GMP与质量保证工作讲义课件

1、GMP与质量保证工作吴军2012.4第1页，共143页。主要内容：第一部分：GMP与质量保证第二部分：质量保证部门工作第三部分：如何有效的开展QA工作？第四部分：总结第2页，共143页。第一部分：GMP与质量保证第3页，共143页。目前药品监管遇到的问题？硬件：围绕盖厂房、翻新车间软件：推翻原有文件系统、做风险管理文件 口号：我们符合XXGMP！其实质只是符合认证检查第4页，共143页。什么是质量控制？质量保证？质量管理？软实力管理人理文化，意识，价值观管理质量MQ驾驶技经验，素质关系理事法律，制度，规章质量保证QA交通法规，罚款，扣分硬实力技术物理功能，外观，合格率质量检验QC汽车表盘，速度

2、表，油表摘自美国克劳士比中国质量学院培训材料第5页，共143页。药品 GMP重点一：产品实现生产工艺的实现 工艺技术转移控制 生产工艺、工艺验证、批生产记录与生产过程控制污染与交叉污染的控制 设备清洗、存放与使用的方法与清洁验证 环境控制与监测质量控制结果的一致性和重要性 质量标准的建立与方法学验证 实验室控制第6页，共143页。药品GMP重点二：生产与质量管理的实现生产管理的实现 内部供应链的建立与运行 厂房与设施、公用系统的可靠运行 生产工艺设备稳定、可靠的运行 有序的生产计划体系持续管理的质量保证机制的建立与有效运行 管理职责与管理层作用 有效的员工质量教育体系的建立 质量保证参与的质量

3、体系运作模式 生产运作系统的绩效持续改进第7页，共143页。第二部分：质量保证部门工作第8页，共143页。 GMP管理的现状分析 各种质量管理的模式层出不穷，但为什么没有感觉任何成效？整天抓“质量第一”，其结果为什么总是出质量问题？质量体系建立后，为什么没有建立有效的、系统的预防质量管理？投入来大量的人力、物力和财力进行GMP实施，为什么投入与产出严重失调？第9页，共143页。我们工作的很努力，我们做错了什么？为什么天天讲执行力，到头来还是没有执行力？为什么越加强管理，员工离职率就越高，产品越做越低档？为什么同样做企业，同样的产品我们的利润就是比别人低？为什么目标管理、绩效考核做到最后，效果并

4、不像期望的那样？为什么天天讲质量，质量还是没有突破，浪费依然严重？为什么投资了大量金钱和时间，参加各种热门培训，结果都是兴奋一阵子，到头来还是原地打转？为什么我们的生产效率只有美国的1/25，日本的1/26，差距到底在哪里？为什么同样用30年时间，日本产生了太多世界品牌，而我们不能？第10页，共143页。GMP实施的困境教条主义？ 管理上脱离实际； 执行中脱离实际。形式主义？ 技术工作中的形式主义 质量管理工作的形式主义机会主义？ 短视的实用主义 追求时髦第11页，共143页。GMP管理的实质减少因过程损失造成的污染；优化资源配置降低产品实现的成本；提高生产效率持续改进减少过程控制的费用第12

5、页，共143页。GMP实施与效益预防质量管理的提高效益一次成功创造效益质量信誉左右效益资源优化带来的效益持续改进催生效益 树立良好的企业文化氛围！第13页，共143页。新的GMP是未来制药企业发展的新的转折点GMP是药品生产的一部分，不是药品生产的全部；GMP的目的是保证药品生产的工艺实现和管理实现；GMP的目标是降低生产风险，提高生产效率，降低生产成本；GMP的有效实施是基于明确的质量战略与良好的质量文化氛围。第14页，共143页。QBD的三个层次运用产品设计 药品的剂型、剂量与适应症的设计 包装形式与包装材料设计 质量标准与临床安全、治疗效果的设计工艺设计 工业生产批量与工艺路线优化 工艺

