阿司匹林文献综述

1、阿司匹林得生产技术及国内外市场分析摘 要阿司匹林就是一种常用得药物，从催化剂对阿司匹林生产工艺得改 进作了简要综述，分析国内外阿司匹林得生产消费现状及发展前景，提出我国阿司匹林得发展建议。关键词：阿司匹林;生产;消费;市场需求分析AbstractAspirin was a monly used drug The current development and methods in the preparation of aspirin were reviewed briefly, including improved catalysts The production and consumptio

2、n situation of aspirin and its development prospect at home and abroad were analyzed According to the status and existed problems in the production of aspirin in China, suggestions for the development of aspirin in China were put forwardKey words： Aspirin; production; consumption; market demand anal

3、ysis前 言阿司匹林又名乙酰水杨酸，白色针状或板状结晶或粉末，无气味，微带酸味,在干燥 空气中稳定，在潮湿空气中缓缓水解成水杨酸与乙酸。 在乙醇中易溶，在乙醴与氯仿溶 解彳散溶于水，在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中能溶解，但同时分解。该品1g能溶于 300mL水5mL醇1015mL醴或17mL氯仿。阿司匹林就是一种历史悠久得解热镇 痛药,用于治感冒、发热、头痛、牙痛、关节痛、风湿病，还能抑制血小板聚集，用于预 防与治疗缺血性心脏病、心绞痛、心肺梗塞、脑血栓形成，应用于血管形成术及旁路移植术也有效1。1生产工艺经过几十年得生产实践，阿司匹林得生产形成了一套十分成熟得工艺：以苯酚为 原料,经过与二氧

4、化碳得竣化反应，生成水杨酸，经升华后得到升华水杨酸，再采用醋酊 醋酸法，将水杨酸与醋酊进行酰化反应，最终得到乙酰水杨酸也即阿司匹林，多年来，这 套生产工艺基本没有什么变化。进入新世纪以后，在其生产工艺得突破方面，优选高效 价廉得催化剂以及采用先进合成技术变成了关键。1、1催化剂改进研究阿司匹林得传统合成方法就是用醋酸酊与水杨酸为起始原料，以浓硫酸为催化剂 经酯化反应而制得，这一生产方法已使用多年，其工艺较为成熟，我国企业多年来一直 采用该方法生产阿司匹林。但就是该方法也有不少缺点，如收率较低，一般在70%左右, 容易发生副反应，产品成色较差，浓硫酸为催化剂对设备有较强得腐蚀作用，更为严重 得就

5、是采用该方法生产阿司匹林时会产生大量得废酸液体，对环境得污染较大。因而 寻找一类新得催化活性高、环保型得催化剂来代替质子酸催化合成乙酰水杨酸已成 为人们研究得新课题。综合文献分析可知，改进后得催化剂大体可分为酸性催化剂、 碱性催化剂与其她类型催化剂。1、1、1酸性催化剂酸性催化剂催化合成阿司匹林得机理如下 ：在酸作用下，乙酸酊中染基碳原子得 正电性增强，使乙酸酊中酰基容易向羟基转移形成酯基，即完成乙酰水杨酸得合成。催 化剂酸性越强，氢质子流动性越好，越易于催化酯基得生成，但在乙酰水杨酸得合成中， 催化剂酸性太强，也会造成水杨酸分子中竣基与另一水杨酸分子中得酚羟基脱水酯化 生成较多得酯聚合副产物

6、。因此，以浓硫酸为催化剂合成阿司匹林得反应为基础，人们 对酸性化合物替代浓硫酸为催化剂合成阿司匹林进行了大量研究，取得了可喜成果。酸性催化剂包括路易斯酸、固体酸、有机酸、酸性无机盐、酸性膨润土等2。1、1、2碱性化合物为催化剂基于碱性化合物能与水杨酸反应、能破坏水杨酸分子内氢键、活化水杨酸得羟 基机理，许多碱性化合物可以作为催化剂合成阿司匹林。常见得催化剂包括强碱、弱 碱与弱酸强碱盐3。1、1、3维生素C为催化剂维生素C就是一种内酯类化合物，分子中有一双烯醇结构，呈酸性与还原性，对酯 化反应有一定得催化作用，催化效率与温度有关。陈洪等用维生素 C催化了水杨酸乙 酰化合成阿司匹林得反应，在608

