心脏重症的调脂治疗课件

1、心脏重症的调脂治疗南方医科大学南方医院郭志刚 教授目录心脏重症的定义和流行病学ACS调脂治疗临床研究和治疗指南心衰调脂治疗临床研究和治疗指南目录心脏重症的定义和流行病学ACS调脂治疗临床研究和治疗指南心衰调脂治疗临床研究和治疗指南心脏重症心脏重症是指合并血流动力学障碍、危及生命的心血管疾病，需要利用重症医学的资源，全方位、多系统的对患者进行生命支持。心脏重症包括急性冠脉综合征，急性心衰或慢性心衰急性加重，主动脉夹层，严重心律失常和心源性休克等。中国卫生和计划生育统计年鉴（2016）中国卫生和计划生育统计年鉴（2016）到2015年农村地区冠心病死亡率已略高于城市水平2015年中国城市和农村居民

2、冠心病死亡率继续2012年以来的上升趋势中国卫生和计划生育统计年鉴（2016）中国卫生和计划生育统计年鉴（2016）20022015年急性心肌梗死（AMI）死亡率总体呈上升态势农村地区AMI死亡率不仅于2007年、2009年、2011年数次超过城市地区，而且于2012年开始农村地区AMI死亡率明显超过城市地区在中国，77%冠心病死亡的增加归咎于胆固醇水平升高Zheng Y, et al. Clin Cardiol. 2009 Sep;32(9):491-7.77%流行病学证实：胆固醇水平与冠心病密切相关1. Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:17

3、21-1733.2. Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.Framingham研究 (n=5,209)多重危险因素干预试验(MRFIT)(n=361,662)血清胆固醇 (mg/dl)每1000人中冠心病发病数血清胆固醇 (mg/dl)50403020100255075100125150204205-234235-264265-29429510年冠心病死亡率 (死亡数/1000)150250200300总胆固醇水平减少1%，冠心病危险性减少2%我国心衰的流行现状随着年龄增高，心衰的患病率显著上升顾东风，黄广勇，吴锡桂，等中国心力衰竭流行病学调查及其患病率中华

4、心血管病杂志，2003，31（1）：3-6我国心衰患病率随性别和年龄的变化中国心血管健康多中心合作研究组2000年抽样全国15518人总患病率为0.9%女性(1.0%)高于男性（0.7%）北方（1.4%）高于南方（0.5%）城市（1.1%）高于农村（0.8%）心衰病因学特点风湿性心瓣膜病所占比例明显下降，冠心病、高血压逐渐升高周京敏,崔晓通,葛均波.中国心力衰竭的流行病学概况J.中华心血管病杂志,2015,43(12):1018-1021. DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2015.12.002.心衰的预后我国心衰患者住院期间病死率呈显著下降趋势中华医学会心血

5、管病学分会.中国部分地区1980、1990、2000年慢性心力衰竭住院病例回顾性调查J.中华心血管病杂志,2002,30(8):450-454. DOI:10.3760/j:issn:0253-3758.2002.08.002.中国部分地区1980、1990、2000年慢性心力衰竭住院病例回顾性调查中华医学会心血管病学分会对国内42家医院10714例住院心衰患者的调查显示3个年度心衰患者住院期间病死率分别为15.4、12.3和6.2(P 5倍；4b型由支架内血栓导致；4c型为再狭窄所致；5型心肌梗死：为冠状动脉手术相关心肌梗死，要求cTn值升高10倍。K. Thygesen et al., F

6、ourth universal definition of myocardial infarction (2018). Eur Heart J, (2018).2018ESC第四版心肌梗死通用定义：区别心肌梗死和心肌损伤K. Thygesen et al., Fourth universal definition of myocardial infarction (2018). Eur Heart J, (2018).发现心肌损伤，有缺血证据者，为心肌梗死。明确有动脉粥样硬化血栓形成的，为1型心梗，否则为2型心梗，比如严重高血压，持续性室性心动过速。没有缺血证据，但存在肌钙蛋白升降变化的，为急

