蛋白质模拟和药物设计

1、关于蛋白质模拟与药物设计第一张，PPT共六十二页，创作于2022年6月蛋白质分子模拟与设计蛋白质结构解析方法: X-射线单晶衍射, NMR 2022/8/15生物信息学2Recombinant Somatostatin生长抑素第二张，PPT共六十二页，创作于2022年6月2022/8/15生物技术制药绪论3b-interferonb-interferon第三张，PPT共六十二页，创作于2022年6月X-射线衍射原理按照确定方式在三维空间严格的周期性规则排列各种原子、分子或离子晶体第四张，PPT共六十二页，创作于2022年6月点阵晶胞第五张，PPT共六十二页，创作于2022年6月晶胞结构图晶胞第

2、六张，PPT共六十二页，创作于2022年6月X-射线单晶衍射图谱第七张，PPT共六十二页，创作于2022年6月X-ray Crystallography Basic Steps分离表达纯化结晶目标选择数据收集结构解析结构修正功能研究第八张，PPT共六十二页，创作于2022年6月PDB信息蛋白质和小分子的3D结构3W1M:克氏锥虫二氢乳清酸脱氢酶与5 - 溴乳清酸盐复合物的晶体结构第九张，PPT共六十二页，创作于2022年6月PDB信息2022/8/1510黄素单核苷酸甘油六氨合钴5 - 溴乳清酸盐第十张，PPT共六十二页，创作于2022年6月PDB信息2022/8/1511空间群晶胞参数第十一

3、张，PPT共六十二页，创作于2022年6月NMR核磁共振（NuclearMagneticResonance）目前对核磁共振谱的研究主要集中在1H和13C两类原子核的图谱2022/8/1512第十二张，PPT共六十二页，创作于2022年6月NMR2022/8/1513蛋白体视紫红质第十三张，PPT共六十二页，创作于2022年6月蛋白质分子模拟Homology Modeling同源模建是一个根据模板蛋白将一级序列转成3D结构的技术总称；利用已知的蛋白质三级结构为参照，分析氨基酸序列相近的新蛋白的三级结构。比较权威的蛋白质同源模型构建的服务器是链接在ExPASy网站上的Swiss Model考虑因素

4、：蛋白同源性，波动性，关键位点差异2022/8/15生物信息学14第十四张，PPT共六十二页，创作于2022年6月软件Insight IISybyl 免费软件 Modeller是最经典的同源模建软件，对学术用户免费：/modeller/swiss-model服务器也可以进行在线模建：/SWISS-MODEL.html2022/8/1515第十五张，PPT共六十二页，创作于2022年6月2022/8/15生物技术制药绪论16蛋白质分子设计蛋白质工程: 运用蛋白质结构功能和分子遗传学知识,从改变或合成基因入手,定向地改造天然蛋白质或设计制造新的蛋白质蛋白质工程与基因工程的区别：基因工程是通过基因操

5、作把外源基因转入适当的生物体内,并在其中进行表达,其产品还是该基因编码的天然蛋白质。蛋白质工程则更进一步根据分子设计的方案,通过对天然蛋白质的基因进行改造,来实现对其所编码蛋白质的改造,其产品经过改造的,具有了人类所需特点的蛋白质。第十六张，PPT共六十二页，创作于2022年6月Drug discovery:Successful processMore than 10 yearsMore than $300 millionMore than 10000 tested compoundsFor one drug!蛋白质与药物设计I. Choose a diseaseVI. MarketV. Cl

6、inical TrialsIV. Optimize leadIII. Find a lead compoundII. Choose a drug target第十七张，PPT共六十二页，创作于2022年6月Discovering and Developing the One Drug2022/8/15生物信息学18第十八张，PPT共六十二页，创作于2022年6月Ligand-based drug design2D-QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationships) Hansch Analysis2022/8/15生物信息学19log1/C=

7、 a(logP)2 + b logP +c+ d Es +k第十九张，PPT共六十二页，创作于2022年6月2022/8/1520先导化合物的产生天然生物活性物质以生物化学或药理学为基础的先导物以药物的副作用为先导物以药物合成的中间体作为先导物用普筛的方法发现先导物第二十张，PPT共六十二页，创作于2022年6月第二十一张，PPT共六十二页，创作于2022年6月22CoMFAComparative Molecular Field AnalysisThe idea underlying a CoMFA is that differences in a target property are of

8、ten related to differences in the shapes of the non-covalent fields surrounding the tested molecules. Hypothesis: the tested conformation is the conformation to bind with receptor. (low-energy conformation)第二十二张，PPT共六十二页，创作于2022年6月232D3D第二十三张，PPT共六十二页，创作于2022年6月24Conformation SearchingConformation V