6、生产可靠性与产品质量稳定性设计 工业生产条件与生产效率优化设计规模化生产系统设计 产品污染、交叉污染、混淆与人为差错的防范设计 作业流程与生产效率的设计 管理流程与管理效率的设计第15页，共143页。质量管理部门总的工作任务负责保持企业的质量体系的有效性并对其进行相关控制；保证质量体系的完整性、统一性，满足GMP及相关法规标准的适宜性、有效性；并且持续改进第16页，共143页。质量部门的工作职种（1）质量保证：为了管理从开发到商业化生产和销售的与生产领域相联系的质量行动。（2）质量和法规符合性事物：提供法律解释、顾问、培训和组织评估，确保公司质量体系及行为符合现在法律要求、标准和行业规定，为了

7、支持企业生产运作以确保其运作符合相关的质量规范。（3）质量检验：负责原料、中间体、成员、关键生产介质和生产环境的各项检验工作。主要的实验包括理化、微生物、生物实验。（4）质量工程：通过利用统计技术和多种解决问题的工具以支持相关生产、工程等技术改进和决策。（5）质量体系：为了设计、开发、完成、保持和持续改进质量体系以支持业务和对上市产品的放行、满足 要求、法规和客户需求（6）供应商质量管理：管理包括原料、成品、包材、委托生产合同商、委托检验实验室等供应商或合同服务商的相关质量活动。（7）验证管理：为具体生产过程将持续生产和满足现有质量规范提供高水平的保证。第17页，共143页。QA部门的工作目标

8、必须负责保持及发展组织的质量体系及相关控制，使其在确保全面质量体系的完整性，统一性，满足GMP及ISO9000标准的要求的适用性、有效性，且能够持续改进。第18页，共143页。QA的职责QA应组织完成以下职责产品的处理物理检验、化学实验 原料 中间体 成品生物检验微生物监测及检验稳定性检验第19页，共143页。QA的职责工艺可靠性复查及审批 无菌灌装验证 工艺验证 设备验证 清洁验证试制质量保证客户投诉处理内审及供应商审计产品年度回顾变更控制第20页，共143页。QA的日常工作定期及在特殊情况下与管理层就质量体系的更新和改进进行沟通安装预先制订的计划实施内部质量审核，以确认各方对GMP的执行情

9、况管理客户投诉系统，负责所有客户投诉的确认、调查、跟踪和趋势分析工作对取样计划进行合理的、统计的改进，以对原料、成分及成品的检验和分析提供可靠的支持第21页，共143页。QA的日常工作负责生产系统的质量管理，包括确认生产过程控制及生产流程各阶段的产品质量管理依据批生产记录、检验记录的复查结果控制产品释放，确认产品符合相关质量标准管理并实施中间体、半成品、成品的稳定性/可靠性检验计划，包括产品开发阶段检验计划及上市产品的检验计划对正在进行中的生产操作进行监控，以确认其符合相关要求第22页，共143页。制药企业的质量管理活动（1）事务性活动：现场管理、质量检验、ADR监测等，对生产质量运作战略影响

10、较低。（2）专业性活动：验证管理、质量培训、实验室控制、质量标准制定等，对确保生产质量运作战略的贯彻执行具有保障作用，具有中等的战略价值；（3）变革性活动：质量体系建立、维护和改进、新产品管理、供应商管理、药事法规事务等，创造企业的长期竞争力与适应性，具有最高的生产质量运作战略价值。第23页，共143页。QA的日常工作在生产的持续改进，提高客户满意度和遵守相关法规要求等方面为整个组织提供支持和指导对经销商、合同方及供应商进行有计划的可形成文件的质量审计，以确认其符合GMP/ISO9000和公司的合同要求对变更进行系统管理，包括不符合项调查，制订适合的改进措施及改进结果评价第24页，共143页。

11、QA日常工作现场控制与产品放行 批记录起草的审核 批记录的审核与成品放行 工程控制巡查 过程人员培训与评价不合格品、返回产品处理 不合格产品控制 销毁处理 近效期产品控制 返回产品处理控制 返工处理与复验结果控制第25页，共143页。QA专业管理工作：文件体系 文件控制程序 记录管理程序 批记录管理流程 文件受控方法物料管理 物料编码控制 供应商清单管理 供应商评估与审计第26页，共143页。QA专业管理：预防维修体系 预防维修计划与执行 校验计划与执行 预防维护程序审核 校验程序审核 生产与检测设备的预防维护程序审核质量保证体系 变更控制 偏差处理 产品年度回顾 质量调查第27页，共143页

