（已）指南共识解读-β内酰胺类抗生素β内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用专家共识-

1、-内酰胺类抗生素/-内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用专家共识（2020）目前临床面临的巨大挑战中国病原生物学杂志.2018;13(4):432-439.抗生素的滥用导致越来越多 超级细菌 的出现，对几乎所有已知抗生素耐药，严重危害人类健康细菌耐药抗生素选择有限抗生素类抗菌药物研发缓慢，使得被抗生素筛选成为优势菌株的耐药型致病菌难以得到有效清除优化抗感染治疗用药选择是当下核心问题我国G菌中产ESBL耐药菌检出率远高于众多亚太国家及地区，且产ESBL检出增高头孢菌素的使用是产ESBLs菌株定植或感染的独立危险因素，临床应格外注意G菌对碳青霉烯类耐药率呈上升趋势碳青霉烯类使用强度与肺炎克雷伯菌及大肠埃

2、希菌对其耐药率呈正相关，应进一步规范碳青霉烯的使用CHINET2019BLICs可抑制大部分-内酰胺酶，成为临床抗感染的重要选择030201耐药机制近年来，革兰阴性菌对-内酰胺类/-内酰胺类抗生素的耐药性不断增加，最重要的耐药机制是细菌产生各种-内酰胺酶地位提升-内酰胺类抗生素/-内酰胺酶抑制剂合剂在临床抗感染中的地位不断提升，已成为临床治疗多种耐药细菌感染的重要选择抗菌机制-内酰胺酶抑制剂能够抑制大部分-内酰胺酶，恢复-内酰胺类抗生素的抗菌活性山西医药杂志.2018(47);4:466-469.目录BLICs发展及现况1新版共识更新2小结3-内酰胺酶抑制剂的发展与临床使用1. Cold Sp

3、ring Harb Perspect Med.2016;6:a025247 2. VABOMERE. FDA INFORMATION3. RECARBRIO. FDA INFORMATION 1980s1990s2000s2010s2020s克拉维酸1984年获批*联合使用的-内酰胺类抗菌药物：阿莫西林1舒巴坦1986年获批*联合使用的-内酰胺类抗菌药物：氨苄西林1他唑巴坦2014年获批的新的联合使用的-内酰胺类抗菌药物*：头孢洛扎1阿维巴坦2015年获批*联合使用的-内酰胺类抗菌药物：头孢他啶1雷利巴坦2019年获批*联合使用的-内酰胺类抗菌药物：亚胺培南3法硼巴坦 2017年获批联合使用的

4、-内酰胺类抗菌药物*：美罗培南2他唑巴坦1993年获批*联合使用的-内酰胺类抗菌药物：哌拉西林1*FDA获批时间舒巴坦1995年头孢哌酮/舒巴坦在我国获批上市4-内酰胺酶抑制剂复合制剂在我国抗菌药物使用中占比较高研究为一项回顾性分析试验，旨在探究中国28个省市468家三级医院2011-2015年间总抗菌药物使用量趋势和模式变化，数据来源为中国医药经济信息电子数据库，数据涵盖超过1000个城市水平的大陆公立医院。抗菌药物使用量表达方式为DDD/1000人/天（DID）。抗菌药物使用量（DID）J01C -内酰胺酶抗菌药物制剂，青霉素J01F 大环内酯类、林可霉素和链霉素类其他J01类抗菌药物J0

5、1D 其他-内酰胺酶抗菌药物制剂J01M 喹诺酮类抗菌药物我国2011-2015年最常使用抗菌药物比例：头孢菌素类 28.6%-内酰胺酶抑制剂复合制剂 20.0%大环内酯类 17.4%喹诺酮类 10.5%BLICs临床使用中存在一些问题我国临床使用的-内酰胺酶抑制剂复方制剂的种类和规格繁多，临床工作者对该类制剂的特点了解参差不齐，存在临床不合理使用问题03040201过度联合用药不必要的联合抗厌氧菌药物认识不足导致用药级别过高、造成酶抑制剂复合制剂的滥用及耐药围手术期使用酶抑制剂复方制剂作为预防用药用法用量不合理对-内酰胺酶类的时间依赖性特点认识不足，选择加大单次给药剂量而非多次给药来提高抗菌

