振清老师广州特殊制剂

1、AMMS缓释控释及靶向药物特殊制剂毒代动力学研究军事医学军事医学毒物药物药物代谢与药代动力学2012. 04广州AMMS一.毒代动力学与药代动力学毒代动力学（TK）是药代动力学在全身评价中的延伸，药代动力学（PK）主要是研究机体处置药物全过程的科学。是应用动力学的原理与数学模式，定量或定性地描述与概括药物通过各种途径进入生物机体后的吸收、分布、代谢与排泄过程的变化与动态规律；是研究药物及其代谢产物在体内定量变化的时间过程及其药理学意义。AMMS摘自：ICH：非药代学 代解释学1.药代动力学研究数据对解释和描述药物的毒性具有一定的参考价值和意义。2.毒代与药代的研究目的和侧重点不同，毒代不是大剂

2、量给药的药代动力学；3.毒代动力学是药物毒性研究和评价深度的重要标志之一。受试物的基本药代动力学参数特征。AMMS摘自：SFDA “指导原则”药代与毒代研究技术方法可以共享药代与毒代研究目的不同；药代研究数据可为毒代和毒性试验提供依据和参药代动力学：药物： GSH O考；AMMSPK研究在毒性评价研究中：提供药物剂量、体内药物/产物浓度与毒性的依赖关系，对安全用药提供参考（药代实验的最高给药剂量接近动物最大耐受）；提供与剂量有依赖性关系的毒理学依据；血浆蛋白结合为估算血浆药物浓度与毒性关系提供依据；药物体内分布与毒理效应的相互关系，提供药物/产物作用的靶提供毒理效应作用的分子形式（原型或代谢产

3、物）；提供毒代试验的监测与研究对象；提供药物毒性反应的种属差异性在PK方面的原因；解释不同给药途径的剂量与效应的关系；提供药物/产物与其它药物相互作用的可能；AMMS二.新型给药系统（DDS）及特殊药物制剂1.新制剂和创新药物研究同等重要新化学实体药物（NCE）成本高；周期长；难度大新释药系统（DDS）投入少；见效快；投入产出比高。切合发展中国家国情，尤其适合我国国情；技术含量高的药物制剂产品也可以象创新化合物一样，成为“重磅”；社会和经济效益不亚于首次创新药物。AMMS2.3.药剂研究的使命、责任，主要动力和经济源泉达到实现安全、有效、稳定、可控和用药方便药物制剂可改善药物的理化性质，提高稳

4、定性，改善药物溶解度；改善药物的体内行为，增加药物吸收，优化药物的体内分布特征，延长体内作用时间；提高药物治疗效果，降低药物毒副作用；改善用药的顺应性。4.新型给药系统（Drug Delivery System, DDS）：透皮给药：载体给药：粘膜给药：生物技术给药：速释给药：缓、控释给药：靶向给药：迟释制剂：系指在给药后不立即冲制剂等。肠溶制剂：结肠定位制剂：脉冲制剂：药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉AMMS缓释制剂给药普通零级缓慢不良（毒性）浓度最低毒性浓度血药浓度有效治疗浓度最低有效浓度无效浓度药后时间AMMS靶向给药：* * * * * * 药物分子靶位AMMS目的：优点或特

5、色：由于药物的突释可能引起毒副效应；不宜灵活调整药物的使用剂量：难以实现剂量的部分给药;患者被要求的注意事项较繁琐：不能压破或咀嚼特殊制剂复杂性可能会导致药物的稳定性：药物的成本较高；有些不宜成特殊制剂：给药剂量过大（500mg）;t1/2较短（1h）; t1/2较长（12h）；如涉及到新的辅料载体，需要高额费用通过；AMMS三.毒代动力学实验应考虑：毒代研究的观察对象确定制剂要求与标准、给药剂量及途径达到适当的给药剂量设置采样时间点的确定复杂（特殊辅料）毒性研究中评估的范围研究对象的定量分析方法建立与确认数据的统计评价及AMMS1.毒代动力学研究的规范化：药物安全性评价研究是在GLP中进行的

6、，与之同时进行的毒代动力学研究也必须符合GLP要求。制剂供试品应符合GMP要求；受试动物；实验操作规程等。2.掌握（理解）辅料的组成及理化性质和生物学意义:药物制剂的主药；药物制剂的辅料；特殊制剂所用的特殊辅料。AMMS普通制剂需 2次/天，易出现晨僵；难溶性药物，不规则，易生物不等效；普通缓释制剂起效缓慢。针对非甾体抗炎药尼美舒利的药动学特点，设计和其口服双相释药系统，目的是实现其快速长效缓解疼痛，以及有效缓解和控制骨关节炎等所引起的晨僵等。尼美舒利口服双相释药系统，剂型选择为双层片，它是由亲水骨架系统的，通过双重机制即溶胀-扩散和聚合物溶蚀而药物。AMMS药物机理双层缓释片快速释药层释药开