12、。QA专业管理工作：质量教育 GMP培训程序 年度GMP培训计划审核 关键人员的培训与评价 培训效果的评估验证管理 验证程序审核 年度验证计划 验证文件审核 验证偏差处理第28页，共143页。QA体系管理工作：质量信息管理 生产与质量信息 原辅料检验 环境监测 变更控制 偏差处理 客户投诉 返回产品 召回 稳定性考察持续管理改进 质量调查 GMP巡查 GMP自检 CAPA管理 管理评审第29页，共143页。QA体系管理工作：质量职责分配与体系建立 质量职责 质量手册编制质量战略与质量文化 法规分析 内外环境分析 质量方针制定 质量管理目标 生产绩效管理 HR激励与培训第30页，共143页。第三

13、部分：如何有效的开展QA工作？第31页，共143页。目前制药质量管理的现状现场管理混乱（标识、记录老大难问题）产品事故不断出现质量管理与企业管理目标没有明确的联系管理层（包括中层管理人员）贡献度不够没有目的的培训缺少成本和利益分析组织结构不适宜质量管理形成了自己的官僚机构，仅仅是为了GMP缺少度量和错误的度量报酬和承认度不够会计制度不完善第32页，共143页。制药企业为什么会出现质量风险问题产品技术的复杂性验证有效性差，且与工艺管理脱节注册资料有缺陷现场管理水平不高，GMP执行有效性差管理流程的混乱质量责任不明确，工作绩效没有相关质量KPI质量控制系统不完善，对偏差、客户投诉、自检等缺陷跟踪力

14、度不足，纠正、预防措施不够有效人员能力的不足，工作主动性差生产不均衡人员流动量大设备维修质量不能满足生产要求第33页，共143页。为什么会出现这样的困惑？大环境 国家宏观政策 SFDA在执行GMP上的宽松 中国目前整体的工业水平小环境 企业资源不足 管理层系统管理意识不强 持续改进的企业文化氛围的树立生产、质量管理人员的意识、能力 质量风险意识的识别、分析、评价和控制能力 工作技巧 人员心态与工作主动性第34页，共143页。制药企业质量工作者的困难工作压力大时间不够突发事情多工作处理难度大QA工作要求高自己缺乏实践经验人际关系紧张自己缺乏经验相关知识文字工作量大负责的工作范围经常变动其他第35

15、页，共143页。困难的原因？企业工作环境不理想管理层缺乏质量意识员工素质低质量职责不清楚企业培训有效性差企业缺乏必要的资金投入质量管理人员数量不足质量工作人员缺乏经验质量工作人员缺乏相关部门的配合质量工作人员工作技巧差其他第36页，共143页。困惑的原因：大环境小环境从事质量管理的人员自身第37页，共143页。问题质量工作者？裁判型打杀型电离型溺爱型第38页，共143页。裁判型质量工作者坐在一边无动于衷只对其他部门提出的问题进行裁决只会说是或不没有自己的见解或信念第39页，共143页。打杀型质量工作者是一个有能力的员工，显示出其他同事无能大脑的运行速度和同事不一致喜欢自己风风火火干不使用同事的

16、大脑，只使用同事的手脚第40页，共143页。电离型质量工作者属于无能人员自我防御能力较强没有主见和判断力，不想承担任何责任爱说：领导就是这样，我们的干部真不行把其他人的意见全部推上去，和上面也没有沟通第41页，共143页。溺爱型质量工作者胆小谨慎大事小事同管任其发展第42页，共143页。为什么会出现这么多的问题质量工作者？意识态度责任能力方法第43页，共143页。课堂实践：案例分析刘力原是某一制药公司的一名工艺工程师，工作已有两年多业绩突出，刘力性情比较内向，和同事关系很好。随着公司的迅速发展，刘力被委任为QA主管，上任刚三个月就面临一大堆问题：以前关系不错的同事，突然有意与他疏远，似乎有很多