6、疗效重复开发或药物设计不合理出现一些有潜在问题的酶抑制剂复方制剂临床现有酶抑制剂复合制剂以下三类为主，存在多种配伍、配比及剂型酶抑制剂名称配比产品数口服注射克拉维酸阿莫西林克拉维酸钾2:11804:12905:10677:12408:11014:140替卡西林钠克拉维酸钾15:1043舒巴坦阿莫西林舒巴坦钠（阿莫西林舒巴坦匹酯）1:1702:1041氨苄西林钠舒巴坦钠2:10105美洛西林钠舒巴坦钠4:1015哌拉西林钠舒巴坦钠2:1044:1014头孢哌酮钠舒巴坦钠1:102592:10121头孢曲松钠舒巴坦钠2:103头孢噻肟钠舒巴坦钠2:104他唑巴坦哌拉西林钠他唑巴坦钠4:10148:

7、1070头孢哌酮钠他唑巴坦钠4:10118:105头孢他啶他唑巴坦钠3:1025:102国家药监局药品数据库如何恰当选择？PP-SUL-CHN-0468 2022-7-31 结合细菌耐药性变迁及BLICs临床应用现状，最新版BLICs临床应用专家共识应运而生01022015版-内酰胺类抗菌药物/-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识诞生2020版内酰胺类抗菌药物/内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用专家共识诞生细菌耐药性变迁多个新的BLICs应用于临床新共识介绍了-内酰胺酶的分类及常见产酶菌碳青霉烯酶分别属于Ambler分子分类中的A类、B类和D类酶A类碳青霉烯酶（KPC酶）是近年来肠杆菌科细菌尤其是

8、肺炎克雷伯菌对包括碳青霉烯类抗生素在内的几乎所有-内酰胺类抗生素耐药的最主要机制，我国最常见的是KPC-2；D类碳青霉烯酶（OXA酶），主要见于不动杆菌属细菌；B类碳青霉烯酶（金属酶）常见于铜绿假单胞菌、不动杆菌属细菌和肠杆菌科细菌ESBLs主要属2be2br2ber类酶ESBLs主要由肠杆菌科细菌产生，以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、变形杆菌最为常见添加标题2-内酰胺酶是由细菌产生的，能水解-内酰胺类抗生素的一大类酶。其中临床意义最大的是三类-内酰胺酶1、ESBLs2、AmpC酶3、碳青霉烯酶123AmpC酶属C类酶，可以被-内酰胺类抗生素诱导该酶主要存在于肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、普鲁菲登菌属、

9、粘质沙雷菌属和摩根菌属等细菌，非发酵菌中主要见于铜绿假单胞菌新版共识就四大部分内容进行更新增加了新研发的酶抑制剂剂复方制剂补充了主要-内酰胺酶的流行情况改进酶抑制剂复方制剂的临床应用推荐提出了酶抑制剂复方制剂管理建议新版共识：增加新研发的酶抑制剂剂复方制剂新版共识新增： 头孢他啶/阿维巴坦、头孢洛扎/他唑巴坦、美罗培南/法硼巴坦以及亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦四种抗菌药的抗菌作用新版共识新增：阿维巴坦、法硼巴坦、雷利巴坦三种酶抑制剂的抑酶活性新版共识新增： 头孢他啶/阿维巴坦、头孢洛扎/他唑巴坦、美罗培南/法硼巴坦以及亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦的药代动力学参数中华医学杂志.2020;100(

10、10):738-747.常见-内酰胺酶抑制剂的抑酶活性对比中华医学杂志.2020;100(10):738-747.增加了新研发的酶抑制剂剂复方制剂-内酰胺酶抑制剂的PK参数对比Pharmacotherapy. 2019 Feb;39(2):182-195.克拉维酸舒巴坦他唑巴坦阿维巴坦法硼巴坦雷利巴坦药代动力学参数F(%)60-75%-Vd(L)172419221921t1/2(h)1.21.00.82.21.71.6CL总(ml/min)240270340200200150CL肾(ml/min)100200210160150150fu0.750.620.700.92-0.940.770.80

