CTD资料撰写实务

1、CTD资料撰写实务目录一、CTD概述1、CTD的前世今生2、CTD的组成3、CTD文件构造4、CTD国内现状二、名词解释三、CTD撰写实务1、CTD式制剂主要研究信息汇总表2、CTD式制剂药学申报资料四、致谢CTD的前世今生 CTD的英文全称为Common Technical Document，是人用药品注册技术要求国际协调会ICH撰写的通用技术文件。起草这个文件的目的是为了标准各个地区的注册申请文件，进步注册机构的评审效率，节约有限的药品审评时间和资源，加强同申请人之间的沟通与交流，同时更有助于实现各注册机构之间注册资料的交换。2003年7月1日起CTD格式文件首先在欧洲强迫实行。伴随着IC

2、H相关要求在国际上的广泛推广，CTD文件已成为国际公认的文件编写格式，是向药品注册机构递交的构造完善的注册申请文件。 而我国是在年开场在化学仿制药试行并逐渐施行至今。CTD的组成 C T D 是国际公认的文件编写格式，用来制作一个向药品注册机构递交的构造完善的注册申请文件，共由五个模块组成，模块1是地区特异性的，模块2、3、4和5在各个地区是通用的。 模块1：地区管理资料。本模块包括那些对各地区特殊的文件，例如申请表或在各地区被建议使用的标签，其内容和格式可以由每个地区的相关注册机构来指定。 模块2：CTD文件概述。本模块是对药品质量，非临床实验和临床试验方面内容的高度总结概括。在该模块中应该

3、提供以下多个方面的内容和数据，药品主要参数综合评论性的分析，总结和分析主要毒性及临床数据；对背离要求和指导原那么的说明；公司使用的非临床和临床策略；递交数据中的非临床管理标准GLP,临床管理标准GCP 状况的评论；利弊总结；实验/试验明晰的图表总结。在整个CTD的构造中，模块2是非常重要的局部，它提供了开展方案和质量控制，平安性及有效性资料的总结，在此根底上综合整理了大多数重要信息，使得内容格式明晰且条理化，极大地简化了评估人员的工作。 模块3：质量局部。文件提供药物在化学、制剂和生物学方面的内容。 模块4：非临床研究报告。文件提供原料药和制剂在毒理学和药理学实验方面的内容。 模块5：临床研究

4、报告。文件提供制剂在临床试验方面的内容。见图 CTD文件构造 CTD国内现状意义进步审评效率提升研发程度刺激国产制剂登陆欧美市场国食药监注387号 以仿制药化3亦可视为仿制为试点，以药学资料为抓手化3化6报产资料药学局部，按CTD格式申报，同时提交eCTD其他类别及申报临床资料暂不作要求，但绝不反对相当于模块2中的质量综述QOS+模块3质量模块单独按序审评，逐步埋葬附件二格式CTD是一种格式二、名词解释中试批在中试车间模拟工业化消费所用的工艺及流程、采用操作原理一致的消费设备,且批量至少为工业化消费规模的非常之一的条件下所进展的放大研究批次消费现场检查批在产品批准注册前,药监部门对企业在实际消

5、费线上进展实际消费的动态检查时的批次接近商业批规模工艺验证批为考察验证工艺的大消费重现性与可行性,在消费线上所进展的工艺研究批次注册批在申报注册前连续消费的三批样品至少相当于中试批商业批工业化规模消费的拟用于上市销售的批次二、名词解释货架期标准产品在有效期内执行的质量标准注册标准多为货架期标准放行标准药品出厂检验批准放行时使用的标准，相当于企业内控标准一般而言，放行标准的要求严于货架期标准关键质量特性CQA为保证预期的产品质量，一种理化、生物或者微生物学属性应维持在合理的限度范围内，或呈现特定的分布，如含量、有关物质、固体制剂的溶出度、吸入剂的空气动力学，肠外制剂的无菌，原料药的粒度分布、晶型

6、等关键步骤Critical Step工艺过程中有重大影响的步骤，比方原料药的精制、纯化，固体制剂的混合、制粒等关键工艺参数Critical Process Parameter，CPP参数的变异影响到产品的关键质量属性，工艺过程中应当被严格监测或控制，进而保证消费出合格的产品，如温度、湿度、压力、搅拌速度等二、名词解释工艺验证Process Validation，PV系统论证药品的消费步骤、过程、设备、原材料、人员等因素保证消费工艺可以到达预定的结果保持药品消费的一致性和连续性所进展的研究过程返工Reprocess工艺过程中对不符合质量标准/内控标准的中间体/终产物采用一样的工艺进展的重复操作适