7、性心肌损伤。没有肌钙蛋白升降变化的，为慢性心肌损伤。ACS调脂治疗预防心血管事件再发张宇琼, 史旭波, 急性冠脉综合征的血脂管理现状. 现代中西医结合杂志 27, 3758-3762 (2018).尽管冠状动脉血运重建技术的发展已显著改善了ACS患者的早期心血管预后,但确诊ACS的患者仍比稳定冠心病患者具有更高的再发心血管事件风险。ACS调脂治疗可减轻冠脉斑块负担并降低ACS患者心血管死亡、再发心肌梗死、卒中和冠脉血运重建治疗的风险。1994年 4S研究:首次证实冠心病伴高胆固醇患者可从他汀治疗中获益Lancet. 1994 Nov 19;344(8934):1383-9.(年)研究设计和降脂

8、结果入组患者4444例高胆固醇血症的心绞痛与心梗患者，基线TC：261 mg/dL，基线LDL-C：188 mg/dL (4.8mmol/L)。治疗分组2221例辛伐他汀20-40 mg/d2223例安慰剂随访时间中位随访5.4年LDL-C降幅与基线相比35%主要终点：全因死亡率下降30%次要终点：主要CHD事件发生率下降34%存活患者百分比30%辛伐他汀安慰剂全因死亡率 Kaplan-Meler 曲线2002年LIPS研究：首次PCI患者可从他汀治疗中获益Serruys PW, et al. JAMA. 2002 Jun 26;287(24):3215-22.研究设计和降脂结果入组患者167

9、7例首次PCI术后患者，基线TC范围在135270 mg/dL，均值为5.2 mmol/L；LDL-C：3.4 mmol/L治疗分组844例氟伐他汀80 mg/d833例安慰剂随访时间中位随访3.9年治疗后LDL-C降幅相较于基线27%相较于基线11%未发生MACE的累积比例年相对危险降低22P=0.012004年 PROVE-IT研究：ACS患者更强降LDL-C进一步降低主要心血管事件风险Cannon CP, et al. N Engl J Med 2004; 350(15):1495-1504.随访月数普伐他汀 40 mg事件发生率：26.3%阿托伐他汀80 mg事件发生率：22.4%相对

10、危险降低16%(p=0.005)全因死亡或主要CV事件 (%)031821242730691215302520151050主要CV事件包括：MI、不稳定心绞痛、需再次住院、行PCI或CABG（随机分组后至少30天）、卒中研究设计和降脂结果入组患者4162例既往10天内因ACS住院（急性心肌梗死有或无ST段抬高的心电图证据或高危不稳定型心绞痛）病情稳定的患者，基线TC：180 mg/dL，基线LDL-C：106 mg/dL 。治疗分组2063例普伐他汀40mg/d2099例阿托伐他汀80mg/d随访时间中位随访4.9年治疗后LDL-C水平95mg/dl(2.5mmol/L)62mg/dl(1.6

11、mool/L)LDL-C降幅对比与基线相比10%与基线相比42%2015年 IMPROVE-IT研究：ACS患者他汀基础上进一步降低LDL-C带来进一步心血管获益NNT: 为了预防1例不良事件而需要治疗的患者数主要终点：心血管死亡，非致死性心肌梗死，因不稳定性心绞痛再次住院（UA），冠脉血运重建（随机化后30天）或卒中。Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2015; 372(25):2387-97.40302010001234567随机分组的时间(年)主要事件发生率(%)依折麦布/辛伐他汀 32.7%辛伐他汀：34.7%NNT=50相对危险降低6.4P=0.016研