17、想法不愿与刘力沟通下属缺乏团队精神，各自为战，很难把大家有效地集中起来刘力逐渐有了失落感，他很担心质量工作是一个附属部门，二导致自己被埋没，因此对质量管理工作有了厌倦感，经常想还是做个工艺工程师好事情太多，忙得不可开交，即使老加班，工作总也做不完问题分析：分析刘力所遇问题产生的原因？如何解决此类问题？第44页，共143页。质量管理活动的特点管理=科学+艺术多（量大）、要（目标）、乱（临时）、快（节奏）、断（打断）参与大量的人际沟通、人际交往卷入众多的冲突管理是反应性的活动（权变）第45页，共143页。质量工作者的三大能力专业能力决策能力沟通能力第46页，共143页。专业能力解决问题能力，实现最

18、终结果的保障是以顾客为目标，注重实施流程第47页，共143页。决策能力综合运用信息和知识做出正确决策和规划是企业取得突破性进展把企业带入良性循环的能力第48页，共143页。沟通能力建立具有安全感和信任感关系的能力善于沟通的管理人员首先必须善于倾听，善于理解他人并能把单位任务串联起来，形成整体效益，导致最终结果创造经济、社会价值。第49页，共143页。制药企业质量工作人员管理现状对人力资源管理认识上存在一定的误区质量部门员工队伍的不稳定质量部门员工内在满意度低质量工作人员缺乏发展空间质量工作人员人力资源结构不合理第50页，共143页。质量工作者的任职资格（1）具有较强的专业的能力：具有较强的独立

19、的工作的能力，注重专业领域的技术发展，能够面对较复杂的工作情况履行工作职责。（2）团队协作能力：具有良好的沟通能力，合作与协调能力，妥善处理同上级、同级和下级之间的人际关系，疏通、协调关键环节。（3）关注客户。（4）创新能力。（5）良好的个人与组织发展能力：主要包括学习、领会新的法规、政策、新的知识、获取信息的探索能力，以及在实践工作中自我检查、自我改进，提高自省的能力。第51页，共143页。核心能力和一般技能矩阵之间的关系：核心能力 精通专业 创新 关注顾客 团队合作 组织和个人发展一般技能 自我管理 管理复杂情况/技术职责 持续学习/风险管理 持续改进 以客户为中心/客户价值 团队思想 沟

20、通技能 发展眼光 创造环境第52页，共143页。我们所期望的质量工作者真正理解企业的目的，有为生产服务之经营观念为基础，为了企业的发展，应该经常保持管理人员应有的热忱与士气。要能推动相关部门发挥能力，而且能综合大家的力量，发挥最高效率，这种管理能力是必须的。具有远大的眼光与高深的教养，高尚人格，能获得其它部门的信任与支持。对于工作能进行预测，冷静处理事态变化，以最佳方法解决问题，如此分析与实行的能力，是不可少的。富于研究进取精神，时常吸收新知识，不仅自己有创造性的工作，也要能指导启发别人。能利用和节省一些容易被浪费的时间。第53页，共143页。案例分析：某制药公司在2010年3月里，XX混悬液

21、连续出现三批生产，成品微生物学检验检查出现不合格的现象，产品经报废处理。在该三批产品偏差处理调查时，经多方调查发现：生产设备、生产过程控制没有发现异常情况；发现产品中有一种辅料中有微生物污染的可能，但对库存的剩余的辅料进行取样，并没有发现有污染的迹象，向厂家询问，答复为：从没有发生过污染的问题。问题：目前公司该产品库存为零，市场急需发货，现急需生产，满足市场需要，但目前污染的原因还没有彻底调查清楚。这时，你作为质量经理和QA应该怎么处理？第54页，共143页。第四部分：总结第55页，共143页。有效质量管理的评价改进效果明显总结和知识管理富有成效方法为执行人所接受和可复制第56页，共143页。

22、总结：忽视技术基础建设，重视文件版本更新：忽视GMP条款本身的内涵的理解和认识，重视条款的文字理解；忽视药品生产系统的完善与提升，重视条款符合性要求；忽视GMP实现的最终控制目标，重视条款形式化的符合。第57页，共143页。变更控制第58页，共143页。主要内容：主题1：什么是变更控制？主题2：变更控制的目的主题3：GMP对变更控制的要求变更的级别主题4：变更控制方法主题5：案例分析第59页，共143页。案例实践：水系统增加用水点用水的目的与水质标准的符合性增加用水点对风险评估 对原有系统的影响 对环境区域的影响GMP法规的评估项目实施方案的评审验证的实施SOP的修订 监测 运行 操作培训采购

