外周T细胞淋巴瘤定义、诊断及治疗新进展

1、外周T细胞淋巴瘤定义、诊断及治疗新进展淋巴瘤(T VS B)好彩是B细胞！T细胞,真倒霉!淋巴瘤(T VS B)B细胞淋巴瘤方案多，效果好有效药物多DFS OST细胞巴瘤方案少，效果差有效药物少dsf osWHO分类:各亚型比例国际淋巴瘤分类研究组：对1403例分类研究24%5%6%6%6%22%31%弥漫大B细胞(DLBCL)滤泡(FL)小淋巴细胞(SLL) 套细胞(MCL)周围T细胞结外边缘区(MALT)余下各亚型T/NK细胞淋巴瘤(WHO 2001)白血病/弥漫性1. 前驱T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/T-LBL）2. 慢性（幼）淋巴细胞白血病（T-CLL/PLL）3. 大颗粒

2、淋巴细胞白血病（T-LGL）4. 侵袭性NK细胞白血病（ANKCL）5. 成人T细胞淋巴瘤/白血病（ATCL/L）皮肤型6. 菌样霉菌病/赛塞里(Sezary)综合征(MF/SS)7. 原发性皮肤型间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)T/NK细胞淋巴瘤(WHO 2001)其它结外型8. 节外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL）9. 肠病型T细胞淋巴瘤（ITCL）10. 肝脾T细胞淋巴瘤11. 皮下皮下脂炎膜样T细胞淋巴瘤淋巴结型12. 周围T细胞淋巴瘤(PTL)13. 血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITCL)14. 间变性大细胞淋巴瘤(ALCL),原发性全身型T-NHL的治疗现状T-NHL占NH

3、L的10%-15%，我国比例略高，约占NHL的2535。发病率低、异质性明显、往往缺乏T细胞克隆免疫表型。整体来说，T-NHL预后较类似B细胞淋巴瘤差。尚缺乏随机多中心比较化疗和其它治疗方法的临床实验。增强剂量化疗、造血干细胞移植以及新药的临床应用可能提高疗效，改善T-NHL的预后。Lymphoma WHO Classification其传统化疗的5 年生存率为3035Nasal NK cell lymphoma affecting nose, lips and palate NK/T NHLDiagnosisCENSORFAILTOTALMEDIANNasal NK/T-cell lymph

4、oma 42 50 92NK/T, Nasal type/Aggressive/Unclass. 7 35 42ProportionTime0123456789101112Overall survival:Nasal vs Other NK/T catagoriesNasal n=92Nasal type + unclassified n=42外周T 细胞性淋巴瘤的治疗化疗对结内PTCL 的效果CHOP对于非(alk+) ALCL病人不能提供长期PFS增强剂量包含蒽环类药物的方案,疗效类似:HyperCVAD 49% 3年 OS VS CHOP 43% (Escalon et al Cance

5、r 2005;103:2091-2098)ACVBP: 5年 OS 33% GELA LNH 87，93 trials ( Mourad et al Blood 2008;108:397)剂量密度CHOEP-14: 6周期后 CR 52% (移植前) (dAmore te al ASH 2006 abs 401)T细胞淋巴瘤自体干细胞移植研究类型诊断状态F/UOS (月)EFS (月)Blystad 等自体ALCL=14PTCL=20CR/敏感365848Rodriguez, MDACC自体ALCL=7PTCL=20CR/敏感433932Jantunen 等芬兰自体ALCL=14PTCL=14

6、CR/PR1=18245446Kewalramani 等， MSKCC自体PTCL=1814例复发7例难治363322GELl-TAMO自体PTCL=3531 PR, 4 NR345143Corradini 等自体PTCL=2017 up front, 3 例复发414038Corradini 等异基因PTCL=1313例第1次可第2次复发 317667Francine Foss 医生提供 自体干细胞移植一线治疗PTCL的局限性54例可评估的患者，中位年龄50岁 81%为III/IV期方案CHOP x 4-6、DexaBEAM 或 ESHAPPBSC采集CyTBI (环磷酰胺全身照射)结果39

7、%由于疾病进展未能行移植 67%在10个月时完全缓解 27%移植后疾病进展Reimer et al, Germany, Lugano 2005, abstract 904CHOP：环磷酰胺，多柔比星，长春新碱，强的松； DexaBEAM：地塞米松，卡莫司汀，依托泊苷，阿糖胞苷，美法仑；ESHAP：依托泊苷，甲基强的松龙，阿糖胞苷，顺铂亚洲人的经验10ICML LUGANO SWISSLAND Alemtuzumab/联合化疗治疗PTCL主要临床试验 T细胞淋巴瘤新药核苷类似物喷司他丁吉西他滨奈拉滨氯法他滨Fodosine 类视黄醇组蛋白脱乙酰基酶抑制剂SAHA、Depsipeptide蛋白酶体

8、抑制剂硼替佐米其余药物Pralatrexate环孢菌素A疫苗许多膜相关靶点IL2 受体-地尼白介素-白喉毒素CD 4CD 2CD 30（3个不同的分子）CD 52-阿仑单抗趋化因子受体其它SAHA：辛二酰苯胺异羟肟酸 C - N - C - CH2 - CH2 - COO-14589=HHCOO-OHCHHNNNNH2NCHH3CH10NH 2Pralatrexate (PDX)H C CH2C - N - C - CH2 - CH2 - COO-14589=HHCOO-ONHHNNNNH2NCH2H3CH10NH 2甲氨喋呤质膜溶酶体cysteinecysteine半胱氨酸cysteineP

