文献阅读报告茶碱与多索的药代药效学特点及不良反应比较

1、茶碱与多索茶碱的药代药效学特点及不良反应比较时间：2017-11-02人：唐静宜带教老师：婧/珊茶碱（1,3 二甲基黄嘌呤）是一种口服黄嘌呤类药物，自 1937 年以来一直使用治疗呼吸系统疾病，包括哮喘和慢性阻塞性肺疾病肺部疾病（COPD）。 但是，在大多数治疗指南中，黄嘌呤类由于治疗浓度范围很窄和药物相互作用的倾向被当做三线治疗药物。在过去的十年中，茶碱处方数量已经下降，因为更新的药物已被引入治疗呼吸系统疾病。多索茶碱 7-（1，3-二氧戊环-2-基甲基）在茶碱亚甲基 1，3-二氧杂环戊酮取代为 N7 位黄嘌呤环，是一种具有类似功效的新型黄嘌呤药物1。现查阅文献，比较茶碱与多索茶碱的药代药效

2、学特点及不良反应方面研究现状如下：茶碱与多索茶碱药效学比较。从作用机制上比较，茶碱的作用机制尚不完全清楚，已有四种不同的细胞细胞机制描述2：动员细胞内钙，抑制磷酸二酯酶（PDEs），调节 GABA A 受体和腺苷受体的拮抗作用。最近的表明了进一步的行动方式可能与蛋白翻译有关。茶碱影响哺乳动物的两个主要第二信使的（c）和 Ca2+。一方面，茶碱促进 Ca2+的浓度，环骨骼肌和心肌内质网；另一方面，甲基黄嘌呤通过增加c水平抑制 PDEs3。茶碱也是腺苷受体的竞争性抑制剂。在人类中有这些 G 蛋白偶联受体的四种广泛分布的亚型，A1，A2A，A2B 和 A3。事实上，中的每个细胞都有至少一种亚型腺苷受

3、体。腺苷受体阻断似乎甲基黄嘌呤的对于许多中枢神经系统（CNS）的影响的基础。而多索茶碱作用机制研究包括在大鼠胸膜炎模型被证明具有抗炎作用活动和抑制通过影响钙激活K +通道的嗜酸性粒细胞活化4，在实验动物模型中能够诱导 PAF和乙酰甲胆碱对支气管收缩起到预防作用。 相比较茶碱，对腺苷 A1 和 A2 受体亲合力大大降低。临床疗效观察结果比较，Goldstein 等 5比较了多索茶碱与茶碱的功效和安全性，茶碱组患者由于不良事件不得不中断治疗明显多于多索茶碱，需要治疗的患者人数（与多索茶碱比）由于茶碱而中断为 5 例。茶碱与多索茶碱药代动力学比较：当作为胶囊剂给药时，茶碱被快速和完全地吸收，但作为包

4、衣片给药时延迟。用餐时或服用时可能会延迟吸收。不同茶碱缓释制剂中吸收有一定程度的变化。茶碱快速分布到非脂肪组织和体液中（Vd 大约 0.5 l / kg），这个值可以增加在肝脏疾病、老年患者和改变白蛋白结合的因子（40血浆蛋白质结合）的人群中。茶碱在肝脏中广泛代谢（高达70）通过细胞色素进行N-去甲基化为 1-和 3-甲基黄嘌呤P450 1A2 和CYP2E1 的 8-羟基化（Weinberger 和Hendeles 1996）。该茶碱的代谢受环境例如影响CYP1A2 活性的药物相互作用的，吸烟增加，肝病，遗传等。茶碱的消除半衰期大约为 8h，成人为 4h，10在成年人的肾脏被排除。多索茶碱在

5、成人血浆消除半衰期大约 1.83h，能迅速分布到各种体液和脏器。多索茶碱比茶碱浓度更稳定。 实验动物研究以及临床研究（大人）已经表明，不需要持续或反复进行血液水平低剂量监测或高剂量多索茶碱，这是多索茶碱优于茶碱的优势。因此，常规监测除了肝功能不全的患者外，水平是不合理的和/或对黄嘌呤不耐受的历史5。茶碱与多索茶碱的不良反应比较：茶碱的主要副作用发生在血浆时浓度升高超过 20 微克/毫升，其中包括像胃肠副作用，腹泻和。高于这个剂量的其他副作用包括失眠，烦躁和头痛。浓度大于 30 微克/毫升时，可能用于心律失常（A1 受体拮抗），低血压，低钾血症和心律失常高血糖更可能。癫痫发作，脑损伤和发生在一定

6、程度大于 40g/ ml。与高血浆水平相关的副作用茶碱仅在快速静脉内给药后才有可能实现并且在通过适当监测口服摄取后不太可能发生。因此，监测血浆水平是重要的，特别是在怀孕期间，新生儿的茶碱水平如前所述，由于清除率降低可以达到毒性水平。药物相互作用对血浆监测的要求限制了这种药物的效用，同时与茶碱许多副作用有关。在另一项研究中，发生的发生率显着降低，与用氨茶碱治疗的患者相比，每 24h 观察到心室过早搏动6。此外，在COPD 患有夜间低氧血症的患者中，使用的多索茶碱作为呼吸没有产生任何睡眠结构的改变。小结综上所述，茶碱与多索茶碱的安全性有显着性差异，关于与 CNS，GIT 和CVS 有关的不良事件，

7、多索茶碱似乎提供了一个严肃的选择，相比于茶碱治疗呼吸系统疾病患者，特别是在 GIolerance 的患者中似乎既是支气管扩张剂又是抗炎药，具有比其他黄嘌呤更宽的治疗窗口，每天一次可以使用多索茶碱制剂，临进一步提高这种药物的有用性。但是应该，这些研究大多数都涉及到成年人，儿童呼吸系统疾病很少。此外，多索茶碱在在许多这些研究中很大程度上作为糖皮质激素的附加治疗或其他药物，而不是作为独立药物。的临床研究数据有待证实这些观点。参考文献1AkramMF,NasiruddinM,AhmadZ,etal.Doxofyllineandtheophylline: a comparative clinical s

8、tudyJ. Journal of Clinicaland Diagnostic Research, 2012, 6(10):1681-4.2 Ainhoa Onatibtibia, Eva Martnez -Pinilla, Rafael Franco, et al. Thepotential of methylxanthine-based therapies in pediatric respiratory tract diseasesJ.Respiratory Medicine, 2016,112:1-9.3 R.W. Bmaterials.her, E.W. Sutherland,Ad

9、enosine 30,50-phosphate in biologicalI.Purificationandpropertiesofcyclic30,50-nucleotidephosphodiesterase and use of thisenzyme to characterize adenosine 30,50-phosphate in human urine, J. Biol. Chem. 237 (1962) 1244e1250.4 ZhouB, CaiST, ZouF, et al. Effect of doxofylline on calcium-activated potass

10、ium channels in human peripheral blood eosinophils. Clin J Tuberc Resp Dis 2005,28:817e9.5 GoldsteF, ChervinskyP. Efficacy and safety of doxofylline compared totheophylline in chronic reversible asthma-adoublind, randomized, placebocontrolled-multicentre clinical trial. Med Sci Monit 2002, 8: 297e304.6 CipriA, PozzarR, DiniFL. Alterazioni del ritmo