妊娠甲状腺毒症概述课件

1、妊娠与甲状腺功能亢进武汉协和医院胡 祥2016-5-5内 容甲状腺及临床检测指标概述甲状腺毒症和甲亢妊娠期母体甲状腺功能的变化妊娠与甲亢甲状腺与甲状腺激素甲状腺激素的合成、储存与释放甲状腺激素的结构与生物活性甲状腺激素(TH)是酪氨酸的碘化物，包括四碘甲腺原氨酸(T4，也称甲状腺素，thyroxine)、三碘甲腺原氨酸(T3)和极少量的逆三碘甲腺原氨酸(rT3)T4与T3都具有生物活性，T4的日分泌量为T3的10多倍，但T3的生理活性为T4的3-8倍。rT3不具有甲状腺激素的生物活性。T3T4rT3甲状腺激素与血浆蛋白结合甲状腺激素结合血浆蛋白状况 T4（%） T3（%）白蛋白 433转运蛋白

2、 （前白蛋白） 1827甲状腺结合球蛋白（TBG） 7840游离激素 0.02-0.05 0.1-0.3 甲状腺激素的代谢血中半衰期 T4：7天T3：1.5天脱碘作用降解：脱碘是调节甲状腺激素生物活性的特别方式通过在外环脱碘，T4转化为有生物活性的T3，或内环上脱碘而成为无生物活性rT3，继续内环脱碘，T3转变为无生物活性的T2 T3（有活性） rT3（无活性） T4（储运形式）（外环脱碘）（内环脱碘）T2（无活性）（内环脱碘）甲状腺激素的调节型脱碘酶： 兼有外环脱碘及内环脱碘的功能，将甲状腺分泌的T4转化为循环T3，提供给外周组织型脱碘酶： 仅有外环脱碘的活性，在T4，T3血浆浓度不定时，仍

3、起调节和维持局部组织尤其是神经系统T3浓度的作用（胎儿亦同）型脱碘酶：仅有内环脱碘的活性， 胎盘和胎儿组织中，活性增高调节可循环T3水平，使胎儿免于高浓度T3环境甲状腺自身抗体：TPOAbTPOAb是以前的甲状腺微粒体抗体（TMAb) 的主要成分主要用于诊断自身免疫性甲状腺疾病。TPOAb 对于甲状腺细胞具有细胞毒性作用,引起甲状腺功能低下目前测定TPOAb多应用髙度纯化的天然或重组的人甲状腺过氧化物酶(TP0)作为抗原，采用RIA、ELISA、ICMA等方法进行测定，敏感性和特异性都明显提高。传统的不敏感的、半定量的TMAb测定已被淘汰TPOAb测定的阳性切点值 (cut-off value

4、)变化很大,由于各实验室使用的方法不同、试 剂盒检测的敏感性和特异性不同而有差异TPOAb测定的临床应用诊断自身免疫性甲状腺疾病，如自身免疫性甲状腺炎，Graves病等TPOAb阳性是 IFNa、IL-2或锂治疗期间出现甲减的危险因素胺碘酮治疗期间出现甲状腺功能异常的危险因素Down综合征患者出现甲减的危险因素妊娠期间甲状腺功能异常或产后甲状腺炎的 危险因素流产和体外授精失败的危险因素甲状腺自身抗体： TgAbTgAb是一组针对甲状腺球蛋白（Tg)不同抗原决定簇的多克隆抗体，以IgG型为主，也有IgA和IgM型抗体。一般认为TgAb对甲状腺无损伤作用测定方法经历与TPOAb相似的改进，敏感性显

5、著增髙临床应用:自身免疫性甲状腺疾病的诊 断：其意义与TPOAb基本相同，抗体滴度变化也具有一致 性;分化型甲状腺癌（DTC）：血清TgAb测定主要作为血清Tg测定的辅助检 查因为血清中存在低水平的TgAb可以干扰Tg测定，视采用的Tg测定方法，可引起Tg水平假性增高或降低。因此， Tg测定时要同时测定TgAb。甲状腺自身抗体：TRAbTRAb相关的3个概念:TSH受体抗体（TRAb)：TRAb 阳性提示存在针对 TSH受体的自身抗体，但是不能说明该抗体具有什么功能， Graves病患者存在TRAb 一般视为甲状腺刺激抗体（TSAb)。 TSAb：是 TRAb 的一个类型，具有刺激TSH受体、