7、始长效释药层MTC长效释药层释药开始长效释药层释药继续MECAMMS制剂处方及辅料组成和功能基本处方辅料功能原辅料作用速释层处方缓主药淀粉乳糖 CCNa PVP微粉硅胶硬脂酸镁主药填充剂填充剂崩解剂粘合剂润滑剂润滑剂尼美舒利乳糖 HPMC K100LV HPMC K4M微粉硅胶尼美舒利淀粉乳糖 CCNaPVP K30微粉硅胶硬脂酸镁氧化铁红27.78%12.50%50.53%7.50%0.69%0.50%0.50%0.05%5.00g2.25g9.095g1.35g0.125g0.09g0.09g0.009g制成100片氧化铁红颜料硬脂酸镁制成100片AMMS3.了解药物制剂体外行为：回收率试

8、验，99.5%-100.9%；精密度试验，RSD为0.8%-1.3%；1001008080606040402020000246时间/h20%810120246时间/h8101210%40%百累分计率/%蒸馏水1.06.8AMMS4.借鉴药物制剂体内及药代动力学试验资料：Toxic metabolitetoxicityAltered activityActive metaboliteDrugLoss of activityInactive metaboliteReversible metaboliteProlonged activity2005年； SFDA，新药临床前指导原则：药代与毒代研究技

9、术方法可以共享； 药代与毒代研究目的不同；药代研究数据可为毒代和毒性试验提供依据和参考AMMS缓控释制剂非临床药代动力学评价的必要性：与常释制剂相比：处方与工艺的复杂性难以达到预期设计的理想状态：体外不能准确的反映体内崩解、与吸收：可能存在安全性方面的担忧：可能存在有效性方面的担忧：非临床药代安全有效：尽管由于种属差异等的影响，动物药代动力学研究并不一定能完全或吸收特征。但在上述情况下，非临床药代动反映药物在内的力学研究与评价的提示价值仍然是重要的，特别是在安全性存在担忧时。AMMS首创缓控释制剂：首次将常释制剂开发为缓控释制剂的药物，应以已上市常释制剂为对照进行血药浓度测定，通过比较二者的药

10、时曲线和主要药代动力学参数判断受试制剂是否具有预期的缓释特征。仿制缓控释制剂：仿制已上市缓控释制剂的品种，可以已上市缓控释制剂为对照进行血药浓度测定，通过比较二者的药时曲线和主要药代动力学参数判断受试制剂是否与已上市制剂具有相同的缓释特征。AMMS指导原则：2003年；FDA：Guidance for industry: bioavailability and bioequivalentudiesfor orally administered drug products：general considerations2005年； SFDA，指导原则：化学药物制剂生物利用度和生物等效性研究技术指导

11、原则2010年；中药物制剂药典；二部；附录XIX B民生物利用度和生物等效性试验指导原则2010年：European Medicines Agency.Guideline on the investigation of bioequivalenceAMMS例1：抗焦虑药物；临床常释片:标示量5 mg； 23 次/天，5 mg / 次；研发制剂：膜控释小丸缓释胶囊（标示量：15mg）；减少服药次数，提高服药的顺应性，保持血药 浓度平稳，降低由于血药浓度过高带来的毒副作用。目的：比较膜控释小丸缓释胶囊与常释片单剂量和多剂量口服的相对生物利用度；评价缓释胶囊的缓释动力学特征。AMMS实验设计：随机、

12、双周期、自身交叉试验设计；受试药品：受试制剂(T)：膜控释小丸缓释胶囊，批号：出处：参比制剂(R)：常释片剂，批号：出处：受试动物：比格犬：雄性，体重：10.713.2kg动物供应：繁殖饲养执照：动物合格等。期：实验周期间应设置药物期，以确保受试体中的药物彻底消除，不得影响下一周期的实验结果。净化时间一般为5-7个半衰期。AMMS动物实验：单次给药：缓释胶囊：15mg/粒；常释片剂：15mg/3片；血样：给药后0.33、0.67、1、2、3、4、6、8、10、12、 18、24h 分别于腿静脉取血1ml。多次给药：缓释胶囊：15mg/粒，1次/天；常释片剂：5m；2次/天；血样：首次：给药后

13、0.33、0.67、1、2、3、4、 6、8、10、12、18、24h分别于腿静脉取血1ml 。末次：稳态：AMMS对制剂的评价：通过与常释制剂体内过程比较，评价受试制剂中药物的吸收程度和吸收速率。由实验数据计算药物动力学参数：Cmax、Tmax、AUC以及能够反映药物稳态和波动的参数。1004812比格犬单次口服缓释胶囊和常释片平均药时曲线（n=6）参参参单次口服常释片(15mg)药代动力学参数动物()Cmax(ngml-1)单次口服缓释胶囊与常释片主要参数配对t 检验17.38单次口服缓释胶囊相对生物利用度25.13CAUC0-24(nghml-1)动物()相对生物利用度(%)36.93常

