胰岛素以及其类似物在慢性肾功能不全患者中应用

1、关于胰岛素及其类似物在慢性肾功能不全患者中的应用1第一张，PPT共七十六页，创作于2022年6月2胰岛胰岛是分散在胰腺腺泡之间的细胞团。正常人有200万个胰岛。细胞占胰岛细胞总数的20%，分泌胰高血糖素；细胞约占胰岛细胞总数的75%，分泌胰岛素。 D细胞分泌生长抑素，PP细胞分泌胰多肽.第二张，PPT共七十六页，创作于2022年6月3Proinsulin Structure第三张，PPT共七十六页，创作于2022年6月4Time0600100014001800220002000600800600400200Insulin secretion (pmol/min)正常人胰岛素分泌模式Polons

2、ky KS et al. N Engl J Med 1996;334:7770第四张，PPT共七十六页，创作于2022年6月Insulin SecretionInsulin分泌有2种Basal insulin（基础胰岛素）：每天持续不断释放以应付体內肝糖不断的释放。正常人每天约24U。Prandial insulin（餐时胰岛素）：进食后，与血糖同步上升。正常人每天约24U。Phase 1：正常人在进食后細胞会在3至10分钟释放出胰岛素的第一个波峰1st peak，先遣部队作用：抑制肝糖输出刺激Phase 2 insulin的释放Phase 2：在phase 1結束后約15秒，跟着出現第二波峰

3、2nd peak 直至血糖恢复正常为止，持续約12小時。援军主要是降低餐后血糖第五张，PPT共七十六页，创作于2022年6月2型糖尿病的病理生理: 胰岛素分泌缺陷FPG 8 mmol/lFPG 18 mmol/l正常人0.401.000.800.60平均胰岛素 (nmol/l)0.200300306090120150180210240时间 (分钟)Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:1772型糖尿病患者第六张，PPT共七十六页，创作于2022年6月7第一时相胰岛素分泌缺失是T2DM的重要特征Stefano Del Prato. et

4、 al. Diabetes 51:S109-S116, 2002第七张，PPT共七十六页，创作于2022年6月82型糖尿病早期相胰岛素分泌受损Monday正常早期相分泌糖尿病早期相缺失常规胰岛素早期相延迟第八张，PPT共七十六页，创作于2022年6月9何时开始胰岛素治疗？第九张，PPT共七十六页，创作于2022年6月10何时是胰岛素治疗的最佳时机？1007550250-10-6-22061014-12诊断时间（年）残存细胞功能 (% )2型糖尿病Phase I口服单药治疗2型糖尿病Phase II口服联合治疗Phase III胰岛素 HbA1C not at target: 7.0%Based

5、 on data of UKPDS 16. UKPDS Group. Diabetes. 1995;44:1249-1258.第十张，PPT共七十六页，创作于2022年6月11传统序贯疗法总是不能达标678910HbA1c(%)序贯疗法饮食运动口服单药治疗+口服联合治疗+口服药胰岛素胰岛素强化治疗 Adapted from Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7: 625-631目标 HbA1c 6.5%第十一张，PPT共七十六页，创作于2022年6月12改进的强化治疗 678910HbA1c(%)Adapted from Campbell IW. Br J Car

6、diol 2000; 7: 625-631Conservative approach+ 药物+ 药物早期胰岛素饮食Goal orientated approach序贯疗法目标 HbA1c 6.5%第十二张，PPT共七十六页，创作于2022年6月132型糖尿病也存在蜜月期！Erol Cerasi: 1997年 13例新诊糖尿病用胰岛素泵静脉注射胰岛素两周后，有9例不用任何抗糖尿病药物能维持血糖正常达9-50个月。他把这称之为2型糖尿病的蜜月期. 在2型糖尿病血糖水平的良好控制使胰岛素分泌功能得到极大的改善，甚至恢复了第一时相胰岛素分泌功能。1型2型糖尿病之间并不像以前人们所认为的那样大的区别，在

7、病因和临床表现上它们更像是居于一个疾病谱的两端。两者都有蜜月期，但是2型糖尿病的蜜月期更长. Ilkova H, et al. Diabetes Care. 1997 20:1353-6. 第十三张，PPT共七十六页，创作于2022年6月14国内相关研究国内李延兵、翁建平报告在新诊断的2型糖尿病，2周的胰岛素强化控制血糖后，六月缓解率约70%，1-2年缓解率40%Li Y et al.Diabetes Care ,2004,27:2597-602.Neda Rasouli,et al.J.C.E.M 2004. 89: 6331-6335第十四张，PPT共七十六页，创作于2022年6月胰岛素治

