玉米赤霉烯酮对动物的毒害作用研究进展

1、玉米赤霉烯酮对动物的毒害作用研究进展姜淑贞，邹 杨（山东农业大学动物科技学院，山东 泰安，271018）摘 要：玉米赤霉烯酮是真菌产生的次级代谢产物，广泛存在于饲料及饲料原料中。作为一种内酯类化合物，它具有类雌激素作用，能够产生肝毒性、免疫毒性、细胞毒性和遗传毒性，给养殖业和人类健康造成了极大的危害。合理的存储方式可以减轻玉米赤霉烯酮发生的机率。对玉米赤霉烯酮的研究不仅限于其毒害作用，有关其作用机理的研究将会给人类提供更科学的依据。关键词：玉米赤霉烯酮；毒害作用；防范措施玉米赤霉烯酮是广泛存在于饲料和谷物中的一种毒素，它是由真菌产生的次级代谢产物，对玉米、小麦、大麦、燕麦、稻谷等具有很强的污染

2、性，它具有类雌激素作用，会对人和动物产生很大的危害。ZEA的污染涉及到世界很多地区，Placinta等（1999）对二十多个国家的谷物和动物饲料及饲料原料中的霉菌毒素污染情况作了调查研究，发现大多数国家的谷物和动物饲料中都不同程度地受到ZEA的污染1。在我国这样一个农业大国，由于特定的地理环境和条件，ZEA的污染有不同程度的呈现，养殖业主经常会受到霉菌毒素的困扰2。正是由于ZEA对饲料行业以及养殖业的危害给经济带了极大的影响，同时也会危及到人类健康，因此，人们对ZEA的研究越来越重视。1 玉米赤霉烯酮的理化性质玉米赤霉烯酮(zearalenone,ZEA)是在1962年最早由Stob等从污染了

3、禾谷镰刀菌的发霉玉米中分离得到的3。其主要产毒菌株为禾谷镰刀菌和大豆镰刀菌4。玉米赤霉烯酮，又称F2毒素，是由镰刀菌产生的真菌毒素5，它具有类雌激素的作用，也是唯一由霉菌产生的植物雌激素6。ZEA是2，4二羟基苯甲酸内酯类化合物，化学名称为6(10羟基6氧基碳烯基)雷锁酸u内酯7，分子式为C18H22O5，分子量为328。ZEA的化学结构式8ZEA不溶于水、二硫化碳和四氯化碳，溶于碱性水溶液、乙醚、苯、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯和醇类，微溶于石油醚。由于玉米赤霉烯酮是一种内酯结构，因此在碱性环境下可以将酯键打开，当碱的浓度下降时可将键恢复9。ZEA甲醇溶液在紫外光下呈明亮的绿蓝色荧光10。2 玉

4、米赤霉烯酮的作用形式玉米赤霉烯酮在体内可以被还原成玉米赤霉烯醇，玉米赤霉烯醇有两大类ZOL和ZAL，这两种还原形式又都具有两个非对应立体异构体ZOL、ZOL以及ZAL、ZAL11。其中，研究最多的是ZOL、ZOL。ZOLZALZOLZALZOL和ZAL12Zollner et al.(2002)从饲喂被ZEA污染的燕麦的猪肝脏样本证明了ZEA的代谢产物ZOL和ZOL的存在，且ZOL占多数，仅含有少量的ZOL13。ZOL和ZOL具有与ZEA类似的理化性质，但两种ZOL的结构不同导致了其性质的差异，如：ZOL熔点较低(168169)，而ZOL熔点相对较高(174176)。体外研究表明，ZEA及其代

5、谢产物ZOL和ZOL的雌激素活性顺序为：ZOLZEAZOL4。3 玉米赤霉烯酮的检验方法玉米赤霉烯酮的定性检测技术相对已经成熟，可以通过较简单易行的方法测定ZEA的存在。ZEA的理化检验主要有薄层色谱法、高效液相色谱法、气质联用法、酶联免疫吸附测定法等方法14。薄层色谱法操作繁琐、污染大、定量差、耗时长；酶联免疫法虽操作简单、灵敏度高、但特异性差；而高效液相色谱法操作简便、快速，准确度和灵敏度高6。由于高效液相色谱具有其他检验方法所不具有的优点，因此HPLC法是国际上公认的检测粮谷类食品和饲料中ZEA的定量方法14。4 玉米赤霉烯酮的毒害作用国内外大量文献证明，玉米赤霉烯酮具有类雌激素作用，它

6、除了对繁殖机能造成影响外，还具有肝毒性、免疫毒性、细胞毒性和遗传毒性，且对肿瘤的发生也有一定影响4 15。低浓度水平的玉米赤霉烯酮会引起青春期前动物的外阴道炎，连续饲喂高浓度的ZEA使动物产生持续动情期、假孕和不孕的现象16。ZEA对畜禽的主要毒副作用表现为雌激素中毒症，且主要影响雌性动物的生殖机能。玉米赤霉烯酮中毒症分为急性中毒和慢性中毒。在急性中毒时，动物表现为兴奋不安，走路蹒跚，全身肌肉震颤，突然倒地死亡。同时还可发现黏膜发绀，体温无明显变化。动物呆立，粪便稀如水样，恶臭，呈灰褐色，并混有肠粘液。频频排尿，呈淡黄色。同时还表现为外生殖器肿胀，精神萎顿，食欲减退，腹痛腹泻的特征。在剖检时还