23、生产的影响的评估第60页，共143页。主题1：什么是变更控制？第61页，共143页。什么是变更控制？对于产品质量有潜在影响的改变（鉴别、含量、纯度、生物利用度、法规符合性等）或过程的可重复性（如验证、流程）均要求根据已规定的程序进行评价、文件记录的修订、审核、批准和跟踪确认的管理活动。对产品有潜在的变化（鉴别、含量、纯度、生物利用度、法规符合性等）对制造可重复性有影响的活动控制。第62页，共143页。主题2：变更控制的目的第63页，共143页。为什么要进行变更控制？确保标准的权威性，防止随意变化。确保持续改进得到了及时有效的执行，并高度保证变更不会引发不期望的后果。从法规角度需要进行必要的变更

24、审批程序。变更管理体系强调QA的质量参与力度，履行必要的调查。便于质量追溯，进行质量跟踪。为质量信息系统提供基础信息。第64页，共143页。主题3：GMP对变更控制的要求第65页，共143页。药品生产管理规范第二百四十条 企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。第二百四十一条 应当建立操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应当指定专人负责变更控制第二百四十二条 变更都应评估其对产品质量的潜在影响。

25、企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应有科学依据。第二百四十三条 与产品质量有关的变更由申请部门提出后，应当经评估、制定实施计划并明确实施职责，最终由质量管理部门审核批准。变更实施应当有相应的完整记录。第二百四十四条 改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更上市后生产的药品进行稳定性考察。第二百四十五条 变更实施时，应当确保与变更相关的文件均

26、已修订。第二百四十六条 质量管理部门应当保存所有变更的文件和记录。第66页，共143页。对GMP要求的理解变更系统建立变更控制具体要求 范围 管理责任部门 变更评估 变更重要程度 变更范围的评估实施措施控制文件记录控制第67页，共143页。主题3：变更控制方法第68页，共143页。变更控制的范围注册批产品生产过程关键因素的任一变化制药企业与药品生产、质量相关活动的日常管理活动的变化 制药过程控制的对象规格标准和方法生产设备公用系统材料（标签）供应商工艺流程第69页，共143页。变更控制的原则应进行风险管理的手段来评估变更的风险；评估法规的符合性；变更应由开发、生产、质量、法规、医学等专家进行评

27、估，预先设定接受标准；变更实施后，应评估效果，避免对药品质量的不良影响。第70页，共143页。变更控制的步骤1变更发起2变更评估3变更审批4变更执行5变更执行确认第71页，共143页。步骤1：变更发起变更的发起原因研发纠正与预防措施过程控制审计结果风险管理创新第72页，共143页。变更控制的范围产品的上市和撤市厂房设施、布局公用系统，如水系统工艺设备原辅料、包装材料及其供应商标准和分析方法工艺及关键参数清洁规程与产品接触的介质，如润滑剂、清洁剂等计算机软硬件影响法规注册、备案文件的变更第73页，共143页。步骤1：变更发起变更申请的内容：变更申请部门变更申请日期变更计划实施日期变更的内容变更申

28、请的性质（永久、临时）变更项目的描述现状变更理由变更实施方案介绍风险评估报告、财务评估报告（必要时）附件：变更项目的详细方案必要的技术报告第74页，共143页。步骤1：变更发起变更的类型 计划性与非计划性变更 永久性临时性变更 临时性变更 仅对一段时间或若干批次有效 按计划变更执行 一般性变更与紧急性变更备注：非计划性变更的不同处理方法 按偏差处理 属永久性变更按计划性变更执行第75页，共143页。步骤1：变更发起变更的级别 一般变更：与注册法规无关且无需验证或仅需确认的微小变更。 重大变更：与注册法规无关但需验证/确认的变更。 法规变更：与注册法规相关的变更。第76页，共143页。步骤1：变

