抗骨质疏松药物05刘

1、Drugs Used for the Treatment of Osteoporosis 药理学教研室 刘钰瑜第38章 抗骨质疏松症药物Osteoporosis 什么是骨质疏松症？发病机制是什么？药物如何发挥作用?全身骨量减少为特征的代谢性骨病骨强度降低骨的脆性增加骨折危险性增加骨结构退变 定 义正常骨小梁骨质疏松小梁骨质疏松危险因素妇女过早绝经(45岁或以前自然绝经或已行卵巢切除)长期使用类固醇药物亲属中有骨质疏松或骨折患者既往轻微创伤后发生骨折体重低或体形纤细其它疾病:肝脏疾病肾脏疾病甲状腺功能亢进神经性厌食日照不足吸 烟钙 缺 乏缺乏锻炼过度饮酒Osteoporosis的现状上海、北京骨

2、质疏松流行病学调查资料Osteoporosis的现状骨折发病率增高致残废, 生活质量下降医疗费用增加 中国 美国骨质疏松患者 6000万 7000万 1200万 2000万骨折患者 1500万 950万治疗费用(年) 150亿 138亿$中国美国骨质疏松状况资料Osteoporosis的现状儿童期-20岁骨量增加骨重建（Remodeling） 成年期骨的转换骨量不增加发病机制骨生长及塑建（Modeling）Remodeling A-R-F 现象成骨细胞 Osteoblast Formation 形成破骨细胞 Osteoclast Activation 激活Coupling 耦联破骨细胞 Ost

3、eoclast Resorption 吸收骨质疏松成骨细胞破骨细胞成骨细胞破骨细胞发病机制骨髓基质细胞第一类：原发性骨质疏松症 型：绝经期后骨质疏松症 型：老年性骨质疏松症第二类：继发性骨质疏松症 第三类：特发性骨质疏松症分 类骨吸收抑制药（Antiresorptive drugs）骨形成促进药（Bone-forming drugs） (Anabolic agents) 骨矿化促进药（Mineralization drugs） 药物分类Over resorption骨吸收增强Decreasing resorption抑制骨吸收骨吸收抑制药作用原理骨形成促进药Insufficientformat

4、ion骨形成不足Promotingformation促进骨形成作用原理骨矿化促进药作用原理Insufficientformation骨形成不足Promotingmineralization促进骨矿化骨吸收抑制药（Antiresorptive drugs）双膦酸盐（Bisphosphonates）降钙素 (Calcitonin) 雌激素（Estrogen）雌激素受体调节剂(SERMs)（Selective Estrogen Recepter Modulators) 植物雌激素（phytoestrogen）Bisphosphonates双膦酸盐Pyrophosphonate焦磷酸盐一、 双膦酸盐

5、( Bisphosphonates )是目前最重要的一类抑制骨吸收的药物OHHOOOOHHOOO一、 双膦酸盐 ( Bisphosphonates )【药理作用与作用机制】1. 抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂 双膦酸盐+羟磷灰石 磷酸盐晶 体溶解 破骨细胞的激活改变骨基质性质 骨吸收细胞毒效应 破骨细胞一、 双膦酸盐 ( Bisphosphonates )【药理作用与作用机制】1. 抑制骨吸收：是骨吸收强抑制剂 2. 对骨形成的作用 可阻滞正常的骨矿化，抑制骨形成。(第二、三代产品有促进骨形成的作用）一、 双膦酸盐 ( Bisphosphonates )【药理作用与作用机制】1. 抑制骨吸收：是

6、骨吸收强抑制剂 2. 对骨形成的作用 综合1、2点： 抑制骨转换率（bone turnover rate) 使骨丢失减慢一、 双膦酸盐 ( Bisphosphonates )【临床应用】1. 高转换型骨质疏松症：妇女 绝经期后骨质疏松症2. 类固醇性骨质疏松症（选择促进骨形成的第三代产品）特发性骨质疏松症：候选药物4. 肿瘤骨转移引起的骨溶解、骨痛和高血钙症一、 双膦酸盐 ( Bisphosphonates )【不良反应】胃肠道反应咽喉灼热感、刺激食管皮肤瘙痒肾功能损害作用特点药物依替膦酸二钠 Etidronate disodium（依膦）双向，抑制骨形成作用典型双膦酸盐不良反应 第一代氯屈膦

7、酸二钠 Clodronate disodium（骨膦）第二代强10倍，不影响骨矿化不良反应仍可发生 阿仑膦酸钠 Alendronate disodium（福善美）第三代强1000倍，不影响骨矿化促进成骨细胞骨形成 不良反应降低 常用Bisphosphonates比较二、 降钙素（ Calcitonin CT ） 血钙的调节作用：降低血钙1. 血钙升高时，促进钙进入骨骼系统2. 抑制肾脏及肠道对钙、磷的吸收3. 抑制破骨细胞骨吸收，减少钙动员应用于各种高钙血症及其危象二、 降钙素（ Calcitonin CT ）2. 止痛作用【药理作用】1. 抗骨质疏松作用：与破骨细胞上的降钙素受体结合，减少破

8、骨细胞的生成；强烈抑制成熟破骨细胞活性，抑制骨吸收1. 用于高骨转换型骨质疏松症的治疗2.骨型疼痛首选【临床应用】二、 降钙素（ Calcitonin CT ）临床用鲑鱼降钙素商品名：密钙息 Miacalcic 等肽类激素，半衰期短，不能口服，只能注射二、 降钙素（ Calcitonin CT ）缓释制剂：每星期注射一次鼻腔吸入制剂：喷鼻剂 密钙息 Miacalcic不良反应要注意过敏反应三、 雌激素 Estrogen 雌激素替代疗法（Estrogen Replacement Therapy, ERT）Hormone Replacement Therapy, HRT三、 雌激素 Estroge