6、引起甲亢的功能,是Graves病的致病性抗体。甲状腺刺激阻断抗体（TSBAb)：也是 TRAb 的一个类型，具有占据TSH受体、阻断TSH与受体结合而引起甲减的功能，是部 分自身免疫甲状腺炎发生甲减的致病性抗体。个别自身免 疫性甲状腺疾病患者可以有TSAb和TSBAb交替出现的现 象，临床表现甲亢与甲减的交替变化。测定TRAb采用放射受体分析法，为目前大多数临床实验室常规检测的项目；测定TSAb和TSBAb则采用生物分析法，通常仅用于研究工作。TRAb测定的临床应用:初发Graves病60% 90%阳性，“甲状腺功能正常的Graves眼病”可以阳性对预测抗甲状腺药物治疗后甲亢复发有一定意义，抗

7、体阳性者预测复发的特异性和敏感性约为50% ,但抗体阴性的预测意义不大对于有Graves病或病史的妊娠妇女,有助于预测胎 儿或新生儿甲亢发生的可能性，因为该抗体可以通过胎盘，刺激胎儿的甲状腺产生过量甲状腺激素甲状腺球蛋白Tg由甲状腺滤泡上皮细胞分泌，是甲状腺激素合成和储存的载体。血清Tg水平升高与以下3个因素有关：甲状腺肿；甲状腺组织炎症和损伤；TSH、人绒毛膜促性腺激素 (hCG)或TRAb对甲状腺刺激。血清Tg测定的临床应用非肿瘤性疾病：评估甲状腺炎的活动性，炎症活动期血清Tg水平增髙。诊断口服外源甲状腺激素所致的甲状腺毒症，其特征为血清Tg不增高。分化型甲状腺癌（DTC）：血清Tg主要作

8、为DTC的肿瘤标志物，监测其复发具有很高的敏感性和特异性。但前提是TgAb阴性,因为TgAb干扰Tg的测定结果。甲状腺毒症和甲亢甲状腺毒症（thyrotoxicosis）指各种原因造成的血中FT4和/或FT3升高导致组织暴露于过量甲状腺激素条件下而发生的一组临床综合征；甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism，简称甲亢）是甲状腺毒症的原因之一，即指甲状腺本身功能亢进，持续性合成和分泌TH增多而引起的甲状腺毒症。 甲状腺毒症的病因甲状腺自身分泌甲状腺激素过多Graves病、多结节性毒性甲状腺肿、毒性多结节性甲状腺肿等、甲状腺自主高功能腺瘤、碘致甲亢（Iodine-induced hype

9、rthyroidism）、垂体TSH瘤等损伤亚急性甲状腺炎、亚急性淋巴细胞性甲状腺炎（无痛性甲状腺炎、Silent thyroiditis ）、桥本甲状腺炎、产后甲状腺炎 外源性血清甲状腺素结合球蛋白（TBG）增加血清绒毛膜促性腺激素（hCG）增加胎盘型、型脱碘酶活性增加型脱碘酶： 兼有外环脱碘及内环脱碘的功能，将甲状腺分泌的T4转化为循环T3，提供给外周组织型脱碘酶： 仅有外环脱碘的活性，在T4，T3血浆浓度不定时，仍起调节和维持局部组织尤其是神经系统T3浓度的作用（胎儿亦同）型脱碘酶：仅有内环脱碘的活性， 胎盘和胎儿组织中，活性增高调节可循环T3水平，使胎儿免于高浓度T3环境对碘需求量增加

10、妊娠时肾小球滤过率增加，碘的清除率增加母体结合型T4、T3增加，维持FT4水平平衡胎儿在妊娠12周后需要碘合成甲状腺激素妊娠期母体TH产生和代谢的变化妊娠最明显的改变雌激素引起肝脏合成TBG增加 TBG 糖基化增加，代谢清除率减慢血清TBG达到非妊娠时基值的1.52倍， 这种变化从妊娠6-10周开始，持续妊娠的全程妊娠期血清TT4增加，是非妊娠时的1.5-2倍Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53. TBG增加导致TT4水平升高妊娠时血清hCG 的浓度逐渐增加，主要影响妊娠1-3个月（T1期）hCG与TSH结构相似，刺激甲状腺细胞TSH受体，导致甲状腺激素分泌增加甲状

11、腺激素增加，在妊娠8-14周可以抑制垂体TSH，血清TSH水平下降hCG与TSH呈现一种镜像关系。血清hCG浓度每增加10,000 IU/L，血清T4浓度增加0.6 pmol/L，同时血清TSH浓度减少0.1mIU/LhCG升高导致TSH水平下降妊娠期hCG、TSH水平的变化Harada A, J Clin Endocrirol Metab,1979妊娠期血清TSH、TT4和 FT4 的正常参考范围不同，应该确定妊娠期特异性的，特别是妊娠早期的正常参考范围Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53. 妊娠期甲状腺功能评价指标的变化妊娠期甲亢的危害母体：易出现妊高症、先兆子

