胰岛素发展史

1、关于胰岛素的发展史第一张，PPT共五十四页，创作于2022年6月 Headline 五、糖尿病的危害六、关注和思考一、胰岛素的发现三、胰岛素的分类 四、胰岛素的临床应用二、胰岛素发展史第二张，PPT共五十四页，创作于2022年6月1921年 制备出胰岛素 -Banting和Best时间表 1920s192019251930在1920s前, 糖尿病没有治疗的办法每年都有大量的儿童死于糖尿病第三张，PPT共五十四页，创作于2022年6月192019251930Banting是加拿大儿童医院外科医师，因为当时的医学对胰脏了解得很少，每当对学生们讲述胰脏和糖代谢的时候，Banting总是感到焦虑，心中

2、无底。1920年10月31日，Banting在一次备课时突发了这样的灵感-结扎狗胰管；68周待其退化；将剩余部分取出进行提取。1921年春，为了验证自己的想法，Banting关闭了诊所，辞掉了工作，对多伦多大学生理学系John J. R. McLeod教授提出了唯一的要求：我只要10条狗，1名助手，做8周实验”。Banting与22岁的助手Charles Best将犬的胰脏取出切碎，用冰冻过的捣臼研细，加入冷Ringer液稀释，滤掉颗粒，制成了第一份粉红色的胰提取液。随后又发现，不结扎胰管使外分泌腺萎缩，用乙醇就可从胰腺内提取降糖物质。4个月后，胰岛素提取成功。而后，MacLeod和James

3、 B. Collip也加入到胰岛素的提纯过程中。 。 第四张，PPT共五十四页，创作于2022年6月代谢调节作用降低血糖调节脂质代谢调节蛋白质代谢细胞保护作用抑制细胞凋亡保护内皮细胞保护体细胞抗炎作用恢复细胞功能抑制动脉硬化缓解胰岛素抵抗胰岛素的作用：不仅仅是降低血糖第五张，PPT共五十四页，创作于2022年6月1923年，礼来公司上市世界上第一支动物胰岛素-因苏林。上市当年即有7500位医师对2,5000例糖尿病患者使用了该药。在随后的50年间，至少挽救了3000万糖尿病患者。胰岛素进入临床-创造了糖尿病治疗史上的奇迹第六张，PPT共五十四页，创作于2022年6月192019251930Te

4、d Ryder在1922年开始使用胰岛素治疗，那年他6岁，死于1992, 他是用于胰岛素治疗后生存最久的人。悲伤无助的母亲抱着哭闹不止的15个月大的小JL.注射了2个月的胰岛素后，小JL看上去健康多了，还有点坏脾气。胰岛素开始走进人们的生活第七张，PPT共五十四页，创作于2022年6月动物胰岛素人胰岛素胰岛素类似物胰岛素的发展历程第八张，PPT共五十四页，创作于2022年6月胰岛素单体结构A链B链第九张，PPT共五十四页，创作于2022年6月 可溶性人胰岛素的自我聚合:人胰岛素2条B链2029位氨基酸间相互作用形成双体,在中性溶液中及锌离子存在条件下，3个二聚体形成六聚体。单体 双体 六聚体第

5、十张，PPT共五十四页，创作于2022年6月动物胰岛素牛胰岛素：自牛胰腺提取而来，与人胰岛素结构相差3个氨基酸，故抗原性较强，临床效价偏低。猪胰岛素：自猪胰腺提取而来，与人胰岛素结构最接近，仅相差1个氨基酸，故抗原性较低，临床效价高。第十一张，PPT共五十四页，创作于2022年6月14701每年每年 1 型糖尿病 动物胰岛素的来源第十二张，PPT共五十四页，创作于2022年6月动物胰岛素的副作用 免疫反应 胰岛素耐药 高血糖、低血糖反复发生 注射部位脂肪萎缩 水肿（水钠潴留）第十三张，PPT共五十四页，创作于2022年6月胰岛素的发展人胰岛素的问世1973年 单组份胰岛素 -离子交换技术、分子

