侵袭性曲霉菌治疗理念美国感染协会指南课件

1、侵袭性曲霉菌治疗最新理念 美国感染协会指南在近 20 年，随着获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、实体瘤、血液系统恶性肿瘤接受强化疗方案者增多，器官移植术及骨髓移植等患者的增多，侵袭性曲霉病发病呈增长趋势；多种曲霉菌都可引起侵袭性曲霉病，如烟曲霉菌、黑曲霉菌、土霉菌、黄曲霉菌和构巢曲霉菌等，90% 报道的患者都是由烟曲霉菌感染所致病变。尽管对这些患者采取了抗真菌治疗，但效果仍不尽人意，预后较差，病死率在56%一88.1%。曲霉菌是广泛分布于自然界土壤、植物及空气中的一种腐生丝状真菌病原体，它是条件致病菌，繁殖力很强，最适生长温度为25-30C，形成丝状菌落，它可释放无数分生抱子至空气中，可侵犯肺

2、、脑膜、骨、口鼻勃膜及皮肤。在中性粒细胞缺乏和骨髓移植的患者中，侵袭性曲霉病的感染率高达50%，其他器官移植患者中的感染率为5% 一20% 。曲霉菌人侵后引起的组织反应轻度非特异性炎症:有中性粒细胞和淋巴细胞浸润，如支气管或肺内感染。 肉芽肿反应:有多核巨细胞和上皮样细胞组成，伴有中性粒细胞和淋巴细胞浸润。坏死性病变:曲霉菌入侵血管，引起血栓形成，使组织缺血、坏死。 化脓性病变:曲霉菌人侵呼吸道后，菌丝穿透支气管和细支气管壁，侵袭肺部血管，形成急性坏死性化脓性肺炎。IDSA指南内容：侵袭性曲霉病慢性（和寄生性）曲霉病过敏性曲霉病侵袭性肺曲霉病首选备选备注伏立康唑LAMB，不推荐首先进行联合用药

3、；个别患者可考虑增加或转换为其他类型的抗真菌药物；伊曲康唑治疗时监测血清浓度，250ng/ml为好；伏立康唑失败者不用伊曲康唑。ABLC卡泊芬净米卡芬净泊沙康唑伊曲康唑侵袭性鼻窦曲霉病支气管曲霉病慢性坏死性肺曲霉病（亚急性侵袭性肺曲霉病）中枢神经系统曲霉病心脏曲霉感染（心内膜炎、心包炎、心肌炎）曲霉性骨髓炎和脓毒性关节炎皮肤曲霉病曲霉性腹膜炎 与侵袭性肺曲霉病相似经验性抗真菌治疗和抢先抗真菌治疗首选备选备注LAMB，在有侵袭性真菌感染依据的高危人群中（如有肺部渗出或半乳甘露聚糖试验阳性），抢先治疗是经验性抗真菌治疗的合理扩充。卡泊芬净伊曲康唑伏立康唑侵袭性曲霉病的预防用药首选备选备注泊沙康唑伊

4、曲康唑在高危患者（GVHD患者以及患AML和MDS的粒缺患者）中证实了泊沙康唑预防应用的效果。米卡芬净曲菌球首选备选备注不需要药物治疗或外科切除伊曲康唑对于曲霉球。治疗的作用尚未明确；对于已形成的空洞，AMB的穿透力甚微，而伊曲康唑具有良好的穿透力。伏立康唑与侵袭性肺曲霉病相似慢性空洞性肺曲霉病首选备选备注伊曲康唑与侵袭性肺曲霉病相似这一感染的大部分患者被证实患有先天性免疫缺陷；需要长期治疗；外科切除可能引起严重并发症；非对照研究提示该感染对IFN-r治疗有反应。伏立康唑过敏性支气管肺曲霉病首选备选备注伊曲康唑口服伏立康唑200mg q12h皮质激素是治疗的基石；伊曲康唑被证实具有减少激素用量

5、的作用。口服泊沙康唑400mgBID补充解释不推荐常规进行初始联合治疗（B-），补救治疗时，可能需要联合用药（B-）；如果在已经预防应用抗真菌性的唑类药物或免疫抑制治疗的基础上暴发侵袭性曲霉病，建议改用其他类型抗真菌药（ B-）；对于侵袭性肺曲霉病治疗成功的关键是逆转免疫缺陷状态（减少激素剂量）或从粒缺中恢复。外科切除曲霉病对某些患者有利（ B-） 。侵袭性肺曲霉病推荐疗程最短为6-12周；免疫缺陷者，应在免疫缺陷时期持续治疗至病灶消散；在已治疗成功的侵袭性曲霉病患者中，若预期将发生免疫抑制，重新应用抗真菌治疗能预防复发（A-）侵袭性肺曲霉病的治疗监测：临床评价影像学评价连续血清半乳甘露聚糖（