12、痫、心力衰竭 甲状腺危象、流产、胎盘早剥胎儿：宫内生长停滞、早产儿、死胎 先天畸形、新生儿死亡发生率增加 足月小样儿：是正常妊娠妇女的9倍 新生儿甲亢：GD孕妇中患病率1-2 Millar LK. Obstet Gynecol,1994, 84:946 949.Momotani N. J Clin Endocrinol Metab, 1997,82:3633-3636. 妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南妊娠期甲状腺毒症部分中华医学会内分泌学分会 中华医学会围产医学分会摘录推荐分级强度分级推荐强度涵义A强力推荐。证据肯定，能够改善健康结局,利大于弊B推荐。有很好证据，能够改善健康结局,利大于弊C不作

13、推荐或者不作为常规推荐。有证据能够改善健康结局,但是利弊接近均等D反对推荐。因为证据不够有力或者对于健康结局弊大于利I缺乏证据,或者证据质量差，或者证据自相矛盾,无法确定对健康结局的利弊妊娠期甲状腺毒症推荐内容和推荐级别7-1T1期血清TSH0.1 mIU/L，提示存在甲状腺毒症可能。应当进一步测定FT4、TT3、促甲状腺激素受体抗体(TRAb)和TPOAb, 禁忌131碘摄取率和放射性核素扫描检查。禁忌做131碘治疗A7-2血清TSH妊娠特异参考值上限，排除妊娠甲亢综合征(SGH)后,甲状腺功能亢进（甲亢)诊断可以成立A7-3SGH与胎盘分泌过量的hCG有关，治疗以支持疗法为主，纠正脱水和电

14、解质紊乱。不主张给予ATD治疗A7-4已患甲亢的妇女最好在甲状腺功能恢复正常后考虑怀孕。131碘治疗的甲亢患者至少需要6个月后怀孕A7-5控制妊娠期甲亢，T1期优先选择丙基硫氧嘧啶(PTU)，甲巯咪唑（MMI)为二线选择。T2、T3期优先选择MMII7-6控制妊娠期甲亢,不推荐ATD与L-T4联合用药。因为这样会增加ATD的治疗剂量.导致胎儿出现甲减D7-7妊娠期间监测甲亢的控制指标首选血清FT4。控制的目标是使血清FT4接近或者轻度高于参考值的上限B7-8应用ATD治疗的妇女,FT4和TSH应当每2-6周监测一次B7-9妊娠期间原则上不采取手术疗法治疔甲亢。如果确实需要，甲状腺切除术选择的最

15、佳时机是T2期的后半期A7-10如果患Graves病甲亢，或者既往有Graves病的病史，应当在妊娠20-24周测定血清TRAb。此时的TRAb滴度对评估妊娠结局有帮助B7-11对存在高滴度TRAb的孕妇，需要从T2期开始监测胎儿心率，超声检查胎儿的甲状腺体积。对于具有甲亢高危因素的新生儿，应密切监测其甲状腺功能I7-12哺乳期抗甲状腺药物应当首选MMI,20-30 mg/d剂量是安全的，PTU作为二线药物,ATD应当在哺乳后服用A问题34:妊娠期甲状腺毒症的病因妊娠期甲状腺毒症患病率为1%，其中临床甲亢占0.4% , 亚临床甲亢占0.6%。分析病因，Graves病占85%，包括妊娠前和新发G

16、raves病；妊娠甲亢综合征（syndrome of gestational hyperthyroidism, SGH)也称为一过性甲亢（transient hyperthyroidism)，占10%；甲状腺高功能腺瘤、结节甲状腺肿、葡萄胎等仅占 5% 。推荐7-l：T1期血清TSH0.1 mIU/L，提示存在甲状腺毒症的可能。应当进一步测定FT4、TT3、TRAb和TPOAb。但是禁忌使用131碘摄取率和放射性核素扫描检查。禁忌131碘治疗（推荐级别A）。T1期妊娠112周（妊娠早期）T2期妊娠1327周（妊娠中期）T3期妊娠2840周（妊娠晚期）问题35:妊娠甲亢综合征(SGH)的诊断SG