8、疗具体方案第十五张，PPT共七十六页，创作于2022年6月胰岛素的种类胰岛素按来源可分为： 动物胰岛素 人胰岛素 人胰岛素类似物。动物胰岛素主要来源于猪和牛的胰脏，其结构组成与人胰岛素有差别。（牛3个氨基酸；猪1个氨基酸不同）人胰岛素是通过基因工程由酵母菌（诺和灵）或大肠杆菌（优泌林）合成，结构与人体内的胰岛素一致。人胰岛素类似物是通过将人胰岛素的结构略有改变，以求达到超短效或超长效等目的。第十六张，PPT共七十六页，创作于2022年6月胰岛素的种类按作用时间和效应分类：短效胰岛素中效胰岛素长效胰岛素超短效人胰岛素类似物超长效人胰岛素类似物预混胰岛素第十七张，PPT共七十六页，创作于2022年

9、6月18分类药物注射途径作用时间（h）开始高峰维持短效普通胰岛素静脉立即0.52皮下0.52368中效低精蛋白锌胰岛素皮下248121824珠蛋白锌胰岛素皮下246101218长效精蛋白锌胰岛素皮下3616182436 胰岛素制剂及其作用时间第十八张，PPT共七十六页，创作于2022年6月19第十九张，PPT共七十六页，创作于2022年6月 胰岛素强化治疗常见方案 类型 早餐前 中餐前 晚餐前 睡前注射胰岛素方案1 RI RI RI NPH方案2 RI RI RIUL方案3 RIUL RI RIUL方案4 RI RI RI ULCSII RI RI RI 第二十张，PPT共七十六页，创作于20

10、22年6月强化治疗胰岛素初始剂量的确定 1型糖尿病人按0.50.8u/Kg体重； 2型糖尿病人按0.30.8u/Kg体重 。第二十一张，PPT共七十六页，创作于2022年6月DM胰岛素治疗方案(一)基础餐前, 4次/d强化疗法常规 NPH早 R 25-30%午 R 15-20%晚 R 20-30%睡前 N 25%第二十二张，PPT共七十六页，创作于2022年6月（二）胰岛素的常规治疗1.每日一次注射: 每日需20单位以下的病人,早餐前一次注射PZI,或NPH, 或预混胰岛素(诺和灵30R或50R);或睡前注射NPH。 2.每日二次注射:适合每日需要量20单位以上病人。早餐前注射一天量的1/22

11、/3,晚餐前注射一天量的1/31/2;多用预混胰岛素, 如:诺和灵30R或50R; 起始剂量：0.30.8U/Kg体重第二十三张，PPT共七十六页，创作于2022年6月24预混型 (70/30）/bid70/30（瓶装或笔芯）早餐前30分 30R或50R=1/22/3日剂量晚餐前30分 30R或50R=1/31/2日剂量第二十四张，PPT共七十六页，创作于2022年6月25影响胰岛素剂量的因素个体差异极大、没有固定公式糖尿病的分型体重、腰围，肥胖情况糖尿病病程同一病人受饮食、运动、情绪、睡眠影响大！有无应激存在肾功能情况既往口服降糖药情况及是否曾经接受胰岛素治疗合并用药情况：皮质激素、生长激素

12、、葡萄糖注射液 第二十五张，PPT共七十六页，创作于2022年6月26 Q1： 一滴5%GS滴到血糖仪，如果能够测出来大概是多少？A. 5mmol/L B. 20mmol/LC. 50mmol/L D. 200mmol/L 第二十六张，PPT共七十六页，创作于2022年6月275%GS5g/100ml=5000mg/dl18278mmol/L 配制5.6mmol/L的溶液20ul的5%GS加入1ml蒸馏水第二十七张，PPT共七十六页，创作于2022年6月胰岛素的剂量调整Capillary glucose monitoringCorrectional insulin For blood gluc

13、ose 22.2, give 12 units第二十八张，PPT共七十六页，创作于2022年6月过山车式血糖控制“Roller-coaster” glucose2.88131816U16 U16 U10U/晚第二十九张，PPT共七十六页，创作于2022年6月调整后理想血糖控制2.88131810U10 U10 U16U/晚第三十张，PPT共七十六页，创作于2022年6月31DCCT5.56.06.57.07.58.08.59.09.510.0慢性并发症低血糖HbA1c (%)10.5DCCT, N Engl J Med 1993;329:97786.第三十一张，PPT共七十六页，创作于2022

14、年6月32胰岛素类似物第三十二张，PPT共七十六页，创作于2022年6月目前短效胰岛素治疗的问题皮下注射起效时间慢作用时间偏长早期餐后高血糖和随后的下一餐前的低血糖危险升高餐前30分钟注射胰岛素，不方便，依从性差第三十三张，PPT共七十六页，创作于2022年6月34超短效胰岛素类似物目前的胰岛素均为含锌的六聚体,首先在皮下分解为单体才能被吸收。胰岛素B链第28位氨基酸脯氨酸是形成六聚体的关键位点。采用基因技术将其替换成其他氨基酸(如天门冬氨酸或赖氨酸)不能形成六聚体，单体胰岛素很快被吸收, 清除也快,起效快、作用时间短第三十四张，PPT共七十六页，创作于2022年6月35 诺和锐商品名：诺和锐