12、究设计和降脂结果入组患者18144例起病10天内病情稳定的ACS患者，入组时的基线LDL-C：93.8 mg/dL 。治疗分组9077例辛伐他汀40 mg/d9067例依折麦布 / 辛伐他汀10 / 40 mg/d随访时间中位随访6年治疗后LDL-C水平69.5 mg/dl(1.8mmol/L)53.7 mg/dl(1.4mmol/L)治疗后LDL-C降幅联合治疗组与单药治疗组相比24%2017年 REVEAL研究：ACS患者他汀基础上+CETP抑制剂带来进一步心血管获益Landray M, et al. 2017 ESC presentation.主要终点：主要冠脉事件(冠心病死亡、心肌梗死

13、或冠脉血运重建)研究设计和降脂结果入组患者入选30,449例动脉粥样硬化性疾病高危患者50岁的闭塞性血管疾病患者既往使用足量他汀治疗分组15225例Anacetrapib 100mg/d15224例安慰剂随访时间平均随访4年48周LDL-C降幅48周与安慰剂组相比41%主要终点：主要的冠状动脉事件(即冠脉死亡，心肌梗死，或冠状动脉血运重建)2017年 CANTOS研究：ACS患者他汀基础上使用抗炎药带来进一步心血管获益Landray M, et al. 2017 ESC presentation.研究设计和降脂结果入组患者入选10.061例既往有心肌梗死且超敏C反应蛋白(hs CRP)2mg/

14、L的动脉粥样硬化患者治疗分组卡纳单抗安慰剂50mg150mg300mg随访时间中位随访3.7年CANTOS:主要心血管终点(MACE)安慰剂 SC 每3个月卡纳单抗150/300 SC 每3个月0.250.100.050.0000.200.1512345HR 0.8595%CI 0.76-0.96P=0.007随访时间(年)累积发生率(%)主要心血管终点：非致死性MI、非致死性卒中、心血管死亡(MACE)2018年 ODYSSEY OUTCOMES研究：ACS患者Alirocumab以他汀为基础，进一步降低心血管事件Landray M, et al. 2017 ESC presentation

15、.主要终点：第一次发生冠心病死亡、非致死性心肌梗死、致死性和非致死性缺血性卒中或需要住院的不稳定型心绞痛的时间。00MACE (%)36912151234ARR* 1.6%HR 0.85 (95% Cl 0.78, 0.93)P=0.0003安慰剂 (n=9462)Alirocumab (n=9462)随机化后时间 (年)主要疗效终点：MACE研究设计和降脂结果入组患者18, 924例ACS后患者 (1-12个月)阿托伐他汀或瑞舒伐他汀高强度或最大耐受剂量治疗2-16周，LDL-C仍高于70mg/dl治疗分组9462例安慰剂9462例Alirocumab随访时间随访48个月治疗后LDL-C水平

16、101.4mg/dl53.3mg/dlLDL-C降幅对比与安慰剂相比-54.7%2015 中华医学会急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南他汀类药物除调脂作用外,他汀类药物还具有抗炎、改善内皮功能，抑制血小板聚集的多效性,因此,所有无禁忌证的STEMI患者人院后应尽早开始他汀类药物治疗,且无需考虑胆固醇水平。STEMI患者出院后应坚持使用他汀类药物，使低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)2.07mmol/L (80mg/d1)，且达标后不应停药或盲目减小剂量。对较大剂量他汀类药物治疗后LDL-C仍不能达标者可联合应用胆固醇吸收抑制剂。中华医学会心血管病学分会, 中华心血管病杂志编辑委员会, 急性S

17、T段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南. 中华心血管病杂志 43, 380-393 (2015).2016 中华医学会非ST段抬高型急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南如无禁忌证，应尽早启动强化他汀治疗，并长期维持。对已接受中等剂量他汀治疗但低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)仍1.8mmolL的患者，可增加他汀剂量或联合依折麦布进一步降低LDL-C。目前缺少硬终点高质量随机对照试验证据支持在PCI术前早期使用负荷高剂量他汀，亚洲与我国的研究结果均显示，PCI术前使用负荷剂量他汀不优于常规剂量，不建议PCI术前使用负荷剂量他汀。中华医学会心血管病学分会, 中华心血管病杂志编辑委员会, 非ST段抬高型急性冠状