11、生物分布水泡液70-80%约100%50%-骨10-15%17-71%22-30%-CSF约10%约10%约10%-ELF20-30%60%40-50%32-35%79%54%OAT 底物否是是是否未知F 生物利用度 Vd 分布体积fu 游离分数ELF 上皮细胞衬液CL总 总清除率CL肾 肾清除率CSF 脑脊液OAT有机阴离子转运蛋白PP-SUL-CHN-0474 Expiration Date:2022-9-1亚胺培南/雷利巴坦 vs.亚胺培南，对G-菌及耐药菌的MIC下降Drugs. 2018 Jan;78(1):65-98.G- 菌亚胺培南亚胺培南-雷利巴坦MIC下降倍数MIC50MIC

12、90范围MIC50MIC90范围不动杆菌属 4 320.03-32 2 320.03-32 - 产OXA-23 16 160.03-16 16 160.03-16 -肠杆菌属 0.5 10.03-32 0.25 0.50.03-2 2 AmpC 0.5 10.12-1 0.12 0.250.12-1 4大肠埃希菌 0.25 0.250.03-30 0.25 0.250.03-1 -肺炎克雷伯菌 0.5 0.50.5-32 0.25 0.250.03-4 - KPC-2 16 NA16 0.125 NA0.125 128 KPC-3 4 NA4 0.125 NA0.125 32 产OXA-48

13、4 NA4-64 2 NA0.5-64 2铜绿假单胞菌 1 160.03-32 0.5 20.03-32 8 AmpC 2 NA2-32 1 NA0.5-4 2MIC：最低抑菌浓度 OXA：D类碳青霉烯酶 AmpC：C类-内酰胺酶 KPC：肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶美罗培南和法硼巴坦的PK参数与使用剂量Pharmacotherapy. 2018 Apr;38(4):444-461.不同肾功能人群使用美罗培南/法硼巴坦需调整剂量：美罗培南和法硼巴坦的总药物清除率随着肾功能降低而下降重度肾功能受损患者（eGFR30ml/min/1.73m2）中美罗培南和法硼巴坦的半衰期延长至5.7h和11.7h。美罗

14、培南和法硼巴坦在人群中的PK稳态参数美罗培南和法硼巴坦依据肾功能的剂量调整美罗培南（2000mg 静脉，超过3小时，稳态）法硼巴坦（2000mg 静脉， 超过3小时，稳态）峰浓度，平均（变异 %）（mg/L）57.3（40.2）71.3（40.1）0-24小时药时曲线下面积（变异 %）（mg/L）650（56.0）835（60.9）稳态分布容积（L）20.218.6血浆蛋白结合率（%）233清除率，几何平均（变异 %）（L/h）10.5（61.3）7.95（54.5）排泄（24-48小时尿中原型排泄率）40-6075-95半衰期（小时）2.302.25肾小球滤过率（ml/min/1.73m2）

15、剂量给药间隔50MEM 2000mg + VAB 2000mgVABOMERE4000mg每8小时30-49MEM 1000mg + VAB 1000mgVABOMERE2000mg每8小时15-29MEM 1000mg + VAB 1000mgVABOMERE2000mg每12小时64 32 64 1-64 -大肠杆菌 0.015 0.03 0.015- 32 0.015 0.03 0.015-32 -KPC-2,SHV-12 32 NA 32 0.06 NA 0.06 512 KPC-3 8 NA 8 0.06 NA 0.06 128肺炎克雷伯菌 0.03 0.03 0.015-32 0.