9、DXPDX(和天然叶酸盐)PDXFPGSATP + MgCl2PDX(G)nPDXFPGH+ SHGn?ATPADP肿瘤细胞RFC-1cMOAT/MRPATPasePDX(G)n三甲喋呤与甲氨喋呤相比PDX能更有效地进入肿瘤细胞 (RFC-1) 且更易于停留 (FPGS) FPGS：多聚谷氨酸合成酶；cMOAT/MRP：多特异性有机阴离子转运蛋白/多药耐药相关蛋白Pralatrexate 2期：中期更新疾病完全缓解部分缓解太早ALL(n=42)816B细胞(n=24)012T细胞(n=18*)804I/II期：T细胞淋巴瘤：11例可评估的患者 (3例不可评估， 4例太早)，8例 CR，没有 P

10、R，3例POD；总有效率72% Pralatrexate国际多中心试验总有效率 (CR + PR) 为主要终点目前状况：美国16家，加拿大 2家，欧洲5家 (最终可能35家)已获得孤儿药 (Orphan Drug) 资格。特殊评估方案(SPA)Pralatrexate + 吉西他滨正在进行I期研究组蛋白脱乙酰基酶(HDAC) 抑制剂 组蛋白构成DNA摘自Nat Rev Cancer 1, 194, 2001Depsipeptide (FK228)III类HDACs抑制剂 (体外 IC50nM)体外增殖阻断效应体内肿瘤生长抑制效应临床前数据：黑色素瘤、非小细胞肺癌、结肠癌、 P388耐药白血病细

11、胞心脏毒性猝死1. De Ruijter AJM et al. Biochem J. 2003;370:373-749.2. Yu X et al. J Nat Can Inst. 2002;94:504-513.3. Marshall JL et al. J Exp Ther Oncol. 2002;2:325-332.4. Aron JL. Blood. 2003;102:652-658.Piekarz R, et al. Oral Presentation ASH 2005 Annual Meeting外周T细胞淋巴瘤 (PTCL) 患者特征：n=26入组患者例数缓解外周T细胞淋巴瘤，非

12、特异型174肠病型T细胞淋巴瘤11间变 T细胞淋巴瘤，ALK-21间变 T细胞淋巴瘤，ALK+10PTCL 伴淋巴上皮样特征10PTCL，伴血管免疫母细胞性特征 20血管免疫母细胞性T 细胞淋巴瘤10- T 细胞淋巴瘤10Piekarz R, et al. Oral Presentation ASH 2005 Annual MeetingPTCL中Depsipeptide的疗效：n=26反应N (%)持续时间 (月)完全缓解3 (12%)6+, 14+, 20+部分缓解3 (12%)8, 12, 12疾病稳定0疾病进展16 (62%)未评估4 (15%)复发或难治性外周或皮肤T细胞淋巴瘤HDA

13、CI Belinostat (PXD101) II期试验 Response*CRPRSDCTCL subtype (n=20) MF (n=10) Szary (n=7) ALCL (n=2) SCPL (n=1)100102110085201PTCL subtype (n=12) PTCL-u (n = 7) ALCL (n = 2) ATCL (n = 2) NK-TCL (n = 1)220000000041201Advani et. al. ASH 2007, Abstract # 3453疗效持续时间，CTCL = 中位17周 PTCL= 18+、21+ 周Belinostat在21

14、天疗程中的第1-5天每天1次以1000 mg/m2 的剂量输注30分钟Grade 3/4 Adverse EventsN(n=32)FatigueInfectionSkin lesionEdemaPruritis21312各级恶心(66%) 和疲乏(47%) 常见1 例死亡：室颤 HDAC抑制剂恶性肿瘤HDAC活性增高，导致 肿瘤抑制基因表达减少，细胞增殖失调，细胞存活时间延长HDAC抑制剂表现出多重抗肿瘤效应 诱导产生肿瘤抑制基因选择性肿瘤细胞凋亡SAHA对皮肤T细胞淋巴瘤有临床活性，需要进一步的研究。地尼白介素白喉毒素连接物(Denileukin Diftitox)地尼白介素白喉毒素的有效

15、性和安全性CD25+皮肤T细胞淋巴瘤 (CTCL) III期、双盲、安慰剂对照研究Negro-Vilar et al, ASCO 2007, Abstract 8026CTCL患者随机分组L4389-11 研究(n = 144)L4389-14 研究(n = 92)地尼白介素-白喉毒素9 g/kg/day地尼白介素-白喉毒素18 g/kg/day安慰剂CD25+CD25疾病进展复发或疾病稳定地尼白介素-白喉毒素 18 mg/kg/d ，8个周期地尼白介素白喉毒素疗效：CD25+ CTCL III期试验（L4389-11）Negro-Vilar et al, ASCO 2007, Abstract 8026P 值与安慰剂比较安慰剂(n=44)地尼白介素白