29、更评估变更影响的范围程序文件体系供应商、合同方验证培训注册/法规第77页，共143页。步骤2：变更评估评估的人员：生产人员质量保证研发人员注册人员法规事务专业技术人员/工程师安全/环保专业人员上一级部门其它第78页，共143页。步骤2：变更评估评估的结果：确定变更的内容和措施制定措施的负责人制定具体的实施措施要求变更措施的完成时间第79页，共143页。变更评估项目（以工艺为例）培训文件 管理/操作程序 BOM 工艺路线数据表 处方 BPR 制剂部分 灌装部分 清洁部分 包装部分 检查部分 PIC部分 物料平衡 GMP第80页，共143页。工艺验证 验证草案 验证报告 验证批数 再验证 清洁验证

30、 验证草案 验证报告 验证批数 再验证稳定性研究 加速稳定性考察 长期稳定性考察第81页，共143页。变更评估项目（以工艺为例）ERP系统数据库更新 库房信息 QC信息物料清单设备清单物料影响到相关产品涉及到委托加工方涉及到委托实验室 升级或起草质量协议创建新的物料编码影响到供应商法规相关信息和支持文件备案审批后的执行第82页，共143页。变更评估项目（以试验方法、标准为例)人员 实施培训文件 影响的程序 质量标准 需新标准的说明 需微生物评估 影响剂量的准确性 影响取样说明 需要供应商批准实验室设备 需新的设备 设备需要验证、校验分析 影响当地方法的开发/ 验证/确认影响批次整体考察影响参考

31、标准第83页，共143页。变更评估项目（以试验方法、标准变更为例）物流 影响当地相关产品 需告知购买、运送 需要新的或升级质量协议 需要更改已处理的订单 影响库存体系 需要新的或更新稳定性研究 需要在实验室管理系统更新 数据 影响合同实验室的资格状况及 服务协议法规 与当地法规文件冲突 需要在当地政府机关备案 等待批准后才实施第84页，共143页。步骤3：变更审批审核人员 相关部门 注册部门 质量授权人 变更管理委员会审批的结论 批准 有条件批准 不批准第85页，共143页。步骤4：变更执行原则 未经批准严禁对已经批准的各种标准、规定、条件等进行变更执行按照变更方案执行变更措施变更措施中的临时

32、变更对评估预计不足，导致变更结果的失控完成书面的执行报告确认措施执行结果完成日期必要的书面报告记载第86页，共143页。步骤5：变更执行确认确认部门 QA部门确认内容 变更措施执行情况 变更措施有效性的评估 变更正式执行日期 各项变更措施相关文件的关闭第87页，共143页。变更处理相关部门的职责变更申请部门 提供详细的变更方案、依据 变更的执行 变更前的人员培训QA 确认变更内容和支持的依据 对变更执行结果进行确认 变更处理文件的归档第88页，共143页。变更文件的管理变更申请的使用 相关部门 工作现场变更申请的存档 确认所有的内容 相关变更内容执行的记载变更申请的回顾 定期的汇总总结第89页

33、，共143页。主题4：案例分析第90页，共143页。案例1：检验方法改进 2005年，某制药公司的ABC产品的成品检验方法，QC在用分光光度计方法测定产品浓度检验项目时，QC人员，为了便于检验操作将稀释液由原先的吐温和氯化钠稀释液改为注射水。随后在产品检验时，经常出现产品含量不合格情况。检验方法的变化注册标准的复核SOP的更新方法验证第91页，共143页。案例2：新供应商增加 2006年3月，某公司现在使用的胶囊在稳定性考察中出现溶出检验不合格情况，决定更换胶囊供应商，采购部门随即根据公司管理层要求，向已取消供应商资格的另一家供应商采购。供应商的评估（资质、小试、中试、现场审计）稳定性试验考察

34、合格供应商评定工艺验证第92页，共143页。案例3：生产场地调整2007年4月，某生产车间，在进行现场管理改进活动中，为了简化工作流程，提高生产效率，决定将包装工序的生产地点搬移到目前的中间产品暂存区进行。设施资料完善SOP修订部分设备验证人员培训第93页，共143页。案例4：设备改进2007年4月，某企业为了降低生产成本，减少进口模具采购费用，决定对铝塑包装机上的加热板、热封成型辊进行国产化。经过当地一家军工企业研制，开发的加热板、热封成型辊拿到企业，经简单的测试后，没有发现问题，就决定在第二天的正式生产中使用，通过一段时间的试验，感觉国产的模具在使用上还是与进口模具有一定的差距。设备验证工