7、用于中间体/终产品杂质谱Ipurity Profile存在于药品中的杂质及未知杂质分布情况的描绘，包括工艺杂质、降解杂质等空白批记录企业在前期工艺研究的根底上,制定的各单元操作的消费用记录模版,其中的详细数据栏目暂为空白,须根据实际操作结果进展填写工艺验证中需要，记录中应有仪器设备、投料量等三、 CTD式Drug Product，P制剂主要研究信息汇总表2.3.P.1 剂型及产品组成1 剂型及组成本品为注射用无菌粉末，产品组成见表2-1。 表2-1 产品组成 2无专用溶剂3包装材料及容器管制抗生素玻璃瓶、溴化丁基胶塞和铝塑组合盖单剂量如有专用溶剂三、 CTD式Drug Product，P制剂主

8、要研究信息汇总表2.3.P.2 产品开发超级细菌中含有一种酶，它能存在于大肠杆菌等不同细菌DNA构造的一个线粒体上，并让这些细菌变得威力宏大，对几乎所有的抗生素都具备抵御才能。超级细菌能在人身上造成浓疮和毒疱，甚至逐渐让人的肌肉坏死。更可怕的是，普通抗生素对它不起作用，病人会因为感染而引起可怕的炎症，高烧、昏迷甚至导致死亡。面对这种病菌，人们几乎无药可用。超级细菌的出现为抗生素的研发提出了新的课题，新药的开发不仅要求对细菌、病毒的抑杀率高，更需要关注其整体效果与长期效果。面对来势汹汹的超级抗生素，我公司研发人员迅速行动，在前期抗生素开发的根底上，历时2年，成功开发出新一代头孢菌素头孢和稀泥，临

9、床前研究及临床试验结果说明，头孢和稀泥不仅可直接作用于超级细菌的细胞壁，迅速导致细菌死亡，而且不产生任何耐药性，堪称超级细菌的克星。同时，该工程也是十几五科技重大专项工程。由于超级细菌感染者多身患重症，因此注射剂是开发剂型的首要选择，结合内酰胺类药物的性质，我们确定最终的剂型为粉针剂溶媒结晶。根据临床前及临床研究资料，确定本品的规格为0.1g。三、 CTD式Drug Product，P制剂主要研究信息汇总表2.3.P.2.1 处方组成2.3.P.2.1.1 原料药本品中没有辅料，无需进展原辅料相容性试验。本品为手性化合物，此处略去100字。2.3.P.2.1.2 辅料无相关研究内容。辅料相容性

10、试验？晶型、粒度、溶解性、手性影响制剂性能？辅料如何选择？辅料量如何确定？三、 CTD式Drug Product，P制剂主要研究信息汇总表2.3.P.2.2 制剂研究2.3.P.2.2.1 处方开发过程处方的研究开发过程和确定根据参见申报资料3.2.P.2.2.1Page xx。由于本品的处方工艺比较简单，系原料药经无菌分装而成，因此工艺放大过程中，处方组成没有变化。2.3.P.2.2.2 制剂相关特性溶液pH对其稳定性有一定影响此处略去100字。如放大过程中处方有变，列表阐明变化原因及支持依据如果出现过量投料，说明必要性及合理性制剂的某些理化性质如溶出度、复溶、再分散等需作分析三、 CTD式

11、Drug Product，P制剂主要研究信息汇总表2.3.P.2.3 消费工艺的开发消费工艺的选择和优化过程参见申报资料3.2.Page XX。 表2-2 消费工艺变化汇总注：本品工艺相对简单，但对于大多数品种，表中的内容就不那么空洞了 表2-3 批分析汇总页面有限，局部批次未列表中“批”判大会三、 CTD式Drug Product，P制剂主要研究信息汇总表2.3.P.2.4 包器装材料/容器1包材的相关信息见表2-4。 表2-4 包材信息详细信息参见申报资料3.2.P.2.4Page xx。2.3.P.2.5 相容性无相关研究内容。附带专用溶剂/给药装置三、 CTD式Drug Product

12、，P制剂主要研究信息汇总表2.3.P.3 消费2.3.P.3.1 消费商消费商名称：shyflysky药业地址：东东市东东镇经济开发区 ：0 x0-12345166 ：0 x0-12345188消费地址：东东市东东镇经济开发区消费地址 ：0 x0-12345166消费地址 ：0 x0-12345188三、 CTD式Drug Product，P制剂主要研究信息汇总表2.3.P.3.2 批处方 表2-5 批处方 2.3.P.3.3 消费工艺和工艺控制(1) 工艺流程图：参见申报资料3.2.P.3.3Page XX。(2) 工艺描绘：管制抗生素玻璃瓶、丁基胶塞及铝盖经清洗灭菌后待用，注射用和稀泥无菌

13、粉按粉针分装SOP进展分装，分装同时加塞、轧盖。分装、加塞操作在B级背景下的A级环境中操作，轧盖在C级背景下的A级送风环境中进展。工艺参数及范围略。详细内容参见申报资料3.2.P.3.3Page xx(3) 主要的消费设备：参见申报资料3.2.P.3.3Page xx(4) 大消费的拟定规模： 5万50万瓶/批三、 CTD式Drug Product，P制剂主要研究信息汇总表2.3.P.3.4 关键步骤和中间体的控制 表2-6 关键步骤 关键步骤确定与工艺参数控制范围确定参见申报资料3.2.P.3.4Page XX。中间体的质量控制参见申报资料3.2.P.3.4Page XX。 2.3.P.3.

