处方审核与慢病联合用药点评-执业药师奋斗方向

1、2022/8/1512018年中国医师药师培训论坛处方审核与慢病联合用药点评-执业药师奋斗方向 JOINT MONITORING OF CHRONIC DISEASES AND COMMENT ON PRESCRIPTION RATIONALITY北京大学第四临床医学院-北京积水潭医院张石革 2018年11月20日-河北省-石家庄市2022/8/152慢病联合用药监护与处方审核汇报提纲:1. 处方审核2.执业药师的奋斗方向3.抗高血压药的联合应用监护与处方点评4.抗糖尿病药的联合应用监护与处方点评2022/8/153 一.处方点评-是药师的任务，素质考验 2012年，国家卫计委颁布医院处方点评

2、管理条例；2018年卫生健康委又颁布医疗机构处方审核规范，针对我国临床处方约有15%不合理用药几率，要求对用药合理性进行审核，借以提高医疗质量，规范处方行为，保障用药安全。医院管理和临床医、药师应依据国家标准、临床诊疗指南和药品说明书等，对处方合理性进行审核与点评，并相应采取干预和问责制度。对处方诊断与用药适宜性(适应、禁忌)、处方合理性(给药途径、剂型、剂量、疗程、联合用药)、合法性、规范性进行审核。2022/8/154(一)处方审核的依据：国家卫健委医疗机构处方审核规范(2018年版)药品管理法(2017年版)药品说明书 中国药典(2015年版)与中国药典临床用药须知 中国国家处方集(20

3、10年版)儿童处方集(2013年版)新版疾病诊疗指南权威的数据库2022/8/155(二)处方审核的意义：贴近国际先进模式(MTM、DPT、药事门诊、医药联合门诊、疑难用药门诊或咨询)促进临床合理用药 规范临床处方行为转变药师的服务模式体现药师的学术价值阻断用药错误为患者提供坚实的安全屏障节约医药开支增进药师的学术素质和技能2022/8/156(三)处方审核的重点：超越说明书适应证(无临床指南、无询证医学证据、药事治疗委员会意见、非患者获益性)禁忌证用药 有临床用药风险的相互作用严重不良反应(提示)药品剂量给药途径(溶剂、容量、滴速)给药时间窗、基因组学妊娠及哺乳期妇女的用药安全性有风险的食品

4、药品的联合应用用药与驾驶慢病联合用药监护与处方点评(一)超适应证(Overindication)=超常用药 超越药品说明书规定的疾病或症侯群范围，未经审批用于病情或特定人群（合理不合法)。(1)口服西地那非(万艾可)用于子宫内膜增厚助孕;(2)小檗碱(黄连素)用于降低血糖。(3)高选择性1受体阻断剂坦洛新用于降压。(4)调节血脂药阿托伐他汀钙用于补钙。(5)利伐沙班用于深静脉栓塞、肺栓塞(心房颤动、骨关节置换术)。(6)肌内注射黄体酮用于男性输尿管结石。2022/8/157慢病联合用药监护与处方点评(二)规避禁忌证(Controindicationg)(1)美罗培南、亚胺培南西司他丁可引起中枢

5、神经系统不良反应，如肌阵挛、精神障碍，包括幻觉、错乱状态或癫痫发作。对癫痫儿童禁用。(2)对阿司匹林过敏性哮喘者禁用布洛芬。(3)低血钾、双侧肾动脉狭窄者、妊娠初始3个月内妇女禁用ACEI。(4)急性肝损伤、急性胰腺炎、脂质肾病、脑卒中、高脂血症者禁用脂肪乳。(5)服用磺胺药发生过敏皮疹，类似磺胺药。2022/8/158慢病联合用药监护与处方点评(三)给药剂量的不足或过量(1)米索前列醇药物流产100g，导致子宫破裂，腹腔积血，失血过多死亡。(2)美罗培南10g静脉滴注,引起低凝血酶原症，五官、牙龈出血、手术创面渗血，失血性休克(血红蛋白5.7g/dl)，抢救无效死亡。(3)林可霉素1200m

6、g溶于50ml0.9%氯化钠注射液中静脉滴注引起麻木、过敏性休克死亡。(4)芬太尼过量(0.2mg)注射、贴皮引起死亡。(5)拉莫三嗪超量(500mg/d)服用致儿童中毒性表皮坏死松解症。2022/8/159药品不良反应-卡马西平致表皮大面积坏死松解症2022/8/1510人白细胞抗原等位基因(HLA-B1502)药品不良反应-氟喹诺酮药致光敏性皮炎2022/8/1511药品不良反应-氟喹诺酮药致光敏性皮炎2022/8/1512药品不良反应-万古霉素静滴速度过快致红人综合征2022/8/1513药品不良反应-滥用糖皮质激素制剂致体癣泛发2022/8/1514药品不良反应-滥用磺胺药致光敏性皮炎

7、2022/8/1515药品不良反应-妊娠初期滥用药致畸形胎儿(妊后28天-3个月)2022/8/1516慢病联合用药监护与处方点评(四)药物相互作用 药物相互作用有发生在体内的药动学(吸收、分布、代谢-(细胞色素肝药酶或非细胞色素酶代谢)、排泄、药效学(疗效、毒性和不良反应)方面的作用；亦有发生在体外的相互作用，如引起理化反应使药品出现混浊、沉淀、变色和活性降低，即为药物的配伍禁忌。2022/8/15172022/8/1518慢病联合用药监护与处方点评增加毒性或药品不良反应 肝素与阿司匹林、非甾体抗炎药、右旋糖酐、双嘧达莫合用，有增加出血的危险。甲氧氯普胺与吩噻嗪类抗精神病药合用可加重锥体外系

8、反应。氨基糖苷类抗生素与依他尼酸、呋塞米和万古霉素合用，可增加耳毒性和肾毒性，使耳蜗或前庭神经损害，停药后仍可发展至耳聋。使用硝酸酯类药(硝酸甘油，硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、戊四硝酯、硝普钠)同时使用磷酸二酯酶5抑制剂(西地那非、伐地那非和他达那非)者可发生严重的低血压(NO)。2022/8/1519慢病联合用药监护与处方点评影响代谢 药物在体内代谢需借助肝微粒体酶(肝药酶)或非微粒体酶催化(非肝药酶)。肝细胞的平滑内质网脂质中的微粒体酶是药物代谢最重要的酶系统，是肝脏微粒体混合功能酶系统”的简称“肝药酶”。进入体内大多数药品须在肝脏进行生物转化，肝细胞内存有微粒体混合功能酶系统，能促进多

