nccn指南刺激因子课件

1、白细胞生理1刺激因子的作用机理2粒缺性发热和刺激因子作用3NCCN推荐的刺激因子应用4使用注意事项5第1页，共31页。白细胞的生理 粒细胞起源于造血干细胞，在高浓度集落刺激因子作用下粒系祖细胞进行分化，经数次有丝分裂，依次发育为早幼粒、中幼粒、晚幼粒（丧失分裂能力）、杆状核和分叶核粒细胞。一个原粒细胞经过增殖发育，最终生成832个分叶核粒细胞。此过程髓中约需10d，成熟粒细胞进入血液后仅停留610h，然后逸出血管进入组织或腔内。 粒细胞在组织中可行使防御功能12d，衰老的粒细胞主要在单核巨噬细胞系统破坏，其余从气管、消化道、泌尿生殖道排出，同时，骨髓释放新生的粒细胞补充周围而保持白细胞数量相对

2、恒定。正常情况下，每小时进行更新的粒细胞约有10%。 目前，根据粒细胞群发育阶段，人为地分为分裂池、成熟池、贮备池、循环池和边池等：第2页，共31页。分裂池：包括原粒细胞、早幼粒细胞和中幼粒细胞，能合成DNA，具有分裂能力；成熟池：包括晚幼粒细胞和杆状核粒细胞，失去分裂能力； 贮备池：包括杆状核粒细胞和分叶核粒细胞，成熟粒细胞贮存于骨髓，在贮备池中停留35d，数量为外周血520倍，贮备池中细胞，在机体受到感染和其他应激反应时，可释放入循环血液，通常只有杆状核或分叶核中性粒细胞能从贮备池进入血液，当病情严重时，少量晚幼粒细胞也能进入外周血； 循环池：进入外周血的成熟粒细胞有一半随血液而循环，白细

3、胞计数值就是循环池的粒细胞数； 边缘池：进入外周血的另一半成熟粒细胞，粘附于微静脉血管壁，边缘池和循环池粒细胞保持动态平衡，由于多种因素的影响，边缘池和循环池中的粒细胞可一过性地从一方转向另一方，使白细胞计数显示大幅度甚至成倍波动。第3页，共31页。第4页，共31页。第5页，共31页。CSFs的生物学功能及药理作用 CSFs是一种糖蛋白，它与细胞表面特殊的受体结合，刺激细胞增殖、促进分化及一些终末细胞功能活化；是造血系统中细胞成熟、分化的重要调控因子，对髓系细胞的发育和分化非常重要。 主要产生G-CSF的细胞是单核巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞；这些细胞受到抗原刺激如细菌感染可诱导产生G-CS

4、F。 G-CSF能特异地作用于粒细胞巨噬细胞的前体细胞，促进其增殖分化，不仅能增加中性粒细胞的数目，还作用于成熟的中性粒细胞，促进其从骨髓向外周释放，增强其游走、吞噬及杀菌能力。第6页，共31页。与内源性的G-CSF相似，它能够通过与中性粒细胞的特异细胞膜表面受体结合，从而选择性地刺激中性粒细胞祖细胞增殖和分化。Filgrastim经过修饰的大肠杆菌表达人G-CSF基因产生的提高中性粒细胞的趋化作用以及在趋化因子刺激下增加过氧化物的产生。第7页，共31页。中性粒细胞减少性发热NCCN对发热的定义为:单次口表体温38.3或38.0持续1h以上；（多数发热由感染引起，但也可能由其他原因引起,如：药

5、物反应、肿瘤增殖、炎症反应、输血等，甚至还有一些原因不明的发热。）中性粒细胞减少性发热(FN)定义为：单次口表体温38.3或38.0持续1h以上，同时中性粒细胞500/mcl或中性粒细胞20%）中等（10-20%）低（10%）中性粒细胞减少性发热预防性应用CSF c,f,g化疗治疗目的治愈/辅助h延长生存/生活质量控制症状/生活质量CSF（G-CSF1级）iCSF（G-CSF1级）iCSF k考虑使用CSF考虑使用CSF k考虑使用CSF k不使用CSF j不使用CSF不使用CSFa: NCCN 髓细胞生长因子指南参考成人患者的文献制定。b: 生长因子在骨髓增生异常综合症中应用，参见NCCN骨

6、髓增生异常 综合症指南。生长因子在急性髓细胞白血病中应用，参见NCCN急 性髓细胞白血病指南。c: 中性粒细胞减少性发热定义为：单次口表体温38.3或38.0持 续1h以上；中性粒细胞减少定义为：中性粒细胞500/mcl或中性粒 细胞20%）的疾病及化疗方案举例这份表并不全面，另外还有一些药物/治疗方案可能引起中性粒细胞发热的高度风险。化疗方案在危险评估中仅占一个因素，确切的风险包括：药物、剂量和治疗情况（如初治患者还是既往重度治疗过的患者 注：在每个方案后罗列的参考文献仅限于特殊研究人群、方法和中性粒细胞发热临床试验中收集的数据。MGF-A第18页，共31页。膀胱癌 MVAC（甲氨喋呤、长春