17、H发生在妊娠前半期，呈一过性，与hCG产生增多，过 度刺激甲状腺激素产生有关。临床特点是8-10周发病, 心悸、焦虑、多汗等高代谢症状，血清FT4和TT4升高，血清TSH降低或者不能测及，甲状腺自身抗体阴性。本病与妊娠剧吐相关，30%-60% 妊娠剧吐者发生SGH。Tan等报告39例妊娠甲亢合并妊娠剧吐，妊娠8-9周 FT4升高至40pmol/L，妊娠14-15周FT4恢复正常，妊娠19周 TSH仍处于被抑制状态。SGH需要与Graves病甲亢鉴别，后者常伴有眼征及TRAb、TPOAb等甲状腺自身抗体阳性。推荐7-2：血清TSH妊娠特异参考值上限，排除妊娠甲亢综合征(SGH）后，甲亢诊断可以成

18、立（推荐级别A）。问题36:妊娠甲亢综合征的处理SGH以对症治疗为主。妊娠剧吐需要控制呕吐，纠正脱水，维持水电解质平衡。不主张给予ATD治疗，因为一般在妊娠14 18周,血淸甲状腺激素可以恢复至正常。当SGH与 Graves甲亢鉴别困难时，可以短期使用ATD如丙基硫氧嘧啶 (PTU)。Graves病甲亢不易缓解，需要ATD进一步治疗。推荐7-3：SGH与胎盘分泌过量的hCG有关，治疗以支持疗法为主，纠正脱水和电解质紊乱。不主张给予ATD治疗（推荐级别A）。问题37: Graves病妇女怀孕前治疗方法的选择如果Graves病患者选择甲状腺手术切除或者131碘洽疗，有下述推荐要点:患者TRAb高滴

19、度，计划在2年内怀孕者， 应当选择甲状腺手术切除。因为应用131碘治疗后，TRAb保持高滴度持续数月之久，影响胎儿的质量；131碘治疗前48 h，需要做妊娠试验，核实是否怀孕，以避免131碘对胎儿的辐射 作用；甲状腺手术或者131碘治疗后6个月方可怀孕。这个阶段接受L-T4的替代治疗，使血清TSH维持在0.3 2.5 mlU/L水平。如果Graves病患者选择ATD治疗，有下述推荐要点：甲巯咪唑（MMI)和PTU对母亲和胎儿都有风险;MMI有可能致胎儿畸形的风险，所以建议计划怀孕前停用MMI，改换 PTU。妊娠T1期优先选用PTU，MMI为二线选择；T1期过 后，再改换为MMI，避免PTU的肝

20、脏毒性发生。问题37: Graves病妇女怀孕前治疗方法的选择（续）妊娠期间甲状腺功能状态与妊娠结局直接相关。甲状腺毒症控制不良与流产、妊娠高血压、早产、低体重儿、宫内生长限制、死产（胎儿在分娩时死亡）、甲状腺危象及孕妇充血性心衰相关。推荐7-4：已患甲亢的妇女最好在甲状腺功能控制至正常后考虑怀孕，131碘治疗的甲亢患者至少需要6个月后怀孕（推荐级别A）。问題38:控制妊娠期发生的甲亢如何选择药物？常用的ATD有两种：MMI和PTU。MMI致胎儿发育畸形已有报道，主要是皮肤发育不全和“甲巯咪唑相关的胚胎病”，包括鼻后孔和食管的闭锁、颜面畸形。所以在怀孕前和妊娠TI期优先选择PTU，避免使用MM

21、I。但是最近美国FDA报告PTU可能引起肝脏损害，甚至导致急性肝脏衰竭，建议仅在妊娠T1期使用PTU，以减少造成肝脏损伤的几率。所以， 除T1期外，优先选择MMI。Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis: Management Guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists. Thyroid. June 2011, 21(6): 593-646.RECOMMENDATION 13：

22、Methimazole should be used in virtually every patient who chooses antithyroid drug therapy for GD, except during the first trimester of pregnancy when propylthiouracil is preferred, in the treatment of thyroid storm, and in patients with minor reactions to methimazole who refuse radioactive iodine t

23、herapy or surgery. 1/+0问題38:控制妊娠期发生的甲亢如何选择药物？（续）PTU与MMI的等效剂量比是10:1 到 15:1 (即PTU100mg=MMI7.5-10mg)。ATD 起始剂量取决于症状的严重程度及血清甲状腺激素的水平。ATD 起始剂量如下：MMI 5-15 mg/d,或者 PTU 50-300 mg/d，每日分次服用。对于PTU引起的急性肝衰竭国内尚缺乏调査报告。在PTU和MMI转换时应当注意监测甲状腺功能变化及药物不良反应（特别是血象和肝功能）。问題38：控制妊娠期发生的甲亢如何选择药物？(续）肾上腺素受体阻断剂，普萘洛尔20 30 mg/d，每6-8h