7、0e下反应1025min,收率大于87%4。用维生素C 为催化剂催化得该反应，反应速度快，操作简单，催化剂无需回收，反应条件温与，不腐蚀 仪器设备,对环境无污染。维生素C就是一种常见得维生素类药，价廉易得，以其作为催 化剂具有独特得优势，具有一定得工业应用前景。1、1、4以三氯稀土为催化剂三氯稀土就是一种简单、便宜与易得得 Lewis酸，具有可溶性强、可回收再使用、 对设备腐蚀轻、无污染等优点，就是一种可望用来解决传统Lewis酸造成环境污染问题 得环境友好催化剂，符合绿色化学得时代潮流。张武等考察了LaCl3,NdCl3,YCl 3,GdCl3,YbCl 3与PrCl3等三氯稀土催化阿司匹林

8、得合成反应，在80 90e下，反应 30min,收率分别为 65、7%,84、3%,89、5%,87、6%,87、2%与85、7%。 用三氯稀土作催化剂与用浓硫酸作催化剂效果相当，其中稀土中YCl 3得催化效果较 好。用三氯稀土作催化剂，具优点在于反应结束分离出产品后，将水溶液蒸干，剩余物可 再次用于该反应得催化，采用相同得反应条件，重复利用3次，产率不变，但较贵得价格 就是其缺点。2世界供需现状及发展前景2、1生产现状目前全世界有几十个国家数百家厂商生产阿司匹林，年产量达9万多吨。美国就是世界阿斯匹林得主要生产国，年生产能力5万吨。主要生产厂家有孟山都公司，年生产 能力18000吨;道化学公

9、司，全自动化工艺，1985年投产，年生产能力11000吨;司丹令公司, 年产9800吨;MorronTlliokol公司，年产3300吨等。近年来，由于劳动力、环保治理等项 费用上涨，美国等西方发达国家逐步减少了本国得生产，美国近年国内阿匹林生产能 力一般只发挥60%70%,同时购买国外廉价产品或到其它国家合资办厂，如美国孟山 都公司与泰国Osothsaph股在曼谷附近建年产7000吨阿司匹林工厂，并配套生产醋 酸原料。2、2市场情况阿司匹林为老牌解热镇痛药，解热镇痛、抗风湿疗效良好，毒副作用低，价格低廉， 多年来深受广大患者欢迎，市场经久未衰，为国内外解热镇痛抗风湿得基础药物。 目前 全世界

10、每年消耗阿司匹林原料药4万5万余吨，消耗阿司匹林片剂1千多亿片。美国就 是全世界最大得消费国，年耗用阿司匹林原料药4万吨以上，占世界总消费量得35% 40%,最高时消费了 56000多吨。美国市场每年销售得阿司匹林片剂有 450亿片左右彳艮 多美国人都有随身携带阿司匹林得习惯。20世纪80年代,阿司匹林占美国解热镇痛药市场得 5060%,其中1/21/3用于 抗风湿治疗。到20世纪90年代初，由于其它解热镇痛药得崛起，挤占了阿司匹林得部 分市场份额，使其市场占有率有所下降，但最近几年里阿司匹林得市场占有率又不断 回升。目前阿司匹林占美国OTC解热镇痛药市场销售额得2527%,扑热息痛占45%