18、动脉综合征诊断和治疗指南(2016). 中华心血管病杂志 45, 359-376 (2017).中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）降脂目标极高危高危中危低危LDL-C 1.8mmol/L (70 mg/dl)LDL-C2.6mmol/L (100 mg/dl)LDL-C3.4mmol/L (130mg/dl)LDL-C3.4mmol/L (130mg/dl)非-HDL-C2.6 mmol/L (100 mg/dl)非-HDL-C3.4 mmol/L (130 mg/dl)非-HDL-C4.1 mmol/L (160 mg/dl)非-HDL-C4.1 mmol/L (160 mg/dl

19、)如果LDL-C基线值较高，若现有调脂药物标准治疗3个月后，难以使LDL-C降至基本目标值，将LDL-C至少降低50%作为替代目标IIaB部分极高危患者LDL-C基线值已在基本目标值以内，这时可将其LDL-C从基线值降低30%左右IA中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）. 中国循环杂志. 2016;31(10): 937-53.2017AACE/ACE指南：极端高危患者的LDL-C目标值为55 mg/dlJellinger PS, et al. Endocr Pract. 2017 Apr;23(Suppl 2):1-87.危险分层定义目标值极端高危进展中的ASCVD，包括达到LDL-

20、C70mg/dl后出现不稳定型心绞痛的患者合并糖尿病、CKD 3/4期或HeFH的确诊临床心血管疾病患者早发性ASCVD病史（男55岁；女65岁）LDL-C 55 mg/dl非HDL-C: 80 mg/dlApo B:20%伴有1个危险因素的糖尿病或CKD 3/4期患者杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH) 患者LDL-C:1.8 mmol/L非HDL-C: 100 mg/dlApo B: 80 mg/dl2013 ACC/AHA血脂防治指南早期治疗：ACS患者早期应用他汀类药物降脂治疗的临床获益已被证实，推荐患者在出院前启用他汀类药物治疗。强化治疗：推荐75岁以内既往有陈旧性心肌梗死的患者应用

21、大剂量他汀强化降脂治疗，无论LDL-C水平高低，并且这种强化他汀治疗没有确定的LDL-C目标水平，无需根据LDL-C水平调整他汀类药物剂量。N. J. Stone et al., 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Prac

22、tice Guidelines. J Am Coll Cardiol 63, 2889-2934 (2014).2016 ESC/EAS高血脂症管理指南早期治疗：明确表明ACS患者应在住院后的14d内启用他汀类药物。强化治疗：推荐靶向治疗策略，推荐ACS高危风险人群LDL-C140中危.糖尿病或肾功能不全LVEF109和140或反复出现症状或无创性检查发现缺血立即无创检查（2h）IC早期无创检查（24h）IA无创检查（12 h，存在持续性胸痛，存在缺血体征，血流动力学紊乱，恶性心律失常等建议行PCIIC在症状出现12-48小时的患者中应考虑常规的PCI策略。IIaB目录心脏重症的定义和流行病学

23、ACS调脂治疗临床研究和治疗指南心衰调脂治疗临床研究和治疗指南心衰是各种心脏病的一个危重结局中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组, 中国医师协会心力衰竭专业委员会, 中华心血管病杂志编辑委员会, 中国心力衰竭诊断和治疗指南2018. 中华心血管病杂志 46, 760-789 (2018).心衰是多种原因导致心脏结构和/或功能的异常改变，使心室收缩和/或舒张功能发生障碍，从而引起的一组复杂临床综合征，主要表现为呼吸困难、疲乏和液体潴留（肺淤血、体循环淤血及外周水肿）等 。衰竭心脏的心室收缩或舒张功能不全心血管事件链的概念成为心衰防治的新理念危险因素高血压糖尿病动脉粥样硬化左室肥厚心肌梗死左室重构