9、种药品发生转化；其活性需辅助因子，可被诱导或抑制。但肝药酶约5百多种，分为家族酶、亚家族酶、个体酶(如CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9、CYP2D6等)2022/8/1520慢病联合用药监护与处方点评 迄今，人体中已发现至少500种以上与CYP相关的基因，且存在多态性(野生、杂合、变异、突变型)。而酶的多态性带来对药物代谢、毒性、疗效、不良反应和相互作用的差异。 肝药酶的个体差异较大，如遗传、年龄、营养、人体状态和疾病等均可影响酶的活性。同时药酶的活性可被部分药品所增强或灭活，凡能增强肝药酶活性的药物，称为肝药酶诱导剂或酶促进剂，如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等。镇痛药可待因的代谢酶CY

10、P2D6的多态性-中毒(12岁以下儿童禁用)。2022/8/15212022/8/1522表1.美国FDA确认可受基因多态性影响的药品(建议用前筛查)基因或主要变异基因 宜用前筛查基因和应个体化治疗的药物CYP2C9(*2) 塞来考昔、华法林、苯妥英钠CYP2C19(*2、*3) 氯吡格雷、奥美拉唑、泮托拉唑、伏立康唑、艾美拉唑 雷贝拉唑、地西泮、那非那韦、舍曲林CYP2D6(*10) 可待因、文拉法辛、利哌利酮、噻托溴铵、他莫昔芬、阿米替林、 氟西汀、帕罗西汀、奥氮平、噻吗洛尔、西维美林、依他普仑、 托特罗定、特比萘芬、曲马多、氯氮平、阿立哌唑、美托洛尔、 普萘洛尔、卡维地洛、普罗帕酮、硫利

11、达嗪、普罗替林、阿米替林、 西酞普兰、多塞平、氯米帕明、丙米嗪、地昔帕明、曲米帕明、 去甲替林、昂丹司琼、氟哌啶醇CYP2B6 依法韦仑DPYD(*2A) 卡培他滨、氟尿嘧啶乳膏G6PD 拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹NAT(*4、*17、*14A等) 利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、马利兰TPMT() 硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、6-巯基嘌呤UGT1A1(*6、*28)伊立康唑、阿扎那韦ALDH2(*2) 硝酸甘油WKORC1 华法林ANKK1 安非拉酮注：DPYD:二氢嘧啶脱氢酶。G6PD：葡萄糖6磷酸脱氢酶。NAT: N-乙酰基转移酶 1。TPMT：巯基嘌呤甲基转移酶UGT1A1：葡萄糖醛酸转移酶1A

12、1。ALDH2：乙醛脱氢酶。WKORC1：维生素K环氧化物还原酶1。ANKK1：锚蛋白重复和激酶域1。 基因与药物基因组学概述-别嘌醇致史蒂文斯-约翰综合征2022/8/1523人白细胞抗原等位基因 HLA-B*58012022/8/1524慢病联合用药监护与处方点评(五)时辰药理学与给药时间窗-阿司匹林 对躺在急诊室内急性心肌梗死、脑梗死者在第一时间即服阿司匹林300mg，嚼碎用水送下，且最好不选肠溶片剂和缓释制剂(吸收缓慢),以后以75150mg/d维持。紧急服用阿司匹林并非对抗血小板聚集，而是：(1)抑制心肌纤维化。(2)抑制一氧化氮、肿瘤坏死因子、白介素-6等炎症因子的侵蚀和炎症反应。

13、(3)预防心肌再次梗死。(4)降低梗死面积。(5)促进血管开通，改善血流变和心脏功能。(6)降低心梗和脑梗的死亡率和致残率。2022/8/1525慢病联合用药监护与处方点评 他汀药具有降脂内外的药理多效应，对抗动脉粥样硬化、对抗应激，脑卒中、出血、一过性脑暂时缺血、手术和神经病变可服用。(1)他汀药可减少癫痫发作。(2)通过抗炎、抗应激和抗氧化作用，减少谷氨酸能突触传递以及梗死面积。(3)抑制神经细胞凋亡。(4)降低血脑屏障渗透性和大脑炎症。(5)减少脑卒中和心血管事件，降低血清胰岛素，增加脂联素，改善胰岛素抵抗。(6)保护心肌，显著减少围术期不良的心脏事件。2022/8/15262022/8

14、/1527何时服用降糖药最为适宜?(1)餐前1h：短效胰高糖素样多肽-1受体激动剂艾塞那肽早、晚餐前。 (2)餐前0.5h(30min)：格列本脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列齐特等服后 30min起效，2h达峰，进食时间正好是起效时间，伴随食物的消化吸收，药物作用同时增强，在餐后2h达到降糖峰值，利于餐后血糖的控制；此外，餐前服后不久进餐，可延缓低血糖反应。 (3)餐前1015min:非磺酰脲类促胰岛素分泌剂瑞格列奈、那格列奈起效快，在空腹或进食服用吸收良好，餐后给药(脂肪餐)影响吸收建议早餐前15min顿服或第一次正餐前30min服用。 2022/8/1528(4)餐中：二甲双胍可兼顾空腹、餐

15、后血糖，作用与进餐时间无关，但其不良反应是胃肠不适，包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛、腹胀等，为减少上述反应，可随餐服用，餐前服用二甲双胍者胃肠不良反应发生率为32%，改为餐中或餐后服有所减轻。但肠溶制剂宜在餐前30min服用，缓释制剂宜在睡前服用。 阿卡波糖、伏格列波糖应在就餐时随第12口饭吞服，以增强降糖效果(餐中有双糖的靶标)，并减少对胃肠道刺激(腹痛、腹胀、肠鸣音亢进)，减少不良反应。格列美脲在早餐或第一次就餐时服。 (5)餐后0.51h ：与进餐无关，食物对药物的吸收和代谢影响不大的药品可在餐后服用。如罗格列酮、吡格列酮。 (6)餐前、餐后均可：包括西格列汀、阿格列汀、沙格列汀、维格列汀、