11、左右，布洛芬占2325%,其它解热镇痛药占5%左右。面对市场上众多解热镇痛药，许多人又重新回过头来瞧阿司匹林，它使用方便，安 全有效，与较新得止痛药相比较疗效相当。 人们发现，阿司匹林作为解热镇痛药服用时 最大得缺点就是呈酸性，对胃粘膜有刺激作用，因此近年来市场上开发了多种抵消这 种副作用得制剂，如阿司匹林肠溶片、阿司匹林铝、阿司匹林钙等，还有阿司匹林与解 酸剂组成得复方制剂等。日本市场上阿司匹林加解酸剂得复方制剂（主要成份为阿司匹林与甘氨酸铝）很受欢迎，药房零售额居解热镇痛药前列。据零售额统计显示，近几年美国市场上阿司匹林就是唯一一个销售额增长得OTC解热镇痛药产品，20世纪90年代中期，美

12、国阿司匹林销售额为5、5亿美元左右，到20 世纪末，销售额达到5、8亿美元左右，平均年增幅约为0、91、1%,而同期其它解热 镇痛药销售额有得下降，有得持平。长期以来，我国阿司匹林年消费量一直在10000吨左右徘徊，未有明显提高，仅占 世界消费量得7%左右，明显低于发达国家，与我国具有12亿人口得大国不相称。最近 几年我国消费量有所增长，达到每年12000吨左右。特别就是阿司匹林制剂得市场销 售额有了较快得增长，2010年我国阿司匹林片剂产量达到100多亿片。但就是，增长得 大部分就是防治中老年人心脑血管疾病得小剂量阿司匹林。其销售额得不断增长，拉动了整个阿司匹林制剂市场得增长。解热镇痛药市场

13、得阿司匹林消费量增长幅度不 大。今后若干年，我国将步入老龄社会，十几亿人口中得老龄人口比例将逐步增加。 作 为中老年人“头号杀手”得心脑血管病得患者将不断增加。阿司匹林对心脑血管病 得防治有疗效，且服用方便，毒副作用小，价格低廉。50mg/片得小剂量阿司匹林每片市 场价格仅为人民币34分钱，以每天服用26片计算，每日得治疗费用仅为0、10、 2元。现在已进入我国各地公费医疗报销范围，将有越来越多得中老年人长期服用，这 方面得市场消费量将逐年强劲增长，在不久得将来有可能成为阿司匹林市场销售得主 要部分0作为解热镇痛药得阿司匹林在我国市场销量增长不快 ，其主要原因有两条：一就 是我国市场上阿司匹林

14、制剂品种较少，单方制剂尚未推广普及。而国外市场上阿司匹 林有多种含量得各种单、复方制剂，有百余种之多，非常普及。如拜耳公司得阿司匹林 单方制剂就有胶囊、片剂、咀嚼片、缓释肠溶剂、胶囊控释片、胃内缓冲片等10多种，适用于成人与儿童等不同患者，其“BAYER”（拜耳）商标得阿司匹林制剂售价一直高于其它品牌。美国市场上各种阿司匹林单、复方制剂品种有60余种,上百个规格，占解热镇痛药制剂得40%左右。剂型有片剂（普通片、肠衣片、制酸片、泡腾片、力口 味可嚼片、多层片、缓释片）、胶囊、栓剂、散剂、膜剂、微囊、外用擦剂、注射剂 等6。最近，又研制出透皮吸收剂、膏剂、霜剂、贴剂等等。与国外相比 ，我国阿司匹

15、 林制剂不仅品种少，质量也有一定差距，不能满足市场多方面得需求。目前已引起国内 不少医药企业得关注，并投入力量进行开发，今后这方面得发展空间十分巨大。表21 19861995年我国阿司匹林出口量（吨）年份1986198719881989199019911992199319941995出口量19601445784842109628923940402450653550表22 19901995年我国解热镇痛药产品数量（吨）阿司匹林扑热息痛安乃近氨基比林非那西布洛芬安替比林小计199051468893634016203321549225470199171241049771592025281020102