24、心室扩张终末期心脏病死亡充血性心力衰竭 心衰发生发展是一复杂、连锁、动态的过程心力衰竭事件链是一系列以病理生理为主线，将心力衰竭危险因子和临床疾病连接而成的链条；高血压、糖尿病等危险因素首先引起血管内皮损伤，动脉粥样硬化、左室肥厚，继而出现心肌梗死，左室重构，接着发生心室扩张，心力衰竭，最终导致终末期心脏病甚至死亡。慢性心衰阶段划分疾病谱排序（80%）高血压、冠心病、扩心病、糖尿病心血管事件链这一理论自2001年被美国AHA/ACC心衰指南所引用，根据心衰发生发展的过程，从对心衰的高危人群，直至难治性心衰，分成 A、B、C、D四个阶段，提供了从“防”到“治”的全面概念；以及不同阶段的治疗对策。

25、他汀通过多种机制稳定/逆转斑块延缓心衰进展Shishehbor MH, et al. Circulation. 2003;108:426-431他汀类药物具有独立于胆固醇作用之外的非调脂作用,即“多效性”,包括改善血管内皮功能抗炎抗氧化抑制血栓形成反应调节心脏自主神经功能近年来许多基础与临床研究表明,他汀类药物的这些作用对心力衰竭的防治有利,并能延缓心衰的进展他汀治疗心衰获益机制：迅速出现的多效性 J Am Coll Cardiol 2006;48:15606;GISSI-HF研究GISSI-HF investigators. Lancet 2008; 372: 123139研究设计入组患者4

26、631名年龄大于18岁并且纽约心脏病学会分级大于II级的患者不论心衰原因和射血分数的多少均被纳入LDL-C基线3.15mmol/l随机双盲多中心研究治疗分组瑞舒伐他汀(10 mg) n=2285安慰剂 n=2289随访时间中位随访3.9年终点主要终点 死亡时间，死亡或因心脏事件入院时间次要终点 心血管死亡或任何原因入院、心源性猝死、任何原因入院、心血管事件入院、心衰入院、心梗，卒中GISSI-HF研究虽然试验组LDL-C及hs-CRP较安慰剂减低，但事件的发生没有减低GISSI-HF investigators. Lancet 2008; 372: 123139至全因死亡时间（A）以及全因死亡

27、或因心血管原因住院时间（B）之K-M曲线CORONA研究虽然瑞舒伐他汀组LDL-C较安慰剂组下降45%，但事件发生率无变化Kjekshus J et al. N Engl J Med2007;357:2248-61研究设计入组患者5011例年龄60岁、纽约心脏病协会心功能分级(NYHA)级的缺血性收缩功能障碍的心力衰竭患者治疗分组瑞舒伐他汀10mg/d(2514例)安慰剂(2497例)治疗随访时间中位数随访时间为32.8个月终点主要复合终点为心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致命性卒中。二级终点包括任何原因的死亡、任何冠状动脉事件、心血管死亡以及住院次数治疗后LDL-C水平瑞舒伐他汀治疗组显著降

28、低(组间差异45%,P0.001)治疗后Hs-CRP水平瑞舒伐他汀治疗组显著下降(组间差异37.1%,P0.001)阴性3768侧重于心衰 40GISSI-HF6373侧重于心肌缺血 100CORONA心功分级III-IV级所占比例平均年龄 终点事件缺血性心衰所占比例44.5%LDL-C较基线下降33.2%所以，LDL-C的降低并不等同于临床获益。虽然他汀组的LDL-C明显降低,但并不能使心衰患者包括心肌缺血在内的心脏事件发生减少。GISSI-HF 、 CORONA研究结论GISSI-HF investigators. Lancet 2008; 372: 123139Kjekshus J et al. N Engl J M