16、利格列汀，一日仅服1次，餐前或餐后均可。钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂的达格列净和恩格列净餐前、餐后均可，坎格列净需在第1次正餐前服用。而胰高糖素样多肽-1受体激动剂的长效制剂(利拉鲁肽)可于任意时间。 (7)一周1次：曲格列汀一次50100毫克，奥格列汀一次25毫克，每周一或周二定期于餐前30min服用。 慢病联合用药监护与处方点评何时注射各种胰岛素？(1)餐前10min：门冬胰岛素、赖脯胰岛素。(2)餐前1530min：胰岛素、注射后就餐。(3)餐前3060min: 低精蛋白锌胰岛素。(4)餐时：门冬、赖脯胰岛素、胰岛素吸入型粉剂(5)早餐和晚餐前即刻：预混胰岛素类似物制剂(6)睡前3060

17、min：中效和长效胰岛素、精蛋白锌胰岛素、地特胰岛素、甘精胰岛素。(7)1周定时注射1次：艾塞那肽微球制剂，每周定时注射1次。2022/8/1529慢病联合用药监护与处方点评(六)警惕食品-药品的不良相互作用 葡萄柚汁(西柚汁)对普伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀(缘于不经CYP3A4代谢)影响较小，几无意义，但大量饮用1000ml/d，则明显提高他汀类药的血浆浓度，增加发生肌毒性尤其是横纹肌溶解症的危险性。慎用维生素E。 服药期间应避免大量食用葡萄柚(胡柚)、橙皮、佛手、白酒等食物，此类食物影响他汀的代谢，加重他汀类药的不良反应，饮酒还可升高血脂、影响动脉粥样硬化斑块的稳定性，促使情绪激动，诱发心

18、脑血管不良事件的发生。2022/8/1530慢病联合用药监护与处方点评 华法林为两种不同活性的消旋异构体(R和S型异构体)的混合物，在肝脏通过不同途径代谢。S型主要通过CYP2C9代谢，R型主要通过CYP3A4、CYP1A2代谢。量效关系受遗传和环境因素影响。S型异构体比R型的抗凝效果提高5倍，因此干扰S型华法林异构体代谢因素更为重要。CYP2C9、维生素K环氧合物还原酶(VKORC1)是重要基因，主要有三个点位的基因多态性(CYP2C9*2、CYP2C9*3、VKORC1-1639G、VKORC1-1173C)，影响着华法林起始和维持剂量、代谢和抗凝效果。2022/8/1531慢病联合用药监

19、护与处方点评 华法林的抗凝作用和效应能被小剂量维生素K1 (植物甲萘醌)拮抗，大剂量维K1(5mg)可抵抗华法林的作用1周以上，因为聚集在肝脏的维K1可通过旁路被维K环氧化物还原酶所还原。因此，华法林作为维K拮抗剂:(1)在治疗期间进食富含维K果蔬应尽量稳定(食量宜差不多)。(2)纳豆中富含维K，且具合成维K作用，血浆维K浓度明显升高，增强维K作用，拮抗抗凝血药作用。(3)丹参、三七、银杏等可抑制血小板聚集，与华法林合用时会增大出血风险；三七活血化瘀止痛(活血、养血双重作用)，与华法林同服可增加出血风险。2022/8/1532慢病联合用药监护与处方点评 单胺氧化酶(Monoamine oxid

20、ase，MAO)为催化单胺氧化脱氨反应的酶。体内有些属于单胺类物质需以MAO来代谢，如许多升高血压的生物胺(酪胺)、儿茶酚胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素、肾上腺素等有脱氨作用。使儿茶胺类神经递质失活。抗震颤麻痹药司来吉兰，抗高血压药帕吉林，抗菌药呋喃唑酮等对此酶有强烈的竞争性的阻抑作用，称为MAO抑制剂抑制体内的MAO，产生可逆或不可逆的抑制作用，使儿茶酚胺等升压物质的降解速度放慢，引起突然和严重的高血压(高血压危象)。2022/8/1533慢病联合用药监护与处方点评 部分富含酪胺的食物，如干酪、酵母、熏肉、盐腌肉、咸鱼、发酵的香肠或肉类、酸泡菜、扁豆、香蕉、太熟的水果、啤酒、红葡萄酒等，需MA

21、O来代谢降解，如酶被抑制后造成在体内大量的酪胺蓄积(肾上腺素前体)，导致血压急剧升高和危象(致死)。属于MAO抑制剂的药品有抗帕金森病药司来吉兰；抗高血压药帕吉林；抗抑郁药苯乙肼、异唑肼、吗氯贝胺等；硝基咪唑类药呋喃唑酮；抗结核药异烟肼、利福平等。抗菌药物红霉素、妥布霉素、阿米卡星、利奈唑胺、酮康唑、头孢菌素。2022/8/15342022/8/1535形势逼人，慢病治疗监护与管理-是执业药师的任务，专业和综合素质的考验 二、执业药师发展方向-我国已进入老龄化社会(1)2014年60以上老年人口突破2亿人，2030年突破3亿人，2050年将达到总人口的1/3。(2)伴随着生活水平提高，人们对长

22、寿、健康管理的需求越来越强，知识点增长越来越高。“长寿是和健康自己挣来的”，不是买来的。(3)医改的深化，更惠及人们群众，患者可自主选择在医院和零售药店购买医药。(4)取消流通加成，控制药占比，增强患者的自主权，为大势所趋。2022/8/1536医疗的主体在换位？药店换位？(5)实施分级医疗，三级甲等医院逐步限制或减少普通门诊，重点解决疑难、急危病例。(6)慢病治疗的主战场是基层社区和社会药房。(7)连锁药房是旗舰、领航,应有导向。(8)中国人的慢病，糖尿病、血脂异常、高血压、痛风、甲状腺功能亢进、肿瘤等，出现“井喷”。 机遇与挑战共存！回归专业、回归知识、回归服务，做高级的竞争！“以扎实知识

