪替丁的甲基咪唑环换成二甲氨甲基呋喃环，氰基亚胺基换成硝基甲叉基 而得到雷尼替丁（Ranitidine）。第五十六张，PPT共七十二页，创

18、作于2022年6月雷尼替丁的特点较西咪替丁强58倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高，有速效和长效的特点。用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等。副作用较西咪替丁小，无抗雄激素作用和中枢副作用，但停药后也出现复发，复发率低于西咪替丁。 第五十七张，PPT共七十二页，创作于2022年6月曼尼希反应氯代S-烃化缩合缩合雷尼替丁的合成第五十八张，PPT共七十二页，创作于2022年6月法莫替丁 Famotidine 将西咪替丁的甲基咪唑环换成胍基噻唑环，胍基换成氨磺酰脒基 而得到。3、噻唑类第五十九张，PPT共七十二页，创作于2022年6月法莫替丁的特点目前选择性最高和作用最强的H2受体拮

19、抗剂，无西咪替丁的抗雄激素作用。为西咪替丁的20倍，雷尼替丁的7.5倍。作用时间也长，每日口服1次。可治疗胃、十二指肠溃疡、消化道出血等。第六十张，PPT共七十二页，创作于2022年6月4、哌啶甲苯醚类得到一系列强效长效的哌啶甲苯醚类H2受体拮抗剂。第六十一张，PPT共七十二页，创作于2022年6月罗沙替丁 Roxatidine具有强效抑制胃酸分泌作用，相当于西咪替丁的46倍；生物利用度高达90%以上；耐受性极好，无抗雄激素副作用。第六十二张，PPT共七十二页，创作于2022年6月第四节Proton Pump Inhibitor质子泵抑制剂第六十三张，PPT共七十二页，创作于2022年6月 质

20、子泵抑制剂Proton Pump Inhibitor又称H+/K+-ATP酶抑制剂，直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+/K+-ATP酶。可以治疗各种原因引起的消化性溃疡，比传统的H2受体拮抗剂作用强、治愈率更高、治愈速度更快 。第六十四张，PPT共七十二页，创作于2022年6月奥美拉唑 Omeprazole 第一个上市的质子泵抑制剂。对基础胃酸分泌和由His、G、Ach、食物等引起的胃酸分泌皆有强而持久的抑制作用。对胃和十二指肠溃疡的治疗优于H2受体拮抗剂，治愈率高、速度快、不良反应少。第六十五张，PPT共七十二页，创作于2022年6月奥美拉唑的作用机制为前药，在胃壁细胞的酸性环境中不稳定