16、03 0.03 0.015-32 -肠杆菌科 KPC-2 32 32 4-32 0.25 1 0.03-16 32 KPC-3 32 32 2-32 0.25 1 0.03-16 32 KPC-9 32 NA 32 0.5 NA 0.5-0.5 64 类OXA-48 16 32 0.5 16 32 0.5-32 -MIC：最低抑菌浓度 OXA：D类碳青霉烯酶 AmpC：C类-内酰胺酶 KPC：肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶 SHV：SHV型超广谱内酰胺酶Drugs. 2018 Jan;78(1):65-98.新版共识：补充了主要-内酰胺酶的流行情况不同年份我国产ESBLs菌/碳青霉烯耐药菌检出率1检出

17、率(%)不同年份我国肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗生素的耐药率1,2耐药率(%)*2013年数据：肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗生素仍高度敏感，总耐药率7.021.中华医学杂志.2020;100(10):738-747.2.中国感染与化疗杂志.2014;(14)5:369-378.CHINET数据表明：主要-内酰胺酶的检出率及肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗生素的耐药率较几年前有所增长新版共识：改进了酶抑制剂复方制剂的临床应用推荐对常见临床细菌感染的治疗作用酶抑制剂复方制剂在临床的应用在肠杆菌科细菌感染中的作用在鲍曼不动杆菌感染中的作用在铜绿假单胞菌感染中的作用在嗜麦芽窄食单胞菌感染中的作用在常见革兰阳性菌

18、感染中的作用肺炎腹腔感染血流感染尿路感染中枢神经系统感染粒缺伴发热在常见临床感染部位抗感染治疗中的作用中华医学杂志.2020;100(10):738-747.常见-内酰胺类抗生素/-内酰胺酶抑制剂复方制剂的抗菌作用细菌氨苄西林/舒巴坦阿莫西林/克拉维酸替卡西林/克拉维酸哌拉西林/他唑巴坦头孢哌酮/舒巴坦头孢他啶/阿维巴坦头孢洛扎/他唑巴坦美罗培南/法硼巴坦亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦链球菌属+ + + + + + + + 甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌+ + + + + + + + 粪肠球菌+ + + - -屎肠球菌+ + -+ - -卡他莫拉菌+ + + + + + +流感嗜血杆菌+ + +大肠

19、埃希菌+ + + + + + + + + 克雷伯菌属+ + + + + + + 肠杆菌属- - + + + + + 铜绿假单胞菌-+ + + + + + 嗜麦芽窄食单胞菌- - + - + - -不动杆菌属+-+作用强度：+很强作用，+：较强作用，+：有作用，-:无作用中华医学杂志.2020;100(10):738-747.肠杆菌科细菌对-内酰胺酶抑制剂复方制剂耐药率低，敏感性好2019CHINET：肠杆菌科细菌对抗菌药的耐药率1耐药率（%）1.2019CHINET中国细菌耐药监测结果 2. .中华医学杂志.2020;100(10):738-747.耐药率低、敏感性好1,2-内酰胺酶抑制剂复方

20、制剂对肠杆菌科细菌敏感性良好，有较好临床疗效的是头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶/阿维巴坦等产ESBLs肠杆菌科细菌治疗的主要药物2头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦是产ESBLs肠杆菌科细菌治疗的主要药物，用于产ESBLs肠杆菌科细菌所致的轻中度感染在没有继发脓毒症时，可结合药敏结果选用头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦进行治疗非发酵菌对-内酰胺酶抑制剂复方制剂耐药率较低耐药率（%）不动杆菌属对抗菌药的耐药率1头孢哌酮与舒巴坦在体外对不动杆菌属细菌存在明显的协同抗菌活性，敏感性优于氨苄西林/舒巴坦2铜绿假单胞菌对抗菌药的耐药率1嗜麦芽窄食单胞菌对抗菌药的耐药率1耐药率（%）

21、哌拉西林/他唑巴坦和头孢哌酮/舒巴坦，是铜绿假单胞菌所致感染的重要选择2头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸可用于嗜麦芽窄食单胞菌敏感株所致感染的治疗2对于病情较重的患者常需要联合治疗，国内多用头孢哌酮/舒巴坦2耐药率（%）1.2019年CHINET中国细菌耐药监测结果. 2.中华医学杂志.2020;100(10):738-747.肺部感染腹腔感染血流感染尿路感染中枢神经系统感染粒缺伴发热-内酰胺酶抑制剂复方制剂广泛用于临床不同部位感染患者中华医学杂志.2020;100(10):738-747.PP-SUL-CHN-0364 Expiration Date:2022-4-10CAP*肺部感染1