35、艺验证预防维修SOP、批记录更新第94页，共143页。变更控制的难点自身的知识、经验和能力关键的环节程序/过程问题时间-如变更所需要的准备过程时间使用的方便性-如使用者和审查者实际所需时间正确的信息-如审查时非经常性要求额外信息符合变更的限度-如衡量利弊后最小投入变更控制的执行提出的变更达到预定的结果能使预期外的变更以适应已有变更体系没有实施变更变更导致事先没有估计到的法规上的问题计划外和计划内变更之比过高第95页，共143页。偏差处理第96页，共143页。主要内容：主题1：什么是偏差处理？主题2：GMP对偏差处理的要求主题3：偏差处理的作用主题4：偏差处理的方法主题5：案例分析主题6：偏差处

36、理的难点第97页，共143页。主题1：什么是偏差处理？第98页，共143页。什么是偏差处理？对在生产过程中出现与标准差异、难以解释的不符合产品质量要求的缺陷时，采取慎重而可靠的处理手段，对此差异展开调查，并对结论和改进措施进行记录和跟踪的全过程。需要评估是否影响产品产品的质量产品的安全有效性纯度有关法律法规第99页，共143页。主题2：GMP对偏差处理的要求第100页，共143页。药品生产质量管理规范第二百四十七条 各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。第二百四十八条 企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采

37、取的纠正措施，并有相应的记录。第二百四十九条 任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估应当考虑是否需要对产品进行稳定性考察。第101页，共143页。第二百五十条 任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。第二百五十一条 质量管理部门应当

38、负责偏差的分类，保存偏差调查、处理的文件和记录。第102页，共143页。对GMP要求的理解偏差处理系统的建立偏差处理的控制流程控制偏差危害评估涉及产品直接影响与潜在影响偏差所涉及批次的控制偏差的CAPA重大偏差的识别原因调查文件化偏差处理的文件质量管理部门质量信息回顾与评价第103页，共143页。主题3：偏差处理的作用第104页，共143页。偏差处理的目的对不符合性事件的评价、控制、责任、文档和解决方法提供了指导作用表面不符合性问题在产品释放前得到有效的控制进行有效的质量追溯积累公司的知识系统强度QA的质量参与第105页，共143页。偏差处理的目的控制1：涉及偏差处理的物料的控制控制2：CAP

39、A的启动 技术归零 管理归零第106页，共143页。主题4：偏差处理的方法第107页，共143页。偏差的类型与生产工艺有关的偏差：在生产或QC检验过程中发生的与下列文件或规定不相符的偏差已经批准的批生产记录原辅料、包装材料、中间体、半成品、成品的质量标准生产过程控制标准第108页，共143页。偏差的类型与设定的生产条件不相符的偏差水、电、气（汽）的正常供应设备的正常运行计量器具的校验环境控制结果安全与环境方面条件第109页，共143页。偏差处理的原则任何人员必须按照已经批准的文件进行管理和操作出现偏差必须立即报告并按偏差处理的程序进行严禁隐瞒不报偏差及产生原因或未经批准私自进行偏差处理的情况第

40、110页，共143页。偏差的来源设备/设施 停电 未对设备校验 以及对设备、设施、系统的环境和微生物监测结果超过标准人员执行 在生产运行的范围内程序，人员，实际要求或规程文件与记录 不规范的或不完整的记录，如在包装上印上不正确的标签号码，生产记录未填写完全产品/物料 物料或成分不符合标准第111页，共143页。偏差处理步骤1、偏差发现2、现场控制3、纠正制定与审批4、质量调查5、CAPA6、CAPA跟踪第112页，共143页。步骤1：偏差发现偏差的发起： 偏差发现部门 偏差处理单第113页，共143页。步骤1：偏差发现偏差的发现信息基本信息涉及偏差的物料、设备、产品的名称涉及偏差的物料、产品的