14、5 工艺验证和评价工艺验证方案编号：SHPVXXXX，版本号：SHPXXXX和验证报告编号：SHVRXXXX，版本号：SHRXXXX参见申报资料3.2.P.3.5page XX。其他制剂应为无菌制剂的粉丝三、 CTD式Drug Product，P制剂主要研究信息汇总表2.3.P.4 原辅料的控制 表2-7 原辅料控制信息 2.3.P.5 制剂的质量控制2.3.P.5.1 质量标准 表 2-8 质量标准页面有限，表中有缺项原辅料、工艺用溶剂一个也不能少三、 CTD式Drug Product，P制剂主要研究信息汇总表2.3.P.5.2 分析方法 有关物质及含量测定的色谱条件略。分析方法详细信息参见

15、申报资料3.2.P.5.2Page XX。 2.3.P.5.3 分析方法的验证有关物质检查及含量测定的方法学验证结果见表2-9、2-10，详细信息参见申报资料3.2.P.5.3Page XX。 表 2-9 有关物质方法学验证结果 表 2-10 含量测定方法学验证结果溶出度检查的溶出条件、定量方法等表中所列项目是代表其实所做的远远不够其他品种应综合考虑三、 CTD式Drug Product，P制剂主要研究信息汇总表2.3.P.5.4 批检验报告 三个连续批次101101、101102和101103的检验报告书参见申报资料3.2.P.5.4Page XX。 2.3.P.5.5 杂质分析本品中的杂质

16、主要来源于原料药，杂质情况分析见表2-11，详细信息参见申报资料3.2.P.5.5Page XX。 表 2-11 杂质情况分析2.3.P.5.6 质量标准制定根据质量标准制定根据参见申报资料3.2.P.5.6Page XX。三、 CTD式Drug Product，P制剂主要研究信息汇总表2.3.P.6 对照品研究用对照品为自制对照品，标定方法如下：aTLC验证用二氯甲烷/丙酮9:1、石油醚/丙酮5:2和正己烷/乙酸乙酯1：1三个展开系统，在GF254板上点样展开，结果显示除主斑点外无其他可见斑点。bHPLC检测采用三种流动相甲醇/水60:40、乙腈/0.1磷酸水溶液030min，20%100%

17、乙腈和甲醇/0.1磷酸水溶液030min，40%100%甲醇 ，检测器为DAD，纯度检查结果说明，样品含量按面积归一法均大于99.0%。详细研究信息参见申报资料3.2.P.6Page xx 若用药典对照三、 CTD式Drug Product，P制剂主要研究信息汇总表2.3.P.7 稳定性2.3.P.7.1 稳定性总结1试验样品 表2-12 试验样品 三、 CTD式Drug Product，P制剂主要研究信息汇总表2研究内容 表2-13 常规稳定性考察结果表2-14 使用中产品稳定性研究结果 低温试验中间条件试验多剂量包装开启后三、 CTD式Drug Product，P制剂主要研究信息汇总表2.

18、3.P.7.2 上市后的稳定性承诺和稳定性方案上市后的稳定性承诺及稳定性方案参见申报资料3.2.P.7.2Page XX。基于目前的稳定性研究结果，拟定包装材料、贮藏条件和有效期见表2-15。 表2-15 稳定性研究结论 质量源于设计 而非忽悠三、 CTD式Drug Product，P制剂主要研究信息汇总表 2.3.P.7.3 稳定性数据稳定性研究结果见表2-16，详细信息参见申报资料3.2.P.7.2Page XX。 表2-16 稳定性研究结果 四、 CTD式Drug Product，P制剂药学申报资料 3.2.P.1 剂型及产品组成1本品为注射用无菌粉末，产品组成见表3-1。 表3-1 产品组成2无专用溶剂。3包装材料及容器：管制抗生素玻璃瓶、溴化丁基胶塞和铝塑组合盖 单剂量如有专用溶剂四、 CTD式Drug Product，P制剂药学申报资料 3.2.P.2 产品开发3.2.P.2.1 处方组成3.2.P.2.1.1 原料药本品系由头孢和稀泥原料无菌分装而成，制剂过程中没有添加任何辅料，原料药的手性或与制剂性能相关，相关研究资料略。3.2.P.2.1.2 辅料无相关研究内容。3.2.P.2.2 制剂研究3.2.P2.2.1 处方开发过程本品为无菌分装的粉末，故无相关研究内容。在分装过程中，按1