遵义医学院药理学讲义第28章 调血脂药与抗动脉粥样硬化药

1、第28章 调血脂药与抗动脉粥样硬化药 动脉粥样硬化是缺血性心脑血管疾病的基础，发病率及死亡率很高，血脂紊乱是动脉粥样硬化的重要致病因子。 包括的内容有调血脂药、抗氧化药、多烯脂肪酸类、保护动脉内皮药及 ( 粘多糖和多糖类 )调血脂药血脂（血浆脂质）以胆固醇酯（CE）、甘油三酯（TG）为核心，外有磷脂（PL）、载脂蛋白(apo)，以脂蛋白形式溶于血浆转运和代谢。根据脂蛋白密度、电泳迁移性分为：乳糜微粒（CM）: 主要含甘油三酯（90%）高密度脂蛋白（HDL）：促胞内胆固醇转运和代谢，有抗动粥作用，其载脂蛋白为apoA-1。极低密度脂蛋白（VLDL）：转运肝脏合成的甘油三酯,可转化为LDL，促动粥

2、形成，载脂蛋白为apoB，apoC。 低密度脂蛋白（LDL）：含胆固醇高（45%），易析出胆固醇，促进动粥形成，载脂蛋白是apoB。中间密度脂蛋白（IDL）：是VLDL中间代谢物，富含胆固醇，促动粥形成。血脂增高，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，促进动脉粥样硬化形成。LDL，IDL，VLDL，apoB: 升高，与形成促进动脉粥样硬化关系密切，称高脂蛋白血症。HDL apoA : 动脉粥样硬化危险因素。高脂蛋白血症的分类 分型 脂蛋白变化 血脂变化 CM TG,TCa LDL TC b VLDL, LD TG, TC IDL TG, TC VLDL TG CM , VLD TG, TC 高甘油三酯

3、血症（外源性） 最为少见 a 原发性家族性高胆固醇血症 较为常见b 原发性家族性高胆固醇血症 较为常见 高胆固醇血症及高甘油三酯血症 较少见 （内源性结节性黄色瘤） 高甘油三酯血症（内源性） 最常见 高甘油三酯血症（外、内源混合型）高脂蛋白血症继发性较常见： 如动脉粥样硬化，糖尿病，甲状腺机能低下，肾病综合征。原发性少见： 先天性基因缺陷，如高甘油三酯血症外源性 （原发性高乳糜微粒血症，系脂蛋白脂肪酶陷） 家族性高胆固醇血症（系LDL受体缺陷）。调血脂药的使用原则： 1. 先调节饮食：低热卡、低脂肪、低胆固醇食品 2. 锻炼身体、控制体重、忌烟等。 3. 调血脂药有辅助作用，凡降低LDL、VL

4、DL、IDL、TC、TG、apoB；或升高HDL，apoA均有抗动脉粥样硬化作用。一、主要降低TC、 LDL药物 （一）HMG-CoA还原酶抑制药（他汀类）【药物】美伐他汀（未上临床）、洛伐他汀、 普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀等。 HMG-CoA(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A)还原酶抑制药系霉菌培养液中提取。 HMG-CoA还原酶是体内合成胆固醇的限速酶，抑制药抑制酶的活性，肝脏胆固醇合成。【作用】药物结构与HMG-CoA相似，与HMG-CoA还原酶有高度亲和力（数高千倍），抑制Ch合成，降低Ch、LDL最明显。调血脂作用( 1 ) 抑制胆固醇合成， LDL-C下降30%以上。 （2）肝脏L

5、DL受体表达，血浆中LDL，进而VLDL代谢， VLDL和TG。 （3）HDL轻度。 2. 非降血脂作用：改善冠脉内皮细胞活性,对扩血管物质反应，；抑制血管平滑肌增生；抑制动脉壁巨噬细胞及泡膜细胞形成；抗血小板黏附、集聚等。【应用】 高胆固醇血症，特别LDL升高； 型（家族高胆固醇血症）首选，也用于型； 肾病、糖尿病伴高胆固醇血症等。 2周作用明显，4-6周最大疗效。 【不良反应】胃肠道反应（10%），头痛，肌痛无力 皮肤潮红等，孕妇禁用。（二）胆汁酸结合树脂 考来烯胺（消胆胺） 为强碱性阴离子交换树脂，不溶于水，常用氯化物。 【药理作用】：降低TC,LDL-C，轻度升高HDL-C。 1.影响

6、胆固醇吸收，促胆酸排泄 树脂不吸收，在肠内与Cl-交换胆酸，抑制胆酸肝肠循环，促胆酸排泄；缺乏胆酸也影响胆固醇吸收。 2.上调LDL受体，降低血浆LDL。 血浆胆固醇，促LDL受体上调，促肝细胞摄取LDL，致血浆LDL-C和TC，apoB相应降低。 3胆固醇，可促进HMG-CoA还原酶活性，合用其抑制药增强降血脂作用。 【应用】 主要降低LDL-C和TC，a型首选药,如对杂合子型家族型高胆固醇血症，但对纯合子型无效（缺乏LDL受体功能）。 服药1周见效,2周达最大效应.【不良反应】 消化道反应（恶心、腹胀、便秘）,短时转氨酶，长期引起脂溶性维生素吸收， 能影响噻嗪类、洋地黄类、香豆素类、甲状腺