7、花碱、阿霉素、顺铂）（新辅助性的，辅助 性的，转移性的）1乳腺癌 多西紫杉醇+赫赛汀(转移性的或复发的) 2 剂量密集ACT*（阿霉素、环磷酰胺、紫杉醇）(辅助的) 3 AT（阿霉素、紫杉醇）(转移性的或复发的) 4 AT（阿霉素、多西紫杉醇） (转移性或复发) 5 TAC（多西紫杉醇、阿霉素、环磷酰胺）(辅助的) 6食管癌和胃癌 多西紫杉醇 /顺铂/氟尿嘧啶 7肾癌阿霉素/吉西他滨8黑色素瘤 达卡巴嗪为基础的联合化疗（达卡巴嗪、顺铂、长春花碱）（晚期，转移性的或复发）18 达卡巴嗪为基础，联合IL-2、干扰素（达卡巴嗪、顺铂、长春花碱、IL-2、干扰素）（晚期、转移性的或复发）18非霍奇金淋

8、巴瘤 ICE（异环磷酰胺、卡铂、依托泊甙）（弥漫大B细胞淋巴瘤，外周T 细胞淋巴瘤，2线，挽救性）9 RICE （利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂、依托泊甙）10 CHOP-14 （环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）11 MINE（美斯纳、异环磷酰胺、米托蒽醌和依托泊甙）（弥漫大B细胞淋巴瘤，外周T细胞淋巴瘤，2线，难治性）12 DHAP（地塞米松、顺铂、阿糖胞苷）（外周T细胞淋巴瘤，弥漫大B细胞淋巴瘤，2线）13 ESHAP（依托泊甙、甲基泼尼松龙、顺铂、阿糖胞苷）（弥漫大B细胞淋巴瘤，外周T细胞淋巴瘤，2线，复发）14 BEACOPP（博来霉素、依托泊甙、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、甲基苄肼

9、、泼尼松）15 HyperCVAD+利妥昔单抗（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松+利妥昔单抗）16，17第19页，共31页。多发性骨髓瘤 改良的HyperCVAD19骨髓增生异常综合症 抗胸腺细胞球蛋白，兔/环孢素20 地西他滨21卵巢癌 托泊替康22 紫杉醇23 多西紫杉醇肉瘤 MAID（美斯纳、阿霉素、异环磷酰胺、达卡巴嗪）25 阿霉素26小细胞肺癌 托泊替康27睾丸癌 VeIP(长春花碱、异环磷酰胺、顺铂)28 VIP（依托泊甙、异环磷酰胺、顺铂） BEP（博来霉素、依托泊甙、顺铂） TIP（紫杉醇，异环磷酰胺、顺铂）29一般而言，剂量密集治疗方案需要生长因子支持化疗的应用。第20页

10、，共31页。隐性原发性腺癌 吉西他滨、多西紫杉醇 28乳腺癌 多西紫杉醇 每21天一次 29 表阿霉素（辅助性）30 表阿霉素+序贯环磷酰胺+甲氨喋呤+5-氟尿嘧啶（辅助性）30 CMF经典 （环磷酰胺、甲氨喋呤、氟尿嘧啶）（辅助性）30 AC （阿霉素、环磷酰胺）+序贯多西紫杉醇 （辅助性）（仅taxane 部分）31 AC+序贯多西紫杉醇+曲妥珠单抗（辅助性的）32 FEC （氟尿嘧啶、表阿霉素、环磷酰胺）+序贯多 西紫杉醇 33 紫杉醇 每21天一次（转移性或复发性）34 长春花碱（转移性的或复发性的）35宫颈癌 顺铂+托泊替康（复发或转移性的）36 托泊替康（复发或转移性的）37 伊立

11、替康（复发或转移性的）38结肠癌 FOLFOX （氟尿嘧啶、四氢叶酸、奥沙利铂）39食管癌 伊立替康/顺铂 40 表阿霉素/顺铂/5-氟尿嘧啶 41 表阿霉素/顺铂/卡培他滨 41中性粒细胞减少性发热中度风险（10-20%）的疾病及化疗方案举例霍奇金淋巴瘤 ABVD （阿霉素、博来霉素、长春花碱、达卡巴嗪）42 Stanford V (氮芥、阿霉素、长春花碱、博来霉素、依托泊甙、泼尼松) 43非霍奇金淋巴瘤 EPOCH （依托泊甙、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素）（AIDS相关NHL，Burkitts淋巴瘤，复发）44 EPOCH（依托泊甙、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素）+IT 化疗

12、（AIDS相关NHL，弥漫大B细胞，复发）44 利妥昔单抗+HyperCVAD 与甲氨喋呤+阿糖胞苷交替（CVAD模版）（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松）方案包括IT 甲氨喋呤治疗 45 ACOD （改良CHOP-阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松）46 GDP （吉西他滨、地塞米松、顺铂）（外周T 细胞淋巴瘤，弥漫大B细胞淋巴瘤，2线）47 GDP （吉西他滨、地塞米松、顺铂）+利妥昔单抗（弥漫大B细胞，2线）47 FM （氟达拉滨、米托蒽醌）48 CHOP+R（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、泼尼松、利妥昔单抗）49，50第21页，共31页。非小细胞肺癌 顺铂/紫杉醇 (辅助、晚期/转移