9、ariationEnergyStable Conformation第二十四张，PPT共六十二页，创作于2022年6月25superposition第二十五张，PPT共六十二页，创作于2022年6月2022/8/1526第二十六张，PPT共六十二页，创作于2022年6月27Box and Grid第二十七张，PPT共六十二页，创作于2022年6月28第二十八张，PPT共六十二页，创作于2022年6月29Probe Atom or Groupelectronic atom, ion or molecule with certain volume H2O Water, the Hydrophobic

10、 Probe H+ Electrostatic interaction CH3 Steric interactionC+ sp3 Electrostatic & Steric interactionO: sp2 carboxy oxygen atom N:= sp2 N with lone pair N3+ sp3 amine NH3 cation O- sp2 phenolate oxygen 第二十九张，PPT共六十二页，创作于2022年6月30Box and GridpKi =B(D1)+C(D2)+ .APLS:第三十张，PPT共六十二页，创作于2022年6月31Steric CoMF

11、A Contour Map第三十一张，PPT共六十二页，创作于2022年6月32Electrostatic CoMFA Contour Map第三十二张，PPT共六十二页，创作于2022年6月33Exp.Pred.第三十三张，PPT共六十二页，创作于2022年6月Receptor-based drug design2022/8/15生物信息学34分子生物学和结构生物学的发展，使得一些靶标生物大分子的功能被阐明，三维结构被测定计算机科学的发展，出现了功能先进的图形工作站，极大地提高了计算和数据分析的速度和精度； 发展了许多药物分子设计方法，如基于生物大分子三维结构的分子对接(Molecular

12、Docking)方法和基于药物小分子的三维定量构效关系分析方法和数据库搜寻方法等。第三十四张，PPT共六十二页，创作于2022年6月2022/8/15生物信息学35PDB statistics第三十五张，PPT共六十二页，创作于2022年6月2022/8/1536AAAAAAAAAAAAAA第三十六张，PPT共六十二页，创作于2022年6月Find a Lead CompoundNMRBinding SiteProtein第三十七张，PPT共六十二页，创作于2022年6月ProteinNO OBSERVABLE BIOLOGICAL EFFECT第三十八张，PPT共六十二页，创作于2022年6

13、月13C NMRCCCHCHCHCH2CH2CH3CH3第三十九张，PPT共六十二页，创作于2022年6月CH2CH313C NMRCCCHCHCHCH2CH3第四十张，PPT共六十二页，创作于2022年6月ProteinOptimize epitope第四十一张，PPT共六十二页，创作于2022年6月ProteinOptimize epitopeOptimize epitope第四十二张，PPT共六十二页，创作于2022年6月LEAD COMPOUND第四十三张，PPT共六十二页，创作于2022年6月MeEpitope AEpitope B第四十四张，PPT共六十二页，创作于2022年6月L

14、ead compound第四十五张，PPT共六十二页，创作于2022年6月b-Adrenoceptor第四十六张，PPT共六十二页，创作于2022年6月b-AdrenoceptorADRENALINE第四十七张，PPT共六十二页，创作于2022年6月SALBUTAMOLb-Adrenoceptor第四十八张，PPT共六十二页，创作于2022年6月SALBUTAMOLa-Adrenoceptor第四十九张，PPT共六十二页，创作于2022年6月软件举例: Insight IIInsightII三维图形环境软件包，在揭示蛋白质结构功能关系、生物分子结构模拟与动力学计算、基于靶点药物设计、抗体设计、

15、酶工程、生物分子间的相互作用（包括蛋白质与蛋白质、蛋白质与肽、蛋白质与核酸、蛋白质与有机小分子）、生物分子NMR、功能基因组以及蛋白质组等方面有着广泛的应用。2022/8/15生物信息学50第五十张，PPT共六十二页，创作于2022年6月软件举例: SybylStructuralBiology &Bioinformatics： ” SYBYL-X有着当今最先进、最现代的同源建模技术与工作流。用来解决诸如生物大分子建模以及生物信息学分析之类的结构生物学设计任务。同源蛋白识别、从序列预测结构与功能、配体结合位点分析以及3D建模技术等都包含在SYBYL-X软件包里面。”2022/8/15生物信息学51第五十一张，PPT共六十二页，创作于2022年6月第五十二张，PPT共六十二页，创作于2022年6月第五十三张，PPT共六十二页，创作于2022年6月第五十四张，PPT共六十二页，创作于2022年6月第五十五张，PPT共六十二页，创作于2022