23、应对万变”慢病联合用药监护与处方点评 (一)社会、医院的医药学的转型1.医生流动潮来袭，医生集团注册,跨省执业将成为常态。 2.共享医疗市场巨大,中医诊所、私立医院平台化，医生集团量、私人医生将“井喷”。 3.医保控费，按单病种收付费(临床路径、处方集)。4.简政放权,医疗市场热情将持续火爆。 为处方外流提供机遇？关键是人才、知识、技能，能否应付？2022/8/1537慢病联合用药监护与处方点评(二)零售连锁药店将成为处方外流的承接主体 数据显示，2015年国内处方药市场规模约9900亿，占药品规模70%。处方药销售须依赖医生处方或医嘱。2015年处方药市场三大渠道(医院、零售药店、第三终端）

24、占比分别为77%、10%及13%。医药分开过程中能够流出到院外的处方量，未来5年内处方流出量约占总体处方量的1/5。到2018年，处方外流将为零售药店带来超过1800亿的增量；预计到2020年,医院外流总处方量的1/3，市场规模近8000亿。2022/8/1538慢病联合用药监护与处方点评(三)社会药房的性质转归至更为专业 慢病治疗、处方外流、连锁店的旗舰作用将促使药房的性质发生转变，由销售转为专业。药师是药物专家，实施药学监护、慢病管理、保证用药安全。 法国街头“绿十字”标示的均是药店，但分为Pharmacie与Parapharmacie两种模式，“Pharmacie”是传统药店，有专业药师

25、(博士注册)，可调配(凭医师处方)和销售处方药、OTC及药妆护肤品，而药妆店称为Parapharmacie，只能销售OTC及药妆护肤品，处方药绝对不可以销售。2022/8/1539慢病联合用药监护与处方点评医院的药师配置(北京大学积水潭医院)135人(仅供参考)？看看连锁药房的专业人才梯队？学历配置：博士后、博士、硕士学历约占1/3。专业配置：临床药师：42人(上午查房、会诊，下午检索文献)，医院药师。技术职称：主任、副主任药师(教授)：12人。主管药师:68人(负责处方、质量控制)。药师：46人。学分25分/年，5年期晋升(SCI)。其他：9人。处方量：5600；病房床位：5000张。手术：

26、45000例 对比一下，找找连锁药房的差距？2022/8/1540慢病联合用药监护与处方点评(四)社会药房执业药师的配置与专业素质要求 销售处方药和甲类非处方药的零售药店必须配备驻店执业药师(或药师以上的药学技术人员)。与世界发达国家、中国医院药学水平差距巨大，要求是非常低限的。权宜之计？(1)执业药师努力掌握新版临床诊疗指南的精髓，应用到实际工作中。(2)审核处方的合理性、规范性(病种、诊断与用药的合理性)。必修有娴熟的专业知识。2022/8/1541慢病联合用药监护与处方点评(3)处方点评，实施药学监护，旨在提示在药物治疗中存在的生死攸关、严重和医护须知，药师必须提示的问题(包括选药、给药

27、适宜时间决策、用药利弊与风险决策、不良反应防范、药物相互作用、药食配伍等临床和患者应当规避和注意的问题)。(4)用药指导，承接患者咨询。(5)开展医药科普教育(讲座、微信、网络)。(6)撰写药例。(7)开展药品评价(质量、应用频率、等效性)。(8)药品不良反应监测、呈报。药师作为是专家，而非售货和促销？2022/8/1542慢病联合用药监护与处方点评(五)人才竞争是“核心”，梯队的建设是根本 “中美贸易战”竞争的是核心技术，而技术的核心是人才(高精领先的人才)。 人才是建立“客户群”的核心。 人才是树立“品牌”的实质。 人才是竞争“市场”的高级手段。 人才是企业“文化”的传承。 北京三甲著名医

28、院的主流科室无一不是科技人才的多年积累。院士-权威专家-优秀专家2022/8/1543慢病联合用药监护与处方点评 目前，我国通过国家执业资格考试的执业药师约有95.36万人，但整体素质和专业技能尚远远不能满足社会的需求(医药学识匮乏、思维力缺乏缺乏临床历练、作为不足、定位偏差、社会认知度低、服务水平差)，对安全用药尚构不成一道坚实屏障。因此，须抓紧机遇，通过系统学习和继续教育，借助临床诊疗指南和参考书，不断提高学识和技能，聆听和解答医护和患者有关合理用药的疑问，承接患者有关用药的咨询，普及用药常识，指导合理用药。2022/8/1544慢病联合用药监护与处方点评提升执业药师整体素质迫在眉睫(一)

29、缺乏立法：中国药师法历经数十年无法确立，药师的“责权利”、义务和地位无法保障；医院药师、药店药师、临床药师概念混淆。执业药师是资格，并非职称、岗位、级别。(二)配比不足 2017年注册总数：408431人 我国每万人口执业药师注册数2.82人，远低于世界药学联合会公布的每万人口累计拥有执业药师6.2人标准(美国1500:1)，公众对执业药师的需求与执业药师配置数增长差距较大。2022/8/1545慢病联合用药监护与处方点评 2022/8/1546(三)体制不一、文化差距 由于理念和经营策略的偏差，执业药师不仅难于审核医生处方和监督，同时也无法为患者提供用药指导，仅仅充当药房“抓药人”角色，促销

30、，多买参芪降糖灵颗粒5袋，赠送新疆和田大枣1斤(宁可药架生尘,但愿世人无病)。另外，由于执业药师的观念、氛围、责任、继续教育，在落实国家药品安全规划方面是个缺憾。慢病联合用药监护与处方点评(四)基础教育滞后，学识脱离实际 执业药师服务的主体是患者、围患群体和公众；工作岗位是医院和药店(包括生产、流通的终端产品、保健药品、保健食品)，而并非在实验室、研究室、教室和办公室。药师服务的对象直接决定其职责。但我国学制上为“化学”模式，专业和大纲配置陈旧，理论脱离实践，在根本上忽略了临床实践、药学服务、药学监护，药学知识较为单调(药八股)，临床治疗经验较为匮乏。“一问三不知”？2022/8/1547慢病