13、) 51 顺铂/长春瑞滨（辅助、晚期/转移）52 顺铂/多西紫杉醇 (辅助、晚期/转移) 51，53 顺铂/伊立替康(晚期/转移) 54 顺铂/依托泊甙 （辅助、晚期/转移）55 卡铂/ 紫杉醇 (辅助、晚期/转移) 54 多西紫杉醇 (晚期/转移) 53卵巢癌 卡铂/ 多西紫杉醇 56小细胞肺癌 依托泊甙/卡铂 57睾丸癌 依托泊甙/顺铂 58子宫癌 多西紫杉醇 （子宫癌，晚期或转移性）59有一篇回顾性综述提出在有博来霉素组成的方案中应用G-CSF可能增加肺毒性第22页，共31页。发生中性粒细胞减少性发热的患者危险因素在评估患者发生中性粒细胞减少性发热的总体危险性时，除了化疗方案和所治疗的特

14、定的恶性疾病以外，还需要考虑下列因素： 老年患者，特别是年龄等于或大于65岁 既往接受过化疗或放疗 治疗前已经存在中性粒细胞减少或存在肿瘤骨髓浸润 治疗前存在下列情况 中性粒细胞减少 感染/开放的伤口 最近手术史 体能状况差 肾功能差 肝功能异常，特别是胆红素升高MGF-B第23页，共31页。另：感染风险评价（高危）除了ANC降低之外，合并下列因素将使发生感染的风险大大增加：1、住院病人；2、临床合并症严重；3、肿瘤未受控制而不断进展；4、肺炎（肺部感染）或其他严重感染；5、年龄60岁；6、近期做过干细胞移植；7、肝肾功能异常；8、脱水或低血压；9、肺气肿或其他慢性肺病；第24页，共31页。第

15、二次或后续化疗前评估第二次或后续化疗前对患者进行评估中性粒细胞减少性发热C 或剂量限制性中性粒细胞减少事件I先前应用CSF先前未应用CSF考虑降低剂量或改变化疗方案考虑应用CSF（见中性粒细胞减少性发热危险评估MGF-1）没有中性粒细胞减少性发热c或剂量限制性中性粒细胞减少事件I在后续的每个疗程重复评估c中性粒细胞减少性发热定义为：单次口表体温38.3或38.0持续1h以上；中性粒细胞减少：中性粒细胞500/mcl或中性粒细胞1000/mcl，但预计在随后的48小时后将下降至500/mcl。见 NCCN癌症相关感染的预防和治疗指南。I剂量限制中性粒细胞减少事件指的是最低细胞计数或治疗天数，可能

16、影响化疗的计划剂量。二级预防MGF-2第25页，共31页。中性粒细胞减少性发热时治疗性应用CSF c,m,n出现中性粒细胞减少性发热cCSF在目前化疗中的应用表现患者接受CSF预防性治疗（filgrastim或sargramostim）中性粒细胞减少性发热患者的治疗 c,m继续CSF治疗不再应用CSF p患者未接受过CSF预防性治疗不存在感染相关并发症危险因素o存在感染相关并发症危险因素o不应用CSF？考虑使用 CSF q患者接受过pegfilgrastim预防性治疗c 中性粒细胞减少性发热定义为：单次口表体温38.3或38.0持续1h以上；中性粒细胞减少：中性粒细胞500/mcl或中性粒 细

17、胞10%） 谨慎 皮肤血管炎Pegfilgrastim 2 警示 脾脏破裂 成人呼吸窘迫综合症 过敏反应 皮肤：皮疹，红斑 呼吸道：过敏反应 突发镰状细胞病危象 不良反应 骨痛生长因子毒性风险Sargramostim 3,4 警示 体液储留：水肿，毛细血管渗漏综合症，胸腔和/或心包积 液 呼吸道症状：粒细胞储留于肺循环引起呼吸困难 心血管症状：偶尔可致短暂的阵发性室上性心律失常，在 既往有心脏疾病的患者中应用需要小心。 肾脏和肝脏功能不全：血清肌酐或胆红素和肝酶升高。对 于用药前存在肾脏和肝脏功能不全的患者需要监测。 应用于自体骨髓移植或外周血干细胞移植时的不良反应 乏力，腹泻，皮疹 应用于异基因骨髓移植或外周血干细胞移植时的不良反应 腹痛，胸痛，腹泻，恶心，呕吐，胃肠道出血，瘙痒，骨 痛，眼出血，高血糖，低镁血症，咽炎，失眠，焦虑，高 BUN，高胆固醇MGF-D第29页，共31页。临床疗效差或发生感染相关并发症的患者危险因素 1,2患者危险因素包括： 败血症综合症 年龄65岁 重度中性粒细胞减少（中性粒细胞绝对计数100/mcl） 中性粒细胞减少持续时间预计超过10天 肺炎 侵