7、素的吸收，可在服用该药前1h或用该药后4h使用。 二、主要降低TG、 VLDL药物 （一）贝特（苯氧酸）类 氯贝特(安妥明)：作用强，不良反应较严重，已少用。 新型药物：吉非贝齐、苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝特等。 特点：作用强，毒性低。【作用】 1. 降低TG、 VLDL强 抑制乙酰辅酶A羧化酶，减少脂肪酸从脂肪肝脏，TG和 VLDL合成。 激活脂蛋白脂酶，促TG分解进而降低VLDL、CM（后二者富含TG）。 2. 升高HDL：促HDL 合成，抑制清除；apoA-1合成; 抗血小板集聚、抗凝血、抗血栓形成。【应用】 主要用于TG和 VLDL升高的高脂血症，如b,型。 【不良反应】 常见消化道反

8、应； 一过性转氨酶升高；轻度血糖；胆石症禁用 （二）烟酸 【作用】 第一个临床降脂药，广谱降血脂药 1.降低TG、VLDL、LDL。 通过降低cAMP，抑制外周脂肪分解， FFA，肝合成 TG（降 低TG20-50%）。TG不足使VLDL合成，继发性LDL，也减少apoB的产生。 2.升高 HDL-C和apo A1 降低apo A1的代谢而升高浓度；升高HDL-C原因不清。 3.TXA2 生成，PGI2合成，抗血小板集聚,舒张血管作用。 特点：广谱，大剂量迅速降低TG和VLDL。【应用】 ，型；心肌梗死(发生率不延长寿命).； b，疗效最好。【不良反应】 1. 消化道反应常见（恶心、呕吐、腹泻

9、等）。 2.皮肤潮红, 瘙痒(PGI2), 阿司匹林可减轻。 3.大剂量肝损害,血糖升高。第二节 抗氧化剂 氧自由基对动粥形成及发展起重要作用。LDL氧化修饰后形成Ox-LDL，产生细胞毒作用；促进单核细胞向血管内皮粘膜转移损伤内皮；促进巨噬细胞滞留内皮下吞噬Ox-LDL形成泡沫细胞， 致癍快形成；促内皮细胞释放血小板衍化生长因子致平滑肌增殖。 普罗布考（丙丁酚） 口服吸收差(10%)，主要分布脂肪组织，血浆脂蛋白中。t1/2 1-1.5月，1-3天达最大效应。【作用】 1. 抗氧化，抑制动脉粥样硬化形成： 药物分布脂蛋白中,本身被氧化为普罗布考自由基，防止脂蛋白氧化，并抑制巨噬细胞对脂质的吞

10、噬而 保护内皮，阻止动粥形成和发展；黄色瘤消退。 2. 对血脂的影响: 使TC(25%)，LDL-C(10-15%)，HDL (30%)， HDL颗粒，数量和活性，增加Ch转运和清除。 VLDL和TG基本不变。【应用】 适于各种高LDL的高胆固醇血症(家族性、非家族性高胆固醇血症), 糖尿病、肾病性高胆固醇血症。【不良反应】 常见胃肠道反应，肝功异常、血糖， 心肌损伤者不宜用（延长Q-T间期 ）。第三节 多烯脂肪酸类（多不饱和脂肪酸类，PUFAs） PUFAs体内不合成，由食物供给，为必需脂肪酸。根据不饱和键在脂肪链开始出现的位置不同，分为n-3和n-6二类。 鱼油（含二十碳五烯酸、二十二碳六

11、烯酸） 降低血浆TG及VLDL；TC及LDL也有所下降；HDL, 动物实验有防治动脉粥样硬化作用。 亚油酸、亚麻油酸（玉米、葵花油等）降血脂作用弱，疗效可疑。第四节 粘多糖和多糖类 肝素 【作用】 含大量阴电荷，附于血管内皮，中和活性物质，保护血管内皮功能； 抑制血小板、白细胞粘附血管内皮而抗炎； 抑制血管平滑肌增生和迁移； 抗血栓形成等。 降低TC、TG、VLDL、LDL；升高HDL 。 抗凝过强，不能口服使用受限。低分子量肝素（LMWH） 由肝素降解而成，与血浆、血小板血管壁亲和力低，抗凝血弱（出血）；抗凝血a强（抗血栓形成强）。 药物：依诺肝素、替地肝素等 应用：用于不稳定心绞痛、急性心梗等。 天然类肝素：存在动物内脏和藻类中，可口服，类似肝素结构。 作用：抗凝血a弱，抗凝血a强；尚有抗平滑肌增殖； 调血脂等作用。 应用：治疗心脑缺血疾病。 药物：硫酸软骨素 冠（脑）心舒：猪肠黏膜提取 藻酸双酯钠 ：海洋藻类中提取时间安排：1.5学时重点内