6、筛技术1980年 半生物合成人胰岛素 -化学修饰，酶切割技术1981年 礼来公司上市了世界上第一 支人胰岛素优泌林 -基因重组(rDNA)第十四张，PPT共五十四页，创作于2022年6月人胰岛素 人工合成的胰岛素与人体内源性胰岛素结构完全相同，故抗原性低，疗效高，且使用人胰岛素极少产生药物过敏反应或皮下脂肪萎缩，免疫性胰岛素抵抗发生率显著下降，用药剂量也相对较少，而且人胰岛素吸收快，作用快，效力集中；在人体内代谢速度也比动物胰岛素快，但半衰期较短。故单用时有可能作用高峰时出现低血糖症或清晨高血糖。 人胰岛素的产生： 1.合成：将猪胰岛素改变B链第30位氨基酸，从 丙氨酸转变为苏氨酸； 2.采用

7、基因工程的技术。第十五张，PPT共五十四页，创作于2022年6月物种、纯度、PH值可影响药用胰岛素抗体的形成动物胰岛素人胰岛素 物种（氨基酸序列）与人体不同与人体相同 纯度杂质水平100ppm杂质水平1ppm PH值酸性，中性中性 免疫原性高低第十六张，PPT共五十四页，创作于2022年6月人胰岛素的衍生物-预混人胰岛素： 诺和灵30/70 优泌林30/70 甘舒林30/70第十七张，PPT共五十四页，创作于2022年6月预混胰岛素预混胰岛素: 一天两次注射，简单方便BG = 血糖 2007 International Diabetes Center, Minneapolis, MN All

8、rights reserved.50403020100024681012141618202224时间血浆胰岛素 (mU/L)第十八张，PPT共五十四页，创作于2022年6月胰岛素类似物应运而生1992年 胰岛素类似物 -短效类似物：赖脯胰岛素、门冬胰岛素 -长效类似物：NN304第十九张，PPT共五十四页，创作于2022年6月胰岛素类似物胰岛素类似物速效胰岛素类似物长效胰岛素类似物基础和速效两种成分的混合双时相胰岛素类似物赖脯胰岛素（insulin lyspro）门冬胰岛素（insulin aspart）甘精胰岛素（insulin glargine，来得时）地特胰岛素（insulin dete

9、mir）双时相门冬胰岛素类似物双时相赖脯胰岛素类似物第二十张，PPT共五十四页，创作于2022年6月胰岛素的结构SSA链B链GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS第二十一张，PPT共五十四页，创作于2022年6月不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别GLyLIeValGluGLnCysTh

10、rSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS28B30A8A10B28门冬胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸门冬氨酸人胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸脯氨酸猪胰岛素丙氨酸苏氨酸异亮氨酸 脯氨酸牛胰岛素丙氨酸丙氨酸缬氨酸脯氨酸SSA链B链第二十二张，PPT共五十四页，创作于2022年6月B28PROB29LYSSSS SSSA-chainB-c

11、hain112130B28位赖氨酸，B29位脯氨酸B29PROB28LYS赖脯胰岛素分子结构第二十三张，PPT共五十四页，创作于2022年6月常规胰岛素赖脯胰岛素赖脯胰岛素与常规胰岛素分子构象的比较Slieker LJ et al. Current Directions in Insulin-Like Growth Factor Research. New York: Plenum Press; 1994: 25-32.B链末端的弯曲阻止胰岛素单体间的交联第二十四张，PPT共五十四页，创作于2022年6月赖脯胰岛素和常规人胰岛素分解过程比较常规人胰岛素10-3 M10-3 M10-5 M10-