22、.中国卫生检验杂志, 2017;(27)24:3639-3641.2.中华医院感染学杂志, 2010;(12)20:1797-1798.3.中华医院感染学杂志.2013;(23)24:6128-6130.*CAP：社区获得性肺炎#HAP：医院获得性肺炎CAP患者（老年）病原菌分布以G菌为主1G菌占比由高到低依次为：肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、鲍曼不动杆菌1我国社区获得性肺炎产ESBLs革兰阴性菌检出率为21.9%2G菌是HAP患者感染主要致病菌，占64.56%3G菌占比由高到低依次为：铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌3铜绿假单胞菌对氨苄西林和磺胺甲嗯唑/甲氧苄啶耐药率70%

23、，不动杆菌属对氨苄西林、头孢呋辛、头孢曲松和庆大霉素耐药率65%3 一项回顾性分析1，纳入2011年7月-2017年7月经临床确诊的CAP患者1547例，分析老年CAP患者临床资料及病原菌的耐药性。 一项回顾性分析2，纳入2005 年6 月-2009 年6 月门诊及住院部的分离的痰标本（CAP117株；HAP208株），对医院获得性肺炎与社区肺部感染患者病原菌分布及耐药性进行对比分析。 一项回顾性分析3，纳入2012年2月-2013年7月在医院发生HAP的患者67例，将其根据医院获得性肺炎发生的时间、病情严重程度、抗菌药物应用与否进行分析，并分析下呼吸道分泌物培养病原菌分布及其耐药性。肺部腹腔

24、尿路粒缺血流中枢神经HAP#增加了新研发的酶抑制剂剂复方制剂共识推荐BLICs为治疗CAP、HAP/VAP及吸入性肺炎的重要抗菌药物之一CAP治疗强调遵循指南的规范治疗：有铜绿假单胞菌感染高危因素的患者需要选择抗假单胞菌-内酰胺酶抑制剂复方制剂（主要为头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦）单药或联合治疗VAP通常认为就是重症患者，关键是是否存在耐药菌感染的危险因素：没有危险因素者：采用酶抑制剂复方制剂如哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦存在耐药危险因素：则应开始时即采用联合治疗方案碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌所致感染需要根据体外药敏情况选择抗菌药物非危重症患者没有耐药危险因素可以选用酶抑制剂复方

25、制剂的单药治疗；如阿莫西林/克拉维酸，哌拉西林/他唑巴坦，头孢哌酮/舒巴坦等如果有耐药危险因素，需要抗铜绿假单胞菌-内酰胺酶抑制剂复方制剂（哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶/阿维巴坦）社区发病的无耐药菌高危因素的患者，对于医院获得性肺炎中有吸入因素的患者，抗菌药物选择时应该遵循医院获得性肺炎的治疗原则并强调对厌氧菌的覆盖，头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦可以作为重要选择呼吸机相关性肺炎（VAP）社区获得性肺炎（CAP）医院获得性肺炎（HAP）吸入性肺炎肺部腹腔尿路粒缺血流中枢神经中华医学杂志.2020;100(10):738-747.增加了新研发的酶抑制剂剂复方制剂腹腔感染患

26、者耐药情况严重，产ESBLs肠杆菌科细菌比例高产ESBLs大肠埃希菌检出率177.1%产ESBLs肺炎克雷伯菌检出率155.5%肠杆菌科的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌是腹腔感染病原菌中最常见的产ESBLs的细菌。本研究中，2012-2014年上述两种细菌产ESBLs检出率分别为77.1%和55.5%1因ESBLs能够水解青霉素类、广谱头孢菌素类等抗生素，故临床上ESBLs菌株常表现为多重耐药1近年来，随着临床上侵入性诊疗操作增加、肿瘤放化疗及器官移植等免疫低下人群增多及长期广谱抗菌药物的使用，耐药菌株在腹腔感染患者中的分离率呈明显上升趋势2 一项回顾性分析1，入选2012年1月至2014年12月大