31、联合用药监护与处方点评(五)缺乏思维的历练 执业药师从业环境相对封闭，缺乏历练，多年来一直从事重复的调剂、发药，使得专业知识趋于老化。与医护的共同语言不多，缺乏与患者的沟通，缺乏对疾病治疗的思维，缺乏对药品不良事件的监护，缺少提供药学咨询服务的能力，不用功、不看诊疗指南，使得执业药师没有能力或缺乏勇气进入临床从事更深层次(缺乏话语权)的药学服务(用药监护、会诊)。思维上树立人-病-药(人-菌-药)的辩证关系。2022/8/1548慢病联合用药监护与处方点评 WHO和美国资料显示：药学干预可防止ADR和ADE表药师干预可预防药品不良事件的效果事件性质 可防止(%) 通过药师干预可防止(%) 致死

32、性 67 57致残性 84 41危及生命 28.4 23.8 在当前滥用药、不合理用药司空见惯的时段，可以说：没有高素质执业药师有效的药学服务和监护,合理用药仅是一句虚无飘渺的空话!但目前执业药师的水平：we have long long way to go.2022/8/1549慢病联合用药监护与处方点评三、高血压的概述与联合用药 高血压是一个渐进性、由复杂和相互关联的病因学所引起的心血管症状，是心血管病中最常见的疾患。高血压在直观上表现血压升高，但实际而深层损害却落在靶器官上，涉及心、脑、肝、肾、眼等，导致重病、致残、致死。由于许多人无症状或症状不明显，因此，被称为“无形杀手”。 依据20

33、10年全国普查:每5个成人中就有1人，患者至少2.7亿人，每年新增1000万例。2022/8/1550慢病联合用药监护与处方点评(一)高血压的特点： 成人患病率18.8%，老年患病率50%左右,年龄越大发病率越高;女性男性半数以上为收缩压升高外周阻力增加血压波动大。多伴有心、肾、脑等器官不同程度损害治疗后果较差、三无率(知晓率30.2%、治疗率24.7%、达标率6.1%)低！2022/8/1551年死亡人数1200万人慢病联合用药监护与处方点评(二)高血压的治疗原则(1)平稳降压 为有效防止高血压对靶器官损害，要求每日24h内把血压稳定达标，提高平滑指数(smoothness index),即

34、抗高血压药治疗后24h血压下降均值与其标准差的比值，减少血压波动，提高靶器官保护作用，防止从夜间较低血压到清晨突然升高而致猝死、出血性脑卒中或心脏病发作。应一日1次给药而持续24h长效药。使降压谷/峰比值50%，并增加患者依从性。2022/8/1552慢病联合用药监护与处方点评研究证实:收缩压每升高10mmHg，舒张压每升高5mmHg,可使脑卒中危险分别增加50%和46%；冠心病增加40%！平稳、有效降压能使发病率：脑卒中下降35%45%心肌梗死下降20%25%心力衰竭下降50%以上终末肾病下降25%61项循证医学研究荟萃表明：(n=12.7million)，收缩压每降低10mmHg，心血管事

35、件至少减少30%。Lewington S.Meta-analysis of 61 prospective observational studiesJ.Lencet，2003，360：1903. 2022/8/1553慢病联合用药监护与处方点评(2)尽量针对高血压发病机制用药 肾素-血管紧张素-醛固酮系统失衡 肾素活性肾素抑制剂阿利克仑； 血管紧张素转换酶活性血管紧张素转换酶抑制剂； 醛固酮醛固酮受体拮抗剂螺内酯或阿利克仑 血管紧张素作用亢进血管紧张素受体拮抗剂肾上腺素能系统失衡： - -抗肾上腺素药 神经系统 过度紧张与精神刺激镇静药 ; 节后交感神经释放去甲肾上腺素而引起外周血管阻力增高利

36、血平; 髓质释放肾上腺素-利血平、- -受体阻断剂。高血容量-利尿剂发生胰岛素抵抗-胰岛素增敏剂、二甲双胍。2022/8/1554慢病联合用药监护与处方点评(三)抗高血压药的联合应用 一种抗高血压药仅针对一种发病机制进行调整，治疗获益受限。国外报道，对354项临床研究荟萃分析显示，一线抗高血压药中-受体阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体阻断剂(ARB)、钙通道阻滞剂(CCB)及利尿剂在单药治疗时疗效相似，血压难以达标，上述5个一线药有效率分别为33%38%、40%60%、42%62%、35%40%和17%33%。2022/8/1555慢病联合用药监护与处方点评 2010

37、年一项最新研究证实，与安慰剂比较，单药治疗的降压幅度仅为9.1/5.5mmHg，达标率仅为26%，且45%患者需要2种药治疗。 为增加降压效果而减少不良反应，对采用低剂量单药治疗效果不满意的患者，可采用两种或多种作用机制不同的抗高血压药联合治疗。事实上，2级以上高血压为达到目标血压常需联合治疗。联合用药的获益： (1)一种抗高血压药往往只针对一种发病机制进行调整(靶标少)，单药治疗有效率仅40%60%。2022/8/1556慢病联合用药监护与处方点评(2)联合治疗可使作用协同和互补，增强降压效果。(3)抵销各药彼此的不良反应。(4)利于重要器官的保护。(5)降低剂量。(6)方便服用，提高患者的

38、用药依从性。联合用药可减少服药次数，简化用药方案，小剂量(1/21/4)联合，也降低药品不良反应。一项针对85000例患者调研显示，每日服用14种药品，患者的依从性分别为77.2%、69.7%、62.9%和55%。应用联合治疗可提高患者用药依从性，固定复方制剂较临时单药组合提高26%，均采用小剂量，降低经济负担，提高效益/成本比。2022/8/1557慢病联合用药监护与处方点评 降压的益处是通过长期控制血压以达到的，所以高血压者需长期降压治疗(乃至终身治疗)，尤其是高危和极高危者，在确立有效治疗方案并在血压控制后仍继续治疗，不要随意停药或频繁改变方案，这是治疗是否有成效的关键！ 联合用药原则：