14、释片缓释胶囊49.44105两种制剂两周期试验Cmax的方差分析6X两种制剂两周期试验AUC0-的方差分析误SD均方平方和F值P值误差来源度 d.f临界值总XMSSSSD药总变异1.89E+0011周药品间9.42E-0219.42E-029.78E-01F0.05(1,4)=7.710.3787个周期间1.24E-0111.24E-011.28E+00F0.05(1,4)=7.710.3206误间1.28E+0052.57E-012.66E+00F0.05(5,4)=6.260.1819误 差3.85E-0149.63E-021010101#2#3#4#1#2#3#4#5#6#8886610

15、41620242常释片缓释胶囊004多剂量20时曲线2404812（n=6）比格犬多剂量口服缓释胶囊和常释片平均药时曲线多剂量口服缓释胶囊和常释片平均谷浓度时间曲线平均药时曲线比格犬多剂量口服常释片稳态动力学参数XSD33.2211.48118.7415.7118.0238.258.356.0124.066.188.1844.1X6.3212.73122.3SD5.214.94111.0AU21.7815.87298.2动物()Cmax(ngml-1)*Cmin(ngml-1)*Cavg(ngml-1)Tmax(h)MRT(h)AUCss0-24(nghml-1)R(Cmax/Cmin)DF

16、(%)11.470.020.330.673.752.6673.50439.421.070.090.220.334.021.7811.89445.53多剂量缓释胶囊和常释片稳态药代动力学参数配对t检验317.54多剂量口服缓释胶囊生物利用度动物AUCss(nghml-1)相对生物利用度()0-24(%)常释片(5mg)*缓释胶囊(15mg)12.6616.83210.856XSDAMMS例2：缓释微球注射剂临床常释片：常释片（每天坚持服用 1 粒药丸是一件很研发制剂：缓释微球注射剂；的事情）受试制剂：缓释微球，标示量为200 mg；批号：050612、050721、050828，受试动物：恒河猴

17、，雌雄兼有，随机分为2个试验组，每组4只。体重6.98.5 kg；动物及动物饲养合格。给药剂量及途径：高剂量组为200 mg/猴，每人实际剂量；低剂量组为8 mg/kg，相当于人用剂量；动物实验：4.0 mL注射用水抽到注射器中并加至含微球的小瓶中，将小瓶剧烈振摇10分钟以便使微球悬浮。 将微球悬浮液由猴后腿上臂注射给药。AMMS恒河猴肌注缓释微球（注射剂A）平均药-时曲线：主药产物8mg / kg200mg /只200mg/猴8 mg/kgAUC0-28dCmaxTmaxAUC0-21dCmaxTmax主药平均值8751.01060.7最大值11787.491.8481311.118.648

18、最小值7297.2858.9产物平均值2062.7最大值2313.518.9722.3248最小值1756.2主药产物AMMS恒河猴肌注缓释微球注射剂B后平均药时曲线(n =4, SD)主药主药产物8mg / kg200mg /只200mg/猴8 mg/kgAUC0-28dCmaxTmaxAUC0-21dCmaxTmax主药平均值96161270.5180134.20.5最大值15513153223138.3最小值6961105产物平均值6.0221.250.5最大值39431.60最小值14430.85AMMS药物体内与行为：（AUC 0t ） （AUC 0）（AUC0t）200 mg/猴剂

19、量组：8 mg/kg剂量组：满足零级动力学满足零级动力学过程；过程；以每天占药量的2.51%速率持续5周。药物；以每天占药量的2.17%速率可以持续6周。药物；AMMS恒河猴肌注缓释微球注射剂C 后平均药时曲线(n =4, SD)主药产物主药200mg/猴8 mg/kgAUC0-28dCmaxTmaxAUC0-21dCmaxTmax主药平均值6048最大值264最小值34151132产物平均值913最大值11223.23366最小值826AMMS药物体内与行为：（AUC 0t ） （AUC 0）（AUC0t）200 mg/猴剂量组：8 mg/kg剂量组：零级动力学过程；零级动力学过程；以每天占总药量3%速率持续5周。药物；以每天占药量2.7%速率持续5周。药物；AMMS0 h24 h2 w8 w12 w4 wAMMS200mg /只91注射剂A200mg /只注射剂B153200mg /只注射剂C17主药产物AMMS靶向制剂:药物的靶向传递途径：靶向制剂的基本结构组成：靶向制剂体内动态过程：靶向制剂体内价：靶性给药系统的靶向性可由以下三个参数评价:相对摄取率（re ）靶向效率 （te ）峰浓度比 （Ce ）AMMS靶向性指标：相对摄取率 （re）：靶向效率（te）：峰浓度比