9、n 雌激素减少 激活破骨细胞骨吸收因子增加（IL-1、IL-6、TNF）骨吸收增加骨转换增加3.促进降钙素分泌间接抑制骨吸收1.通过雌激素受体（ER）直接抑制OC2.抑制骨吸收因子诱导的骨吸收过程三、 雌激素 Estrogen 常用药物己烯雌酚 Diethylstibestrol 尼尔雌醇 Nylestriol 替勃龙 Tibolone （又名利维爱）结合雌激素 Conjugated estrogen 三、 雌激素 Estrogen 用于妇女绝经期后骨质疏松症问题：根据雌激素的作用原理雌激素是否可用于男性骨质疏松症？2. 雌激素是否可用于其他骨质疏松症？例如类固醇性骨质疏松症？降低骨折风险，髋

10、骨34%，其他24% 肠癌降低31%乳腺癌增加26% 中风、心脏病分别增加40%和29% 下肢和肺部血管栓塞增加一倍因此， ERT疗法有争议 ERT 最新进展：作用的差异是对较年轻妇女（围绝经期）和老年妇女对雌激素的反应不同所致认为对更年期综合征明显，而心血管疾病征象轻的妇女，短期应用雌激素益处多于坏处ERT四、选择性雌激素受体调节剂（Selective Estrogen Receptor Modulators，SERMs） 拮抗雌激素受体：乳腺、生殖系统激动雌激素受体：骨组织效应：增加骨量，但不引起生殖系统肿瘤四、选择性雌激素受体调节剂（Selective Estrogen Receptor

11、 Modulators，SERMs） 三苯氧胺（Tamoxifen, TAM 他莫昔芬） 最早用于乳腺癌雷洛昔芬（Raloxifene，RLX） 第二代SERM，已用于临床 疗效好 五、植物雌激素（ Phytoestrogen ） 异黄酮类生殖系统?抗骨质疏松症作用?成骨细胞骨形成作用?依普黄酮 (Iprioavone)依普拉芬（Ipriflavone）通过促进成骨细胞的活性，进而促进骨形成的药物。包括氟制剂(fluoride)甲状旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)其他：雄激素、PGE2、生长激素 、生长因子等 骨形成促进药（Bone-forming drugs）一、

12、 氟制剂 Fluoride 氟化钠 Sodium fluoride （NaF)一氟磷酸二钠 Sodium monofluorophosphate (MFP)一氟磷酸谷氨酰胺 Glutamine monofluorophosphate一、 氟制剂 Fluoride 氟是维持人体生理功能的一种微量元素氟具有强烈亲骨性，维持骨和牙齿的正常结构，对骨骼的正常发育和矿化有促进作用一、 氟制剂 Fluoride 【药理作用与作用机制】1. 与羟磷灰石结晶中的OH-发生置换 形成氟磷灰石结晶 阻碍骨钙的动员2. 影响成骨细胞内信号传导途径 刺激成骨细胞分裂、增殖，增加骨基质合成 很强的骨形成促进作用3. 过

13、量往往强烈刺激类骨质合成，引起骨钙 矿化不足，导致骨软化。-氟骨症一、 氟制剂 Fluoride 【临床应用】骨质疏松症的治疗：特别是低转换型或骨量特别低者治疗窗小，达到临床疗效的关键：控制血药浓度在5-10m水平【不良反应】 胃肠道反应低钙症 原因：新骨形成增多 血钙形成氟化钙 钙吸收障碍 一、 氟制剂 Fluoride 有效补钙外周关节疼痛和压力性骨折 二、 甲状旁腺激素 Parathyroid Hormone，PTH 与降钙素相反，PTH作用于骨、肾和小肠，升高血Ca2+而调节钙磷代谢。PTH使骨钙动员到血（破骨活动），那为什么PTH是促骨形成药？二、 甲状旁腺激素 Parathyroi

14、d Hormone，PTH 激活破骨细胞PTH受体, 增加骨吸收,大剂量促进破骨细胞前体细胞分化成熟 激活成骨细胞PTH受体，刺激IGF-1、IGF-2、TGF-的生成，成骨细胞数目增加，促进骨形成 增加骨量和骨密度、减少近期骨折发生率 正常组 去卵巢组 用药组PTH对去卵巢大鼠胫骨小梁的影响雄激素 前列腺素E2生长激素 生长因子 其它骨形成促进药能够促进骨矿物质沉积的药物钙剂（Calcium)维生素D（Vitamin D)及其活性代谢物 骨矿化促进药（mineralization drugs） 一、钙（Calcium)补充骨矿物质，促进骨基质的矿化，利于骨和牙齿的形成 防止缺钙引起的骨吸收增加防治骨质疏松症时与维生素D一起应用 二、维生素D （Vitamin D)增加钙在小肠中的吸收 骨调节作用促进成骨前体细胞分化与成熟，增加成骨细胞数目促进骨基质形成和新骨的矿化速率单独或与钙剂合用防治骨质疏松症骨吸收抑制药（用药1）和骨形成促进药（用药2）对去卵巢大鼠（OVX)骨量的影响 百分骨小梁面积（%）9月龄 12月龄 15月龄 骨吸收增强耦联骨形成增强绝经期后骨质疏松症老年性骨质疏松症骨转换率增高高转换型骨质疏松骨形成下降骨转换率下降低转换型骨质疏松骨吸收抑制药骨形成促进药复习思考题Osteoporosis的发