24、 服用，对控制甲亢高代谢症状有帮助。应用受体阻断剂长期治疗与宫内生长限制、胎儿心动过缓和新生儿低血糖症相关, 使用时应权衡利弊，且避免长期使用。 肾上腺素受体阻断剂可用于甲状腺切除术前准备。推荐7-5：控制妊娠期甲亢，T1期优先选择PTU，MMI为二线选择。T2、T3期优先选择MMI（推荐级别I）。推荐7-6：控制妊娠期甲亢，不推荐ATD与L-T4联合用药。 因为这样会增加ATD的治疗剂量，导致胎儿出现甲减（推荐级别D）。问题39：妊娠期甲亢控制的目标ATD可以通过胎盘屏障。为了避免对胎儿的不良影响，应 当使用最小剂量的ATD实现其控制目标，即孕妇血清FT4值接近或者轻度高于参考值上限。治疗起

25、始阶段每2 4周监测一次TSH和FT4，达到目标值后每4 6周监测一次。应该避免ATD的过度治疗，因为有导致胎儿甲状腺肿及甲减的可能。孕妇血清FT4是甲亢控制的主要监测指标因为血清TSH在妊娠期间几乎测不到。不推荐血淸TT3作为监测指标,因为有文献报道母体TT3达到正常时，胎儿的TSH已经升高；但是T3型甲状腺毒症孕妇除外。 问题39：妊娠期甲亢控制的目标（续）从自然病程看，Graves病甲亢在妊娠T1期可能加重，此后逐渐改善。所以，妊娠中后期可以减少ATD剂量，在妊娠T3期有 20%-30%患者可以停用ATD；但伴有高水平TRAb的孕妇除外，这些病例中ATD需持续应用直到分娩。Graves病

26、症状加重经常发生在分娩后。推荐7-7：妊娠期间监测甲亢的控制指标首选血清FT4。 控制的目标是使血清FT4接近或者轻度髙于参考值的上限（推荐级别B）。推荐7-8：应用ATD治疗的妇女，FT4和TSH应当每26 周监测一次（推荐级别B)。问题40：妊娠期间可否采取手术疔法治疗甲亢？妊娠期甲亢采取甲状腺切除术的适应证是:对ATD过敏;需要大剂量ATD才能控制甲亢；患者不依从ATD 治疗。如果确定手术，T2期是最佳时间。手术时测定孕妇 TRAb滴度，以评估胎儿发生甲亢的潜在危险性。推荐应用 受体阻断剂和短期碘化钾溶液（50 100 mg/d)行术前准备推荐7-9：妊娠期间原则上不采取手术疗法治疗甲亢

27、。如果确实需要，甲状腺切除术选择的最佳时机是T2期的后半期(推荐级别A)。 问题41：孕妇TRAb滴度测定的意义TRAb滴度是Graves病活动的主要标志。TRAb滴度升髙提示可能发生下列情况：胎儿甲亢；新生儿甲亢;胎儿甲减;新生儿甲减;中枢性甲减。上述并发症的发生依赖下述因素:妊娠期间甲亢控制不佳可能诱发短暂的胎儿中枢性甲减；过量ATD与胎儿及新生儿甲减有关；在妊娠22-26周时高滴度TRAb是胎儿或新生儿甲亢的危险因素；95%活动性Graves甲亢的TRAb滴度升高，并且在甲状腺切除手术后依然持续升髙。问题41：孕妇TRAb滴度测定的意义(续)妊娠Graves病需要监测TRAb的适应证:母

28、亲有活动性甲亢；放射性碘治疗病史;曾有生产甲亢婴儿的病史;曾在妊娠期间行甲状腺切除术治疗甲亢。在活动性 Graves病或者既往Graves甲亢病史的孕妇，胎儿及新生儿甲亢的发病率分别为1%和5% ，如果未及时诊断和予以治疗会增加胎儿/新生儿甲亢的发病率及死亡率。妊娠24 28周时测定血清TRAb对评估妊娠结局是有帮助的。TRAb髙于参考值上限3倍以上提示需要对胎儿行密切随访，最好与母婴治疗医师合作。所以有人推荐在妊娠24 28 周时检测，因为抗体浓度一般在妊娠20周时开始降低。推荐7-10：如果患有Graves病甲亢，或者既往有Graves病病史，应当在妊娠20 24周测定血清TRAb。此时的TRAb滴度对评估妊娠结局有帮助（推荐级别B)。问题43: Graves甲亢哺乳期如何治疗？哺乳期间适量服