16、29732199280061020783332652310216014332605199371451090566742261292540234430658199476681201188261835258233714433406199580191378575651374209418195352283我国阿司匹林得供需现状及发展前景我国于1958年开始生产阿司匹林，几十年来产量增长很快，目前有原料药生产批 准文号得厂家17家,重点生产企业8家。80年代中，由于化工原料及水、电、燃料等 涨价,使阿司匹林成本上升，厂家无利可图，甚至亏本年，不少厂自1985年后纷纷停产或 减产7。到了 90年代，随着阿

17、司匹林价格得上升，总产量也逐渐增加。近几年，由于阿 司匹林出口畅销，总产量稳中有升。目前我国阿司匹林主要生产厂为山东新华制剂厂、 南京制药厂、吉林药业三家。产量分别占到全国得40%、30%、30%左右。多年来我国阿司匹林一直出口国外，主要出口国为美国、德国、加拿大、荷兰、古巴、俄罗斯 等国家与地区。20世纪80年代，我国年出口量在1000吨左右，进入90年代，出口量逐 年增加。到了 90年代中期达到30004000吨,近几年更达到50006000吨。2000年 我国阿司匹林产量达到10500吨，出口 6280吨，出口量占产量得近60%。近年来，国际上一些发达国家由于环保治理费用、劳力费用等不断

18、增长，已不愿生产阿司匹林这一微利产品，如美国近年来本国生产得阿司匹林已大幅减少 ，转而向国 际市场上购买，使中国阿司匹林出口美国得数量大幅增加。面对中国阿司匹林得大量出口 ，抢占国际市场，法国罗纳普朗克这一传统阿司匹 林出口企业得市场空间受到挤压。于就是在2000年该公司向美国商务部提出诉讼，称中国企业（主要就是山东新华与吉林药业）有向美国市场倾销阿司匹林得行为。 面对 诉讼，中国企业积极应诉，后经美国商务部调查后于2000年10月裁定山东新华与吉林 药业得反倾销税为16%与10、4%0 2001年中国两家企业已向美国商务部提出复审, 此举给我国产品出口美国制造了障碍。在东南亚，由于罗纳普朗克

19、公司在泰国设有分 厂生产阿司匹林，从而占据了东南亚大部分市场，中国货偶有出口印尼。但从长远来瞧， 随着中国加入世贸组织，与世界经济溶为一体，以及中国阿司匹林生产企业管理与技 术水平得不断提高，中国阿司匹林在国际市场上得竞争力将会越来越强。今后中国将 成为世界阿司匹林得主要生产国与出口国，产量与出口量都会不断增加，发展前景瞧 好。4、1适用症网阿司匹林就是应用最早，最广与最普通解热镇痛药抗风湿药。具有解热、镇 痛、抗炎、抗风湿与抗血小板聚集等多方面得药理作用，发挥药效迅速，药效稳定超剂量易于诊断与处理彳艮少发生过敏反应。4、1、1镇痛、解热阿司匹林通过血管扩张短期内可以起到缓解头痛得效果，该药对

20、钝痛得作用优于对锐痛得作用。故该药可缓解轻度或中度得钝疼痛，如头痛、牙痛、 神经痛、肌肉痛及月经痛，也用于感冒、流感等退热。该品仅能缓解症状，不能治疗引起疼痛、发热得病因，故需同时应用其她药物参与治疗。4、1、2消炎、抗风湿阿司匹林为治疗风湿热得首选药物，用药后可解热、减轻炎症，使关节症状好转， 血沉下降，但不能去除风湿得基本病理改变，也不能预防心脏损害及其她合并症。如已 有明显心肌炎，一般都主张先用肾上腺皮质激素，在风湿症状控制之后、停用激素之前, 加用该品治疗，以减少停用激素后引起得反跳现象。4、1、3关节炎除风湿性关节炎外，该品也用于治疗类风湿性关节炎，可改善症状，为进一步治疗 创造条件