15、TM、Aspart通用名: 门冬胰岛素由门冬氨酸替代人胰岛素B28的脯氨酸而成 第三十五张，PPT共七十六页，创作于2022年6月36ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp诺和锐第三十六张，PPT共七十六页，创作于2022年6月37人胰岛素六聚体单体第三十七张，PPT共七十六页，创作于202

16、2年6月38诺和锐皮下毛细血管TTTTTTTT10-3浓度（mmol/L）短效人胰岛素TTTT10-6TTTTTT诺和锐TTTTTT10-5Zn2+TT10-4PhenolTTTTTTTTTTTTTTPhenolZn2+TTTTTTTT40-50 min80-120 min第三十八张，PPT共七十六页，创作于2022年6月39超短效短效起效时间10分钟30分钟达峰时间40分钟24小时持续时间35小时68小时超短效胰岛素与短效胰岛素对比:0 2 4 6 8 10小时血浆胰岛素浓度第三十九张，PPT共七十六页，创作于2022年6月40诺和锐30的组成 30%30%NPH预混人胰岛素30/7030%

17、鱼精蛋白结合的结晶门冬胰岛素可溶性门冬胰岛素预混混悬液: 30%可溶性人胰岛素诺和锐 30第四十张，PPT共七十六页，创作于2022年6月41诺和锐30药代动力学Jacobsen L et al. Eur J Clin Pharm 2000;56:399403*p 50ml/min Reduce dose to 75% with GFR 10 to 50m/min Reduce dose to 50% when GFR 10ml/min第六十三张，PPT共七十六页，创作于2022年6月64第六十四张，PPT共七十六页，创作于2022年6月 肾功能不全者不同治疗阶段的血糖控制第六十五张，PPT共

18、七十六页，创作于2022年6月 CKD patient on peritoneal dialysisThe objective of is to maintain euglycemia during the dwell time, to prevent postprandial or post-PD hyperglycemia, and to avoid delayed hypoglycemia. However, controversy exists about the route of insulin administration. Subcutaneous (SC) and intrap

19、eritoneal (IP) insulin therapy are both acceptable in PD. 第六十六张，PPT共七十六页，创作于2022年6月IP Insulin use in Peritoneal Dialysis Advantages: Provides continuous infusion Eliminates need for injections Physiologic Route: absorbed into portal vein decrease fluctuations of blood glucose decrease hyperinsulinem

20、ia decrease insulin antibodies Disadvantages: Source of bacterial contamination increase in insulin requirement and Variable absorption Fibroblastic proliferation and hepatic steatosis第六十七张，PPT共七十六页，创作于2022年6月腹膜透析液引起的假性高血糖EXTRANEAL (icodextrin淀粉类多醣)，此药物为长时间（8-16小时）的腹膜透析液，与4.25% dextrose腹膜透析液比较，EXTRA

21、NEAL可以改善长时间的超过滤率和肌酐、尿素氮的廓清。 EXTRANEAL造成假性高血糖的原因 FDA2005年公告非肠道麦芽糖maltose（会代谢变成麦芽糖）、非肠道半乳糖、木醛糖 ，使用血糖仪（GDH- PQQ测定方法）无法辨别葡萄糖与麦芽糖的差异，因而产生假性高血糖。EXTRANEAL会释放出麦芽糖（matose。假性高血糖可能过量使用胰岛素导致低血糖，因此出现不可逆的脑部病变甚至死亡。第六十八张，PPT共七十六页，创作于2022年6月Patient requiring maintenance hemodialysisPatients undergoing HD frequently

22、become hypoglycemic. These events have become more frequent with the current use of glucose-free bicarbonate dialysis solution. Post-dialysis hypoglycemia manifests with non-specific symptoms like headache, weakness and easy fatigability. Hypoglycemia can be prevented by decreasing the morning insul

23、in dose, food intake prior to dialysis, or by addition of glucose to the dialysis fluid. 第六十九张，PPT共七十六页，创作于2022年6月第七十张，PPT共七十六页，创作于2022年6月第七十一张，PPT共七十六页，创作于2022年6月Post-transplant diabetes mellitus PTDM is a form of type 2 diabetes mellitus, develop from increased insulin resistance due to corticosteroid use, impaired insulin production because of use of calcineurin inhibitors. Improved appetite and weight gain following renal transplantation may also contribute. 1. reduce steroid use or to replace them with less diabetogenic steroids such as deflazacort 2. A healthy allograft kidney c