12、8 M常态毛细血管膜赖脯胰岛素10-3 M10-3 M10-3 M常态过渡状态达峰时间1 hr达峰时间2-4 hr六聚体二聚体单体单体Ciszak E et al. Structure 1995;3:615-622.第二十五张，PPT共五十四页，创作于2022年6月根据作用时间1 超短效胰岛素（类似物） 赖脯胰岛素 门冬胰岛素2 短效胰岛素(R) 动物来源 重组人胰岛素3 中效胰岛素(NPH)4 长效胰岛素5 超长效胰岛素类似物 甘精胰岛素 地特胰岛素6 预混胰岛素 优泌林70/30 诺和灵30 甘舒林30 第二十六张，PPT共五十四页，创作于2022年6月胰岛素的剂型及其作用时间1.短效胰岛

13、素： 目前主要有动物胰岛素和重组人胰岛素。是指将结晶型胰岛素制成酸性或中性PH的溶液后供治疗用。外观为无色透明液体，该胰岛素未经添加剂处理或结构修饰，不能延长胰岛素的作用时间，可在病情紧急的情况下静脉输注，又称 “可溶性胰岛素”“正规胰岛素”。这样可使其保持在溶解状态，皮下注射30min起效，4 8h达高峰，持续4 12h。例如：优泌林R胰岛素第二十七张，PPT共五十四页，创作于2022年6月胰岛素的剂型及其作用时间2.中效胰岛素： 为了延长胰岛素的作用时间，通常将胰岛素制成混悬液。其中一种是将蛋白质与胰岛素制成混合物后，使胰岛素在体内能够缓慢释放，例如：精蛋白锌胰岛素，低鱼精蛋白锌胰岛素（N

14、PN）。另一种方法是对胰岛素粒子大小进行修饰以延长胰岛素的作用时间，各种胰岛素锌就是这一种。皮下注射20min起作用，6 9h达高峰，持续14 20h.例如：优泌林N胰岛素第二十八张，PPT共五十四页，创作于2022年6月胰岛素的剂型及其作用时间3.长效胰岛素： 如鱼精蛋白锌胰岛素（PZI），结晶胰岛素与鱼精蛋白结合时作用时间延长，皮下注射后在酶的作用下使蛋白分解，逐渐释放出游离胰岛素而被吸收，故吸收慢，作用时间长，属于长效胰岛素。皮下注射后3 4h起作用，16 24h达高峰，持续24 36h.第二十九张，PPT共五十四页，创作于2022年6月胰岛素的剂型及其作用时间4.预混胰岛素： 是根据病

15、情需要将短效胰岛素和中效胰岛素预混后注射，使注射的胰岛素不但有短效，而且同时有中效作用，使血糖维持在适当水平。如优泌林70/30，30%短效胰岛素控制餐后血糖，70%中效胰岛素控制基础血糖。第三十张，PPT共五十四页，创作于2022年6月胰岛素的剂型及其作用时间5.胰岛素类似物 （1）速效胰岛素类似物：其特点是与人胰岛素相比，更加符合人体自身胰岛素的生理分泌模式，餐前注射，起效快，达峰快，作用时间短，如赖脯胰岛素皮下注射后15min起效，30 60min达峰，持续约4 5h。需求量通常比普通胰岛素能更好的降低餐后血糖峰值，并且发生低血糖的概率和风险减少，而其餐前即刻皮下注射的用药方式也极大地提

16、高了患者的依从性。例如 ：优泌乐第三十一张，PPT共五十四页，创作于2022年6月胰岛素的剂型及其作用时间5.胰岛素类似物 （2）长效胰岛素类似物： 甘精胰岛素皮下注射后缓慢吸收，持续24h，无明显高峰。一般每日一次皮下注射即可。15min起效，30 60min达峰，持续约4 5h。地特胰岛素约50%患者每日注射一次，约50%患者需每日注射2次，第三十二张，PPT共五十四页，创作于2022年6月胰岛素的剂型及其作用时间5.胰岛素类似物（3）双时相胰岛素类似物： 是速效和中效的混合物，其特点是使用方便，注射次数相对较少，并可减少注射时混合可能造成的计量不准确及避免相对比较复杂的操作。皮下注射后1