21、。此外该品用于骨关节炎、强直性脊椎炎、幼年型关节炎以及其她非风湿 性炎症得骨骼肌肉疼痛，也能缓解症状。4、1、4抗血栓该品对血小板聚集有抑制作用，阻止血栓形成，临床可用于预防暂时性脑缺血发 作(TIA)、心肌梗塞、心房颤动、人工心脏瓣膜、动静脉屡或其她手术后得血栓形成。 也可用于治疗不稳定型心绞痛。4、1、5皮肤黏膜淋巴结综合症(川崎病)患川崎病得患儿应用阿斯匹林，目得就是减少炎症反应与预防血管内血栓得形 成。4、1、6预防消化道月中瘤长期规律得使用阿司匹林可以大大降低胃肠道肿瘤得发生率。4、2应用进展现代医学研究表明，阿司匹林具有解热、镇痛、消炎作用，亦用于抗风湿性关节炎 与抗类风湿性关节炎

22、。近年来，人们又发现阿司匹林具有抗血栓得特性，可用于预防心 脑血管疾病得发作，预防短暂性脑缺血、中风、脑动脉硬化引起得脑供血不足、心肌 梗塞、卒中冠状动脉疾病等。阿司匹林在临床上有许多新用途，可用于治疗痛风、弥漫性血管内凝血、流行性 出血热、溶血性尿毒综合症、糖尿病及糖尿病性周围神经病变、类脂质渐进性坏死、 先兆流产、代谢性肥胖、巴特综合症、腹泻、春季结膜炎、急性肺炎、胆道蛔虫病、 足癣、血小板减少性紫瘢、镰状细胞性贫血、不孕症等。也可用于防治老年性及糖 尿病性白内障、风湿病得鉴别诊断、口腔局部止痛与预防妊娠高血压等。最新得研究表明，阿司匹林临床应用又有新得突破。美国癌症协会历时 6年在66

23、万名志愿试验者做得试验结果显示，适量阿司匹林可以预防结肠癌，并能延长结肠癌 患者得生命。经常服用阿司匹林还可降低食道癌、胃肠癌、直肠癌得危险。最近，美国得两个科学家小组还证实阿司匹林有抑制艾滋病毒繁殖得作用，目前一个小组正在 对感染艾滋病毒得人进行试验。除了药用外，阿司匹林在其它领域得用途也在不断扩大。国内外农业专家发现，用 阿司匹林稀溶液浇灌果树与农作物，可减少落花、落果；拌、浸麦种，可使小麦增产；在 小麦扬花至灌浆期喷洒12次,可增加结实率；浸泡水稻、甘薯、苗木、蔬菜得根部， 可提高成活率，促进生长，另外，阿司匹林还用于增强植物抗病能力等。5发展建议5、1大力加强阿司匹林新制剂得开发力度，

24、满足市场需求目前，国家市场上阿司匹林有各种含量得多种试剂，如拜耳公司开发生产得阿司 匹林单方制剂就有胶囊、片剂、咀嚼剂、缓释肠溶片、胶囊控释片、胃内缓冲等 10 多种，适用于各种需求。在美国市场上，各种阿司匹林单、复方制剂品种有60多种（上百 个规格），占解镇痛药制剂得46、5%。剂型有片剂（普通片、肠衣片、泡腾片、加味可 嚼片、多层片、缓释片卜胶囊、栓剂、散记、膜剂、微囊剂、外用擦剂、注射剂等。在日本市场上，阿司匹林加解酸剂得复方制剂（主要成分为阿司匹林甘氨酸铝）大 受患者欢迎，药房零售额在解热镇痛药 名列前茅。与国外相比，我国阿司匹林制剂品种太少 质量方面也有一定差距。不能很好得满 足要求。今后应大力发展多种规格不同剂型产品。5、2适当口大产量阿司匹林就是一个疗效好、应用范围广、毒副反应小、价格低廉得好品种，从我 国进13亿人口（有9亿农民）得现状与实行分处方药得形式来瞧，今后我国阿司匹林市 场将有较大得发展，应适当扩大产量，达到我国年产2、5万吨得水平。本着对人民健 康负责得精神，医药卫生行政管理部门与有关方面