39、(1)不同药理作用机制(互补)、有效、耐受。(2)药动学特征匹配(血浆半衰期、达峰时间、作用持续时间)。(3)性价比好、依从性好。2022/8/1558慢病联合用药监护与处方点评(4)联合用药的目的 高血压发病机制是多元性的(增加作用靶位): 肾素-血管紧张素醛固酮系统; 舒缓素-激肽-前列腺素系统 体液容量系统; 自主神经系统活性； 精神和中枢神经系统; 细胞膜离子(钙、钾、钠)转运的体液调节系统； 胰岛素抵抗； 仅依靠单药剂量加倍来控制血压是下策。“单药剂量加倍，不如两药搭配”！ 2022/8/1559慢病联合用药监护与处方点评发挥协同和互补,抵销彼此的不良反应 利尿剂+ACEI+ARB的

40、降压作用协同双重阻断：ACEI+ARB对肾素-血管紧张素-醛固酮系统；利尿剂可降低体液系统，减少血容量；不良反应：利尿剂可激活神经激素； ACEI或ARB可拮抗神经激素活性，留钾： ACEI或ARB具有留钾作用，减轻利尿剂引起的醛固酮增加所致的低血钾症；升高血钾；血尿酸：减轻利尿剂抑制远端输尿管对尿酸排泄所致的高尿酸血症。2022/8/1560慢病联合用药监护与处方点评发挥协同和互补,抵销彼此的不良反应 如CCB+ACEI或ARB三重阻断：CCB作用于钙通道，主要扩张小动脉，利尿，刺激肾素释放和交感神经兴奋 ACEI和ARB作用于RASS，主要扩张小静脉，并增加静脉床容量，抑制血管紧张素活性；

41、不良反应：CCB可致下肢体液漏出、水肿和心率加快；ACEI减轻体液淤积，增加静脉容量床，缓解下肢水肿。靶器官保护：两药联合尚可改善高血压合并的心室肥厚、肾损伤、内皮功能损伤和动脉粥样硬化等进程，利于重要器官的保护。 Weber M.Achieving blood pressere goals：should angiotensinreceptor blocker become first-line treatment in hypertension？J.J Hepertens，2009，27(Suppl5)：9.2022/8/1561慢病联合用药监护与处方点评2022/8/15622022/8/

42、1563(4)联合用药-抗高血压药有益的组合：联合用药分为临时组合(Free)或固定组合(Fixed)(1)利尿剂+受体阻断剂(-B)；(2)利尿剂+ACEI+ARB（作用协同；利尿剂可激活神经激素，ACEI可拮抗神经激素活性；并减轻利尿剂所致高尿酸血、低血钾症）金三角组(3)钙通道阻滞剂(CCB)+-B；(4)CCB+ACEI或ARB(CCB扩张小动脉、利尿，ACEI扩张小静脉；CCB致水肿+ACEI消除水肿；增效)(5)ACEI+ARB；(6)CCB+利尿剂；(7)受体阻滞剂(-B)+-B 2022/8/1564联合用药案例分析1： 患者男，44岁，既往有骨关节炎(盘状半月板)，正服用尼美

43、舒利(一次100mg，一日2次)，体质量(BMI28.6)。体检发现：血压异常(156/108mmHg)，同型半胱氨酸水平(Hcy)18mol/L，双肾动脉狭窄。近日头晕、耳鸣、心悸等症状就诊，处方硝苯地平60mg/d、美托洛尔100mg/d，连续8周后复诊。血压没有达标(142/105mmHg)，同型半胱氨酸水平21mol/L并有下肢及踝部水肿。药师监护与审核联合用药中问题:(1)有否有由用药所致血压异常？(2)同型半胱氨酸血症是否服用叶酸？ (3)有关水肿的处理？(4)舒张压高的联合用药遴选？ 慢病联合用药监护与处方点评1.对H型高血压者宜补充适量叶酸 依据国内、外对同型半胱氨酸(Hcy)

44、水平升高与高血压发生的相关性分析，补充叶酸和维生素B12能使同型半胱氨酸血症下降20%，进而使脑卒中风险下降25%。在我国进行治疗试验显示，补充叶酸可显著降低脑卒中风险。因此，对伴同型半胱氨酸血升高的高血压者(H型)，需同时控制血压和同型单胱氨酸血水平，服用叶酸0.8mg/d(0.42mg)和维生素B630mg、B12500g，以降低血浆同型半胱氨酸水平。2022/8/1565慢病联合用药监护与处方点评2.警惕服用可使血压升高的药物非甾体抗炎药：长期或大量服用布洛芬、吲哚美辛、尼美舒利、吡罗昔康、美洛昔康等，可引起水钠滞留、血容量增加、血压升高。 目前认为肾素-血管紧张素-醛固酮系统是体内升压

45、系统，而激肽-前列腺素系统是体内降压系统，两者共同调节人体的血压平衡。当长期大量应用致使前列腺素合成受阻时，血压平衡失调，引起血压升高；人促红素：血压升高与红细胞生长过快、血黏度增加，末梢循环阻力增大有关。2022/8/1566慢病联合用药监护与处方点评减轻鼻充血剂：麻黄碱、伪麻黄硷、萘甲唑啉、羟甲唑啉、抗感冒药的复方制剂(丽珠感乐、联邦伤风素、新康泰克、银得菲)，可促使鼻黏膜血管收缩，缓解鼻塞，但在滴鼻时过量，易发生心动过速、血压升高；抗肿瘤药酪氨酸激酶抑制剂的索拉替尼、舒尼替尼、西尼替尼均可引起高血压，尤其是舒张压。2022/8/1567慢病联合用药监护与处方点评抗菌药物：红霉素、利福平、

46、异烟肼、妥布霉素、阿米卡星、利奈唑胺、呋喃唑酮、部分头孢菌素等虽不直接引起血压升高，但可抑制单胺氧化酶(水解酪胺、肾上腺素、去甲肾上腺素的酶)的活性，若与香蕉、牛肝、柑橘、菠萝、腊肉、红葡萄酒、啤酒等富含酪胺的食品同服，使酪胺难以水解和灭活，体内蓄积以致刺激血管，促使血压升高。2022/8/1568慢病联合用药监护与处方点评3.注意监护药物的肾毒性 应用ACEI者可出现快速、大幅度血压下降或急性肾衰竭。因此，对重度肾功能不全者应关注。我国建议：用药初始2个月血肌酐可轻度上升(升幅3050，提示肾缺血，应停用ACEI，若肾缺血被纠正且血肌酐恢复至用药前水平才可再用。 ACEI与非甾体抗炎药联合可