17、5min起效，30 60min达峰，持续约18 24h。例如：优泌乐25，优泌乐50第三十三张，PPT共五十四页，创作于2022年6月各种胰岛素的临床特点类型代表药注射途径开始作用时间（h）最强作用时间（h）作用持续时间（h）方法短效静脉皮下立即0.50.52 42.86 8随时用药3 4次/d，餐前中效皮下348 1218 242次/d，早晚餐前长效皮下 3414 2024 361次/d，早或晚餐前Data on the file from Lilly Company普通胰岛素（RI）中性鱼蛋白锌胰岛素（NPN）鱼蛋白锌胰岛素（PZI）第三十四张，PPT共五十四页，创作于2022年6月 胰岛

18、素类似物的优点胰岛素类似物起效快达峰早持续短精确模拟生理性人胰岛素分泌餐时注射灵活方便第三十五张，PPT共五十四页，创作于2022年6月胰岛素类似物发挥优势搭筑患者生活质量的理想三角 QOL（生活质量评分）2安全性好：平稳降糖，低血糖少依从性好：餐时注射，灵活方便疗效性好：平衡控糖全面达标第三十六张，PPT共五十四页，创作于2022年6月Howey DC et al. Diabetes 1994; 43: 396-402. 胰岛素类似物 常规人胰岛素正常志愿者皮下注射(n10)Time (Hours)0123456789101112葡萄糖输注率 (mg/min)5004003002001000

19、600正常志愿者：胰岛素类似物起效更快，达峰更早第三十七张，PPT共五十四页，创作于2022年6月小结：临床特点： 更快（起效快） 更强（达标更容易） 更安全（作用时间更短，低血糖更少）第三十八张，PPT共五十四页，创作于2022年6月胰岛素类似物在有效性、安全性及方便性等方面均优于可溶性人胰岛素，是胰岛素强化治疗的 理想选择。第三十九张，PPT共五十四页，创作于2022年6月胰岛素类似物的进展：胰岛素类似物的分类： -速效胰岛素：门冬胰岛素、赖脯胰岛素 -预混胰岛素： 诺和锐30/70 优泌乐25/75、优泌乐50笔芯 -长效胰岛素： 来得时预填充、长秀霖笔芯第四十张，PPT共五十四页，创作

20、于2022年6月到2025年，每三个糖尿病患者中就有一个生活在中国或印度。儿童患病危险增加的原因：体力活动减少；摄食增加；肥胖2型糖尿病的流行第四十一张，PPT共五十四页，创作于2022年6月生活方式的改变20061936第四十二张，PPT共五十四页，创作于2022年6月人均成本起始治疗急性并发症长期并发症时间第四十三张，PPT共五十四页，创作于2022年6月2型糖尿病的危害糖尿病视网膜病变是导致65岁以下人群失明的主要病因。已治愈的脑梗死，糖尿病病人中风引起死亡率增加。心肌梗死标本，糖尿病是动脉粥样硬化的主要危险因素。糖尿病人非外伤性截肢的危险大大增加鼻脑毛霉菌病，尽管已有抗真菌治疗，仍需做

21、眼球摘除术。第四十四张，PPT共五十四页，创作于2022年6月DiabeticRetinopathyLeading causeof blindnessin adults1,2DiabeticNephropathyLeading cause of end-stage renal disease3,4CardiovascularDiseaseStroke2- to 4-fold increase in cardiovascular mortality and stroke5DiabeticNeuropathyLeading cause ofnon-traumatic lower extremity

22、 amputations7,88/10 individuals with diabetes die from CV events6Type 2 diabetes is associated with serious complications1UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13:111. 2Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102. 3The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11:309317. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94S98. 5Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672676.6Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellitus. In Textbook of Diabetes 2nd Editi