27、连医科大学附属第一医院收治的310例腹腔感染病人的腹腔引流液标本，对其进行细菌鉴定及耐药分析，分析病原菌分布与细菌耐药性变化。1.中国实用外科杂志.2016;36(2):196-201.2.中华医学杂志.2020;100(10):738-747.肺部腹腔尿路粒缺血流中枢神经增加了新研发的酶抑制剂剂复方制剂共识推荐-内酰胺酶抑制剂复方制剂为治疗腹腔感染的药物之一社区获得性轻中度胆道感染：若有产ESBLs细菌感染高风险，可用哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、碳青霉烯类抗生素单药治疗继发性腹膜炎推荐：可同时覆盖革兰阴性菌和厌氧菌的抗菌药物，如-内酰胺酶抑制剂复方制剂或碳青霉烯类抗生素对复杂性腹腔

28、感染：哌拉西林/他唑巴坦和头孢哌酮/舒巴坦有效中华医学杂志.2020;100(10):738-747.肺部腹腔尿路粒缺血流中枢神经增加了新研发的酶抑制剂剂复方制剂血流感染中G-菌逐渐占主要地位，共识推荐-内酰胺酶抑制剂应用于脓毒症等血流感染患者脓毒症、免疫功能低下、中性粒细胞缺乏的血流感染患者，应经验性覆盖多重耐药的革兰阴性菌，如产ESBLs肠杆菌科细菌、不动杆菌属细菌、铜绿假单胞菌等：头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等酶抑制剂复方制剂是较好的选择头孢他啶/阿维巴坦对于产KPC-2肠杆菌科细菌感染具有良好的效果血流感染中，流行病学研究显示革兰阴性菌逐渐占主要地位，包括大肠埃希菌、铜绿假单胞

29、菌、肺炎克雷伯菌、不动杆菌属细菌等病原菌特点指南推荐中华医学杂志.2020;100(10):738-747.增加了新研发的酶抑制剂剂复方制剂肺部腹腔尿路粒缺血流中枢神经尿路感染中以大肠埃希菌最常见共识推荐-内酰胺酶抑制剂被广泛应用于尿路感染的治疗57.89%尿路感染革兰阴性菌中大肠埃希菌比例1（%） 一项回顾性研究1，共纳入2013年1月-2014年5月尿路感染712例患者中段尿培养的临床资料，对其病原菌检出及耐药情况进行统计分析。旨在了解某院尿路感染患者病原菌分布及耐药情况，为临床尿路感染的预防及经验用药提供依据。G菌为尿路感染常见致病菌，以大肠埃希菌最常见。1,2复杂性尿路感染：肠球菌属、

30、克雷伯菌属、变形杆菌属细菌、铜绿假单胞菌等比例升高。2目标治疗：针对产ESBLs肠杆菌科细菌或铜绿假单胞菌，优先选择哌拉西林/他唑巴坦或头孢哌酮/舒巴坦；鲍曼不动杆菌感染，可选择如头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦治疗；嗜麦芽窄食单胞菌感染，可选择头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸经验性治疗：轻症患者可选择氨苄西林/舒巴坦等；中重度感染或合并全身症状患者可选择哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦治疗；有铜绿假单胞菌感染高危因素患者，哌拉西林/他唑巴坦和头孢哌酮/舒巴坦能较好覆盖指南推荐2-内酰胺类抗生素/-内酰胺酶抑制剂复方制剂对产ESBLs细菌有良好的抗菌活性，被广泛应用于尿路感染的治疗1

31、.中国感染控制杂志.2015;14(1):68-69.2.中华医学杂志.2020;100(10):738-747.PP-SUL-CHN-0364 Expiration Date:2022-4-10增加了新研发的酶抑制剂剂复方制剂肺部腹腔尿路粒缺血流中枢神经社区获得性中枢神经系统感染常见：病原学为肺炎链球菌、B族链球菌、脑膜炎奈瑟球菌、流感嗜血杆菌、李斯特菌以及厌氧菌（脑脓肿）医院获得性中枢神经系统感染常见：病原学为凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌由碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌引起的中枢神经系统感染可使用舒巴坦制剂治疗共识推荐由碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌引起的