6、GM）测定土曲霉感染初始治疗推荐使用三唑类抗真菌药；集落刺激因子可使粒缺患者获益（B-）；IFN-r可作为非粒缺的免疫缺陷患者的辅助治疗；皮质激素停用或减量对于成功治疗很关键（A-）；对于慢性免疫缺陷患者，在免疫缺陷期间持续使用抗真菌药预后更佳（A-）；气管支气管曲霉病在肺移植患者中，早期治疗可预防手术并发症，也可缓解气管支气管的溃疡性损害；推荐伏立康唑作为初始治疗（B-）；未接受肺移植的免疫缺陷患者发生气管支气管曲霉病时，治疗方法与肺移植患者相同。支气管镜检查是气管支气管曲霉病最重要的早期诊断方法。慢性坏死性肺曲霉病（CNPA:亚急性侵袭性肺曲霉病）口服伊曲康唑治疗（B-），伏立康唑可能也有

7、效，但资料较少（B-）；由于需要长疗程治疗，口服抗真菌治疗优于静脉治疗。单个器官，肺外侵袭性曲霉病推荐伏立康唑作为首选治疗（B-）；备选治疗和补救治疗与侵袭性肺曲霉病相似。中枢神经系统曲霉病当侵袭性肺曲霉病患者出现神经系统体征或CT、MRI不能解释的异常时，必需及时排除是否是中枢神经系统曲霉病；伏立康唑被推荐为中枢神经系统曲霉病的初始系统性治疗（A）；对伏立康唑不能耐受或治疗无效的，推荐伊曲康唑、泊沙康唑或LFAB（B）；外科切除病灶可能是一种疗效确切的治疗方法。基础免疫缺陷的逆转是CNS曲霉病治疗成功的重要因素；应尽量避免使用激素（C ）；对CNS曲霉病不推荐鞘内注射或病灶内注射抗真菌药（B

8、 ）；推荐大剂量应用系统性抗真菌药使脑实质内达到更高的药物浓度；硬膜外曲霉病是CNS曲霉病的少见表现，标准治疗为系统性抗真菌治疗和外科引流。侵袭性鼻腔鼻窦曲霉病初始应以伏立康唑治疗（B）；若尚未获得病原菌依据或组织病理学检查时，应以两性霉素B作为初始治疗以覆盖可能存在的接合菌（A ）；泊沙康唑对肺外曲霉病具有补救治疗活性，具有抗接合菌作用（B）；对侵袭性鼻腔鼻窦曲霉病采取药物治疗和外科干预联合应用。曲霉性心内膜炎、心包炎和心肌炎伏立康唑可作为治疗首选（B）；人工瓣膜感染瓣膜置换术患者建议用三唑类药物进行终生抗真菌治疗，如口服伏立康唑或泊沙康唑（ C）;曲霉性心内膜炎：抗真菌治疗切除感染瓣膜或病

9、灶；曲霉性心包炎：抗真菌治疗心包切除或心包引流。曲霉性骨髓炎和脓毒性关节炎抗真菌药外科治疗（B）；伏立康唑对这一适应症有效（B）；AMB是曲霉性骨髓炎的合适治疗（B） ，至少68周。对免疫缺陷者，应在免疫缺陷期进行长期抑菌治疗；皮肤曲霉病多见于免疫缺陷者的播散性曲霉病；推荐伏立康唑为初始治疗（A-）；备选治疗包括：L-AMB （A-）、泊沙康唑、伊曲康唑或棘白菌素类（B）；皮肤活检非常重要，可证实霉菌感染种类。曲霉性腹膜炎祛除相关腹膜导管并应用AMB进行腹膜透析静脉AMB（B-）；补救方案：伊曲康唑或伏立康唑或泊沙康唑（C-） 。 食道和胃肠道曲霉病肝曲霉病肾曲霉病 药物治疗手术 经验性抗真菌治疗长时间粒缺的高危患者，已使用广谱抗生素治疗仍持续发热，可推荐经验性抗真菌治疗；可选择AMB、LFAB、伊曲康唑、伏立康唑或卡泊芬净（A-）。侵袭性曲霉病的预防在有侵袭性曲霉病高危因素的造血干细胞移植受者（同时发生移植物抗宿主病）；急性髓性白血病以及骨髓增生异常综合症者；推荐使用泊沙康唑预防治疗；其他药物在研究中。曲菌球和慢性肺曲霉病伊曲康唑、伏立康唑或泊沙康唑可能有益相对风险极小（B-）；单个曲霉球外科切除或腔内局部