7、能发现淋巴结水肿，胃肠黏膜充血、水肿，肝轻度肿胀，质地较硬，色淡黄。而在慢性中毒时，主要对母畜的毒害较大。它会导致母畜外生殖器肿大，充血，死胎和延期流产的现象大面积产生，并且伴有木乃伊胎的现象9。会引起引起猪和牛的不孕和流产17。ZEA对人体的影响主要是引发肿瘤、诱导DNA收缩、导致染色体失常等18。同时，ZEA也会对雄性动物产生一定的影响，雄性动物接触玉米赤霉烯酮后会出现“雌性化”的症状，Jianying Yang用小鼠做试验，发现ZEA和ZOL显著抑制了hCG诱导的睾酮的分泌19。所有动物中猪对玉米赤霉烯酮最敏感，国外报道称，饲料中15mg/Kg的污染量可产生猪的临床症状，1mg/Kg的水

8、平可引起小猪的高雌激素症 6。ZEA对猪繁殖性能的影响主要表现为生殖器官出现异常变化，如阴唇红肿、乳头肿大、包皮肿大以及常出现发情症状、不孕、假孕、流产、死胎、公猪性欲降低等症状202122。5 玉米赤霉烯酮的细胞毒性、遗传毒性和肿瘤的发生玉米赤霉烯酮的肝毒性、免疫毒性等的作用机制已经有了一定的了解，但ZEA的细胞毒性及遗传毒性的研究相对较少。ZEA不仅会引起采食污染源的动物的中毒反应，同样会造成其后代的中毒症状，说明这种毒素具有遗传特性。ZEA能够抑制蛋白质、DNA和RNA的合成以及DNA加合物的合成，能改变细胞膜结构，诱导程序性细胞死亡。还可诱发靶组织中脂类的过氧化反应。另一方面，霉菌毒素

9、的影响是通过改变细胞的抗氧化防御系统来实现的，霉菌毒素通过改变一些抗氧化剂的浓度，以及抗氧化酶的活性，从而诱发细胞的过氧化反应。细胞激活其内在的死亡程序是由它自身的遗传和生理特点所决定的23。符达23 (2005)在玉米赤霉烯酮对大鼠p53基因第八外显子的研究中通过饲喂给大鼠不同剂量的玉米赤霉烯酮发现ZEA都能够对大鼠p53基因第八外显子的构象产生影响，引起了该外显子其中两个条带上碱基对的突变，而且以嘧啶与嘌呤的互换突变为主。其中p53与细胞周期生长的调节、细胞转化的调节、DNA复制以及诱导程序性死亡有密切关系。p53基因通过Bal2家族作用调控细胞凋亡24。近年来许多研究表明，ZEA能与17

10、雌二醇竞争性结合胞浆雌激素受体（ER）。ZEA与ER结合后，ER发生构型改变，形成的复合物转移至胞核中，与DNA模板染色质结合，继而调节靶基因转录和蛋白质合成，从而影响细胞分裂和生长17。ER与雌激素分子的亲和力非常高并有受体特异性5。ZEA的还原产物ZOL也具有能够与ER结合的能力，且ZOL对人类ER和ER的亲和力比ZEA更好，ZEA和ZOL结合ER的IC50为240.4和21.79nM，结合ER的IC50分别为165.7和42.76nM25。ZEA能够促进bcl-2 mRNA和蛋白质表达的影响，对bax的表达则表现出抑制作用，ZEA可提高MCF27细胞增殖活力并促进有丝分裂指数，通过对bc

11、l-2和bax表达的调节作用，ZEA可抑制雌激素耗尽所诱导的MCF27细胞凋亡5。ZEA降低了与细胞周期干扰相互关系的细胞成活力，抑制了蛋白质和DNA的合成，增加了两种细胞系浓度依赖方式MDA的生长。推测细胞毒性和氧化损失是ZEA介导毒性的额外机制17。6 玉米赤霉烯酮的脱毒与防治既然玉米赤霉烯酮会带来这么大的危害，应该如何防范ZEA的产生是非常重要的。ZEA经常是由不适当的存储方法而产生的，因此，存储过程中就要注意适当的温度、湿度和环境因素。温度为2432，水分含量在2225%，空气中含氧量大于3%都是最易生长ZEA的条件，因此，要避免在满足这些条件的环境下保存饲料及饲料原料。水分含量应尽量

12、控制在14%以下，含氧量小于0.5%。另外，在存储过程中添加防霉剂也是有效预防玉米赤霉烯酮产生的方式之一，常用的防霉剂有丙酸、乙酸等。一般说来，受到玉米赤霉烯酮污染的饲料及饲料原料不宜再饲喂给动物，以免发生相应的毒性反应，引发动物疾病或死亡，产生更大的损失。但是，个别地区由于条件限制或者受到污染程度很轻，饲料需要或者可以继续使用。那么，在使用之前就要对其进行脱毒处理。目前在实验室常用的脱毒措施有：酶法脱霉剂、蒙脱石吸附等。生产中也可以用石灰水浸泡法、氯化法、去皮法、脱胚去毒法、化学处理法（如酸化法、碱化法等）来处理饲料18。霉菌吸附剂的使用大大减轻了玉米赤霉烯酮带来了危害。7 小 结玉米赤霉烯

13、酮作为一种能够对饲料行业和养殖业带来巨大损失的真菌毒素，不仅能够引起动物的肝毒性、细胞毒性等，最主要的是它能够通过肉、蛋、奶等动物性产品危害到人类的健康。目前，人们对于玉米赤霉烯酮对各种动物的毒害作用已经进行了大量研究，对于其毒害作用、产生毒害作用的剂量以及脱毒剂的使用有了一定的了解。但是ZEA在体内的吸收、转化和代谢过程比较复杂，而且ZEA还会与体内的某些物质产生交互作用后再发挥作用。现今的研究程度对于这些机制尚不清楚，因此对于ZEA有必要进行进一步的研究，确定其产生毒害作用的机理，以便对其进行更好的防治，减轻甚至是消除对人类及动物健康可能产生的危害。参考文献1Placinta C M, D

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