32、中枢神经系统感染可使用舒巴坦制剂治疗病原菌特点指南推荐中华医学杂志.2020;100(10):738-747.增加了新研发的酶抑制剂剂复方制剂肺部腹腔尿路粒缺血流中枢神经粒缺伴发热患者，非发酵菌在G-菌中占比大FN患者在经验性治疗前应进行耐药评价1.中华医学杂志.2020;100(10):738-747.2.中华血液学杂志.2016;37(5):353-359.中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南(2016年版)指出：在接受经验性抗菌药物治疗后,应根据危险分层，确诊的病原菌和患者对初始治疗的反应等综合判断,决定后续如何调整抗菌治疗2病原菌特点1：目前我国中性粒细胞缺乏伴发热的患者细

33、菌病原体分布中常见的革兰阴性菌：大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌非发酵菌在革兰阴性菌中占较大比例，尤其是90天内应用过碳青霉烯类抗生素的FN：febrileneutropenia 粒缺性发热增加了新研发的酶抑制剂剂复方制剂肺部腹腔尿路粒缺血流中枢神经中性粒细胞缺乏伴发热患者耐药细菌感染的危险因素1：患者先前有耐药病原体定植或感染先前接触过广谱抗菌药物（尤其是第三代头孢菌素类、喹诺酮类）重症疾病（晚期肿瘤、脓毒血症、肺炎）院内感染长期和（或）反复住院使用导尿管老年患者留置重症监护病房危险因素A指南推荐B根据中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南将粒

34、缺伴发热患者分为高危和低危组2：如临床表现为轻、中度感染，不确定有无耐药菌定植或此前无耐药菌感染的患者，可给予-内酰胺酶抑制剂复方制剂（哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦）；抗假单胞菌头孢菌素（头孢吡肟、头孢他啶）既往有产碳青霉烯酶菌（CRE）或耐药非发酵菌定植或感染史者，结合药敏可选择-内酰胺酶抑制剂复方制剂（如头孢他啶/阿维巴坦）联合磷霉素、替加环素等1.中华血液学杂志.2016;37(5):353-359.2.中华医学杂志.2020;100(10):738-747.增加了新研发的酶抑制剂剂复方制剂肺部腹腔尿路粒缺血流中枢神经新版共识：提出酶抑制剂复方制剂管理建议中华医学杂志.2020;

35、100(10):738-747.我国由于历史原因，批准了30余种酶抑制剂复方制剂上市，其中许多种配伍、配比和推荐剂量不合理。因此，医院在确定采购目录时，应注意选取符合以下标准的主流品种：配伍、配比和推荐剂量合理抗菌活性、药动学特性和安全性优循证证据充分被权威指南推荐的品种医院采购目录品种优化随着革兰阴性 菌耐药形势日益严峻，应适时引入治疗广泛耐药革兰阴性菌感染的新酶抑制剂复方制剂以满足临床需要。 酶抑制剂复方制剂的应用需注意：严格掌握其适应证，应主要用于产内酰胺酶菌株感染或混合感染选用主流品种酶抑制剂复方制剂的抗菌活性、药动学特性存在差异，应根据患者感染部位、 病原体等因素，选择合适药物酶抑制

36、剂复方制剂的合理应用PP-SUL-CHN-0474 Expiration Date:2022-9-1我国临床分离菌种中G-菌更常见249758株临床分离菌株主要菌种分布2019 CHINETCHINET三级医院 2019 百分比（%）临床G- 菌分离更常见，其中大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌占G- 分离比例的前三位提出酶抑制剂复方制剂管理建议明确酶抑制剂复合制剂的组成原则确保活性明确抑酶谱适当配比药代相似不增加毒性中华医学杂志.2020;100(10):738-747.01组方中-内酰胺酶抑制剂可有效抑制该-内酰胺酶，组合后恢复-内酰胺类抗菌药物对产-内酰胺酶细菌的抗菌活性02阐明-内

37、酰胺酶抑制剂对不同-内酰胺酶有不同抑制活性，其抑酶谱及保护-内酰胺类抗菌药物不被细菌产生的灭活酶水解的强度03在已上市基础上增加新配比品种，必须有充足依据说明现有配比不能完全满足临床需要04药代动力学特征基本吻合，如消除半衰期相近和分布相似，两者在体内有效浓度能共同维持足够作用时间，以发挥更好协同杀菌效果，满意的TMIC05组方后毒理学试验表明合剂与单药相比毒性未显著增加，临床研究显示联合后不良反应无明显增加提出酶抑制剂复方制剂管理建议1.国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2017年版).2.国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2019年版).增加限制调出目录2019新医