47、发生高钾血症并加剧肾衰竭，应避免用于肾功能不全者。ACEI不与留钾利尿药合用以免发生高钾血症。2022/8/1569慢病联合用药监护与处方点评4.双肾动脉狭窄监护不能应用ACEI或ARB 动脉粥样硬化性双肾动脉狭窄(ARAS)为继发性高血压的常见病因，患者以舒张压升高为主要表现，狭窄程度越重舒张压越高。ACEI和ARB可解除缺血肾出球小动脉的收缩作用，使肾小球内囊压力下降，但致肾功能恶化或肾衰竭。因此，对无症状性动脉硬化性肾动脉狭窄者服用 ACEI或ARB则可发生危险(且日益加重)。应当禁服;单侧肾动脉狭窄者可慎服ACEI或ARB，但需从小剂量开始，并检测肾功能。2022/8/1570慢病联合

48、用药监护与处方点评5.针对主要以舒张压升高的选药 舒张压多发生在中青年人群，由于动脉血管痉挛、颈脊病压迫、高盐饮食、血管阻力增高、交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性亢进、脉压差小所致。表现为收缩压增高不明显，舒张压高(耐压差小)。用药可选吲达帕胺+氨氯地平、CCB+呋塞米、或ARB+利尿剂。若心率过快，可适量联合-受体阻断剂(阿替洛尔、美托洛尔)。2022/8/1571联合用药案例分析2： 患者男，56岁，体质量(BMI32.6)、颈动脉造影显示动脉粥样硬化，脂质斑块56%。体检：血压异常158/92mmHg，血尿酸521mol/l（8.0mg/dl），患者晚间应酬较多，自主神经紧张，

49、血压夜间高，蛋白尿(中度)、水肿、多梦就诊。处方利血平氨苯蝶啶3片/d，阿托伐他汀20mg/d，阿司匹林100mg/d，连续4周后复诊。血压没有达标(156/98mmHg)，血尿酸升高至578mol/l。药师监护与审核联合用药问题: (1)服用是否符合时辰药理学？(2)是否更换抗高血压药？(3)有关蛋白尿处理？(4)尿酸升高原因与处理？2022/8/1572慢病联合用药监护与处方点评1.按照人体生物钟和血压节律服药 一般高血压者的血压在上、下午各出现一次高峰。因此，为有效控制血压尤其是晨峰，一日仅服1次的长效降压药如氨氯地平、依那普利、缬沙坦、索他洛尔、复方降压平等，以晨7时为最佳服用时间，如

50、一日服用2次，则以晨7时和下午1416时为好，对有血压昼夜节律者不宜在睡前或夜间服药。由于基因、血管紧张素、一氧化氮、自主神经活性的不同，血压类型分为杓型、非杓型、反杓型和深杓型等。2022/8/15732022/8/1574血压水平61014182022/8/1575慢病联合用药监护与处方点评晨峰现象： 约80%的患者具有晨峰现象，一般人从晨起收缩压迅速升高2050mmHg，舒张压升高1015mmHg，在清晨910时达峰，而晚上则开始降低，于睡眠时降至低谷，至次日凌晨23时最低，即“一峰一谷”，血压由日间峰值降低10%20%，称为杓型高血压。或有些患者血压在上、下午1416时各出现次高峰，即

51、“双峰一谷”。在血压峰前给药以控制血压最为有效！同时纠正血压类型，由非杓型杓型。2022/8/1576慢病联合用药监护与处方点评 对杓型、深杓型者可选清晨服药。常服雷米普利、依那普利、拉西地平、氨氯地平、缬沙坦。而少部分患者（约10%）由于血压昼夜节律异常、动脉硬化、左心功能不全等，血压于夜间降低10%或日间血压20%，血压曲线呈非杓型曲线，称为非杓型高血压。对非杓型者可选晚间睡前给药。晚间服用能更好地降压，且可扭转非杓型高血压为杓型高血压。可选氨氯地平、洛沙坦、缬沙坦、替米沙坦、培哚普利、美托洛尔缓释剂、卡维地洛。2022/8/1577慢病联合用药监护与处方点评 2.警惕由用药所引起的高尿酸

52、血症 部分药品可抑制肾小管对尿酸的排泄或增加近曲小管的再吸收，致尿酸在体内蓄积，使血尿酸水平升高。(1)利尿剂：氢氯噻嗪、甲氯噻嗪、贝美噻嗪、苄噻嗪等可增加近曲小管对尿酸的再吸收，减少肾小管对尿酸的分泌，可致高尿酸症，其他利尿剂阿佐塞米、托拉塞米、依他尼酸也有此反应。(2)非甾体抗炎药：阿司匹林、贝诺酯、保泰松等可竞争性干扰尿酸排泄。(3)内分泌激素：亮丙瑞林可使血尿酸增加；胰岛素偶见引起高尿酸血症。2022/8/1578慢病联合用药监护与处方点评(4)抗结核药：异烟肼、吡嗪酰胺、环丝氨酸、乙胺丁醇可致尿酸升高、关节肿痛。(5)抗肿瘤药：环磷酰胺、异环磷酰胺、塞替派、阿糖胞苷、硫乌嘌呤、巯嘌呤

53、、羟基脲、长春碱、长春新碱、长春地辛、门冬酰胺酶、培门冬酶、替尼泊苷、顺铂、卡铂、洛铂、奈达铂、奥沙利铂等均可引起高尿酸血症，巯嘌呤为尿酸前体，服后可出现高尿酸血症，多见于治疗初期，严重可发生尿酸性肾病。(6)抗高血压药：利血平、喷布洛尔、替米沙坦、氯沙坦、二氮嗪。(7)维生素：烟酸、烟酰胺参与嘌呤代谢，偶尔大剂量服用可致高血糖和高尿酸。(8)免疫抑制剂：环孢素、巯嘌呤、麦考酚吗乙酯、他克莫司、西罗莫司、巴利昔单抗(剂量相关效应)。2022/8/1579慢病联合用药监护与处方点评 3.降低蛋白尿 由肾素分泌过高、慢性肾炎、抗升压物质减少 ACEI 与-受体阻断剂或CCB相比，具有独立于降压之外