41、编码与入库序号或批号偏差发生的日期、地点、时间偏差的发现人偏差发生的过程偏差涉及的物料的数量偏差过程的描述偏差的应急处理措施可能的原因第114页，共143页。步骤1：偏差发现偏差信息的来源过程控制外来异物潜在污染包装材料缺陷计划的执行的延误校验与预防维修生产中断生产条件监测不合格物料存放文件缺陷人员差错第115页，共143页。步骤2：现场控制现场控制的目的防止偏差的物料的误用防止偏差再次发生现场控制的对象涉及偏差的物料清场隔离标示质量状态控制涉及偏差的设备标示第116页，共143页。步骤3：纠正的制定与审批纠正的目的：物料与成品的应急处理进行风险评估确定偏差严重等级决定是否进行质量调查第117

42、页，共143页。步骤3：纠正的制定与审批偏差的严重等级严重：违反法规违反GMP要求造成成品报废影响企业和产品形象重大影响最终成品质量，需要复验违反GMP行为轻微不影响最终成品质量第118页，共143页。步骤4：质量调查质量调查的目的查明偏差发生的原因为制定纠正措施与预防措施提供依据调查期限：20-30天第119页，共143页。偏差调查信息文件信息相关文件调查过程采取措施调查结果相关文件/数据/卷宗原因的追查追查原因的类别采取的措施实际完成的数据第120页，共143页。偏差调查的信息来源与问题根源调查的信息来源文件方面设备方面过程方面技术调查相关方调查物料的分析与应急措施问题的根源：人员/行为设

43、备/设施产品/物料文件/记录环境测量其它第121页，共143页。步骤5：CAPA制定和审批纠正、纠正措施：纠正是“为消除已发现的缺陷所采取的措施”，是针对某一缺陷事件进行的处置，其目的是将缺陷事件改变为合格事件。纠正措施是“为消除已发现的缺陷或其他不期望情况的原因所采取的措施”。是针对产生的原因，其目的是消除缺陷项目原因防止类似不合格再次发生，具有持续改进的作用。预防措施“为消除确定潜在不合格及其原因”，是防止不合格发生的措施的需求。第122页，共143页。步骤5：纠正措施与预防措施的制定和审批纠正措施与预防措施建议要确定缺陷项目事实；纠正已经发生的缺陷；找出其他类似的缺陷项目，能够举一反三；

44、对缺陷项目产生的原因进行调查和分析；提出有效的消除该原因的措施。物料的最终处理措施的建议第123页，共143页。步骤5：CAPA控制纠正与预防措施的主要手段：设备设施化学与微生物检验SOP修订工艺规程或PBR修订质量标准修订稳定性试验校验验证供应商控制培训其它第124页，共143页。步骤6：CAPA跟踪纠正与预防措施确认的内容：原因的分析，受检查部门针对缺陷项目的原因的分析是否全面和系统？是否流于形式？措施制度的方面，针对缺陷项目的原因所采取的纠正措施是否具备可操作性及有效性？采取纠正措施与预防的手段与缺陷项目所带来质量风险是否相符合？纠正与预防措施是否能举一反三，避免类似问题的发生？纠正与预

45、防措施的制定是否及时？第125页，共143页。步骤6：CAPA跟踪纠正措施确认的内容：实施及效果方面计划是否按规定时间完成？计划中的各项措施是否全部完成？完成后的效果是否达到预期要求？措施完成情况是否有记录可查？措施执行引起的程序更改，程序更改的内容是否有效？更改后的文件是否按文件控制规定进行起草、批准和发放？更改的程序是否已被执行？措施执行引起的相关文件资料是否完成？如验证文件、变更申请、培训记录等相关资料是否完整？第126页，共143页。偏差处理相关部门的职责偏差发现部门和质量部门:立即进行偏差调查分析和汇总提出纠正措施QA及时调查偏差的产生准确的原因提出纠正措施监督纠正措施的执行必要的培训记录偏差处理执行结果第127页，共143页。偏差处理相关部门的职责相关部门积极协助有关部门调查偏差产生原因严格按偏差处理意见进行偏差处理对