恶性肿瘤骨转移治疗研究新进展

1、恶性肿瘤骨转移治疗研究新进展 恶性肿瘤骨转移乳腺癌前列腺癌肺癌多发性骨髓瘤其他恶性肿瘤鼻咽癌、胃癌等占80% 骨成为转移常见部位的原因红骨髓的血供丰富肿瘤细胞产生黏附分子使其与骨小梁和骨髓基质细胞相结合肿瘤细胞进一步产生血管生成因子和骨吸收因子骨是大量代谢生长因子的储库：转化生长因子、胰岛素样生长因子、血小板衍生的生长因子等，“seed-soil hypothesis。骨转移类型及发生率 类型 发生率多发性骨髓瘤溶骨性 80-100%乳腺癌混和性 60-80%前列腺癌成骨性 60-80%甲状腺癌溶骨性 40-60%肺癌溶骨性 40-50%肾癌 溶骨性 20-30%肿瘤导致的溶骨性破坏肿瘤导致的

2、溶骨：骨小梁的破坏Figure from L Mosekilde恶性肿瘤骨转移治疗目标缓解临床病症：骨疼痛预防骨相关事件SRE改善患者行为能力、提高生活质量影响或抑制肿瘤的生长，延长生存时间骨相关事件的定义骨相关事件skeletal related event, SRE由于恶性肿瘤骨转移而发生的一系列骨相关事件，包括：病理性骨折；椎体骨折或压迫为减轻骨痛、预防病理性骨折和椎体压迫而进行的放疗；由于治疗骨转移而进行的骨手术高钙血症病 理 性 骨 折SREs的发生率骨转移的主要治疗手段传统治疗放疗/放射性核素治疗( 止痛及重要部位控制 )内分泌治疗( 乳癌/前列腺癌主要治疗方法之一 )化疗( 主要

3、方法之一 )矫形手术( 治疗重要病灶 )镇痛药物( 三阶梯止痛，对症 )单抗、生物治疗双膦酸盐抗骨破坏治疗 双膦酸盐Bisphosphonates,BPs是人工合成的焦磷酸盐类似物,是近30余年开展起来的一类新药，用于治疗恶性肿瘤骨转移的SREs、骨质疏松症、骨更新代谢异常加快如Pagets病及异位钙化等。 双膦酸盐双膦酸盐的开展史1875年工业用途为去污剂1968年第一次在医学上报导1977年第一个问世的产品依替膦酸钠Etidronate抗骨吸收能力最强，第一个批准在临床应用于治疗各种晚期恶性肿瘤骨转移的药物是唑来膦酸Zoledronate双膦酸盐国内上市时间目前代表抗骨吸收能力1第一代氯屈

4、膦酸盐1988年固令1第二代帕米膦酸钠1996年阿可达博宁10第三代伊班膦酸盐2001年艾本1000唑来膦酸2004年2005年天晴依泰择泰2000-双膦酸盐化学结构EtidronatTiludronatClodronatOOP-COP-(CH)2OHN2)43OOP-COP-(CH)2)3OHNH2PamidronatAlendronatOP-COP-SClHOOOOOOOP-COOP-ClClOCH(CH)CH3OOONH2OOOOOOP-COOP-CH3OHO-OOP-COOP2)2OHIbandronat-O-O(CH)-Basic chemical structureORRCPOHO

5、HPOHOOHHOOP-CONaOPOHZoledronat-O-OCH2-NHOOP-CONaOPOHRisedronat-O-OCH2-NN唑来膦酸独有的双氮原子环状结构使其具备极强的生物活性双膦酸盐作用机制抑制破骨细胞形成、移动和破骨活性，促进凋亡骨质外表释放成骨细胞和破骨细胞活动时浓度增加调节成骨细胞和破骨细胞之间的信号BPs的体外和体内作用强度的相关性体外相对抑制强度，骨培养体内相对抑制强度， 高钙血症小鼠103102101100100 101 102 103 104 105 106唑来膦酸利塞膦酸盐伊班膦酸盐阿仑膦酸盐奥帕膦酸盐Neridronate帕米膦酸盐氯屈膦酸盐羟乙二膦酸盐

6、Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751. 不同BPs的用法药物 剂量/m 注射时间 Zoledronic 4mg IV 15min Ibandronate 4mg IV 24h Pamidronate 90mg IV 36hClodronate 300mg IV 2h不同BPs在FDA/EMEA批准的适应症FDAEMEAFDAEMEAFDAEMEAFDAEMEAFDAEMEAFDAEMEAEMEAEMEAEMEA适应症唑来膦酸帕米膦酸氯屈膦酸伊班膦酸乳腺癌 前列腺癌肺癌和其他实体瘤多发性骨髓瘤唑来膦酸是被美国和欧盟同时批准适应症最多的

7、双膦酸盐 手术 化疗 内分泌治疗化疗、放疗 放疗 双膦酸盐是骨转移治疗的根本药物死亡确诊为恶性肿瘤出现骨转移出现骨痛化疗 骨痛缓解内分泌治疗 内分泌治疗 骨痛再次出现双膦酸盐-长期持续使用骨痛缓解早期治疗止痛治疗 放疗维持治疗唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移SREs的临床研究结果回忆乳腺癌骨转移多发性骨髓瘤 Guideline on Bisphosphonates in Breast Cancer对有骨组织破坏的乳腺癌推荐给予双膦酸盐 没有骨转移不推荐使用双膦酸盐有或没有骨疼痛不作为开始