54、的降低蛋白尿，延缓肾病进展的肾保护作用(赖诺普利、苯那普利、福辛普利)。对肾功能不全(40ml/min)或蛋白尿患者，可更换ACEI。或ACEI+阿利吉仑，直接抑制肾素并作用于限速阶段。显示出在2型糖尿病和蛋白尿患者有肾保护作用。并控制盐摄入。2022/8/1580慢病联合用药监护与处方点评4.注意寻求难治高血压的对策 部分患者在改善生活方式基础上，应用足够剂量且合理的3种抗高血压药(包括利尿剂)后，血压仍在目标水平之上，或至少需要4种药才能使血压达标时，称为难治性高血压(或顽固性高血压)，约占高血压患者中的15%20%。对难治性高血压者应积极寻找影响血压的原因和并存的疾病因素，包括与药物应用

55、相关的原因:(1)排除患者具有肾上腺肿瘤、肾动脉狭窄、肾实质性损伤。(2)患者顺从性差(未坚持服药)2022/8/1581慢病联合用药监护与处方点评(3)选药或使用不当(剂量偏低、联合用药不合理)。(4)长期应用拮抗降压的药物(口服避孕药、非甾体抗炎药、糖皮质激素、抗肿瘤药、可卡因、甘草、麻黄碱和伪麻黄碱等)。(5)未改变不良生活方式或改变失败(体重增加或肥胖、吸烟、重度饮酒)、容量负荷过重(利尿剂治疗不充分、高盐摄入、进展性肾功能不全)；及伴慢性疼痛和长期焦虑等。患者可能存在1种以上可纠正或难以纠正的原因。2022/8/15822022/8/1583为什么中国的糖尿病病人越来越多？1980年

56、，发病率0.64%，542多万例。1986年，发病率不及1%, 810多万例。2002年，患病率4.5%， 2050多万例。2008年，患病率9.7%， 9240万例。2010年，患病率11.6%，11400万亿例(1.14亿)。 数据表明，我国糖尿病患病率、人数，成为一个迫切必须面对的社会问题。中国人=糖尿病易感人群(节俭基因、老龄、污染、紧张、饮食不合理、生活不健康，认知匮乏、肥胖、体力和运动减少)。美国专家分析中国糖尿病“井喷”指出：肥胖、饮食过剩、体力劳动运动不足，推高中国糖尿病发病率。低碳-中脂-高果蔬+运动慢病联合用药监护与处方点评四、降糖药的的联合应用与处方点评 降糖药即可降低血

57、糖水平或控制糖尿病者的血糖和糖合血红蛋白水平，促使其达标的药物，包括胰岛素和口服降糖药。一部分药物的作用机制主要是促进胰岛-细胞分泌胰岛素，另一部分则应称为抗糖尿病药，其作用机制与口服降糖药截然不同，其并非在于促进胰岛-细胞分泌胰岛素，而主要增加组织与肝脏对胰岛素的敏感性；或抑制小肠刷状缘上的-葡萄糖苷酶；或是增加基础状态下糖的无氧酵解。2022/8/1584慢病联合用药监护与处方点评(1)胰岛素增敏剂：罗格列酮、吡格列酮。(2)-葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡、伏列格波糖。(3)双胍类药:二甲双胍。(4)胰高血糖素样肽-1激动剂(GLP-1)：艾塞那肽(短效)和利拉鲁肽(长效)，阿必、多拉、利西拉来

58、、他司鲁肽。(5)二肽基肽酶-4抑制剂(DPP-4)：西格、阿格、沙格、维格、利格、度格、美罗利汀、安奈格列汀、吉格列汀和替格列汀、曲格列汀、奥格列汀。(6)钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂(SGLT-2)：达格列净、坎格列净、恩格列净、鲁格列净、托格列净、恒格列净、依格列净。2022/8/1585慢病联合用药监护与处方点评(一)糖尿病病生理的三方面主要缺陷:(1)胰腺-细胞分泌胰岛素不足致胰岛素缺乏;(2)肝糖输出增加；(3)外周组织(肌肉、脂肪)和肝脏对胰岛素抵抗(葡萄糖摄取减少)。 病理机制主要源于两种胰岛细胞缺陷:(1)胰岛素促进葡萄糖进入组织,由于-细胞功能衰竭，导致胰岛素缺乏，最终导致

59、高血糖; (2)胰高糖素增加以及胰岛素分泌减少促进肝糖输出，导致高血糖。血脂异常的特征是：TG水平升高，并伴HDL-ch水平降低。2022/8/1586慢病联合用药监护与处方点评慢病联合用药监护与处方点评-我们治疗是糖尿病，不只是治疗高血糖。降糖是手段，而非目的！(1)早期、联合、个体化、精准治疗，追求最大获益。(2)针对病因治疗,改善胰岛素抵抗。(3)强化血糖治疗在短时期(10年内)不会导致大血管病变和死亡的下降，但强化血糖治疗可能带来长期的心脑血管获益。(4)血糖控制标的为糖化血红蛋白7%较合理。进一步降低6.5%以下或接近正常6.0%临床获益并不明显(ADVANCE 、VADT)，甚至有

60、害。2022/8/15872022/8/1588慢病联合用药监护与处方点评(二)抗糖尿病药的联合应用 2型糖尿病者的药物治疗采用4级阶梯，二甲双胍是首选药，如无禁忌证，应一直保留在药物治疗方案中。如单用二甲双胍血糖仍未达标，可联合促胰岛素分泌剂或-葡萄糖苷酶抑制剂(二线治疗)。如两种口服药联合治疗血糖仍不达标，则加用基础胰岛素或一日1次2次预混胰岛素治疗，或采用3种口服药联合治疗(三线治疗)。如采用上述方法血糖仍未达标，则应采用基础胰岛素+餐时胰岛素或一日3次预混胰岛素类似物治疗(四线治疗)。2022/8/15892022/8/1590联合用药案例分析3： 患者男，66岁。体检时发现血糖异常前