38、保目录调出和增加限制的酶抑制剂复合制剂以增强药物管理阿莫西林舒巴坦美洛西林舒巴坦头孢哌酮他唑巴坦头孢噻肟舒巴坦头孢曲松他唑巴坦哌拉西林舒巴坦目录中目录中不在目录不在目录不在目录无限制不在目录中限有明确药敏试验证据或重症感染的患者变化药品名称2017年版12019年版2提出酶抑制剂复方制剂管理建议头孢曲松和舒巴坦两活性成分半衰期差别较大，无法有效发挥协同抗菌效果中国感染与化疗杂志. 2011;11:(3):213-8.由于舒巴坦快速消除，细菌恢复对头孢曲松的耐药性，头孢曲松无法再维持后期抗菌效果非同步消除模型半衰期（小时）头孢曲松6.62舒巴坦1.64Cmax=220.853.12mg/LCma

39、x=20.160.46mg/L通过体外药动学药效学（PK/PD）研究，确定头孢曲松一舒巴坦（4:1）对产超广谱B内酰胺酶（ESBL）肠杆菌科细菌作用特点，评价其组方的合理性对大肠埃希菌EC-1，头孢曲松-舒巴坦给药1 h后菌落计数下降34 logs，4 h后细菌开始生长药代参数相差较大的，不宜配伍组合使用提出酶抑制剂复方制剂管理建议1.中国感染与化疗杂志. 2017;17(1):82-2.2. 中国执业药师. 2011;8(6):33-8.3. 中国药师. 2012;15(8):1113-6.细菌抗菌药物浓度梯度MIC（mgL-1）敏感率248163264128256256MIC50MIC90

40、铜绿假单胞菌CTX33421825625610CTX/SBT(1:1)1312263846425616.6CTX/SBT(2:1)22123410625625613.3CTX/SBT(4:1)1323329725625613.3CTX/SBT(8:1)12122310925625610鲍曼不动杆菌CTX346172562560CTX/SBT(1:1)5131232640CTX/SBT(2:1)1018264640CTX/SBT(4:1)41412641280CTX/SBT(8:1)66181281280抗菌药物肠杆菌科细菌铜绿假单胞菌*鲍曼不动杆菌#嗜麦芽窄食单胞菌头孢噻肟+-+-革兰阴性菌药

41、敏试验+ ：代表推荐检测该抗菌药物敏感性；- ：代表该药物对此菌种没有抗菌活性，不推荐进行检测头孢噻肟和头孢噻肟/舒巴坦对临床分离细菌的抗菌活性各配比CTX/SBT及CTX对铜绿假单胞菌抗菌活性均较差，MIC90256mg/L3舒巴坦（SBT）的加入仅提高了少部分鲍曼不动杆菌的敏感性，无显著改变3*铜绿假单胞菌及嗜麦芽窄食单胞菌对头孢噻肟（CTX）为天然耐药1#有研究显示：1998-2010年，头孢噻肟对鲍曼不动杆菌的耐药率由28.6%升高为97.3%2利用不同的统计方法，研究1998-2010年13年间抗菌药的使用与鲍曼不动杆菌的耐药性水平变化之间的相关关系2采用平皿二倍稀释法测定头孢噻肟/舒巴坦对180株临床分离菌的最低抑菌浓度(MIC)，研究不同配比的头孢噻肟/舒巴坦及头孢噻肟单剂对临床分离菌体外抗菌作用3联合抗菌活性不具显著优势的，不宜配伍使用提出酶抑制剂复方制剂管理建议中华医院感染学杂志. 2001;11(4):303-305.一项研究收集471株临床分离产酶菌，以琼脂平皿两倍稀释法测定哌拉西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、对这些菌株的MIC，旨在比较复方-内酰胺类抗菌药物对临床常见产酶菌的体外抗菌活性。抗菌药物对菌株的MIC比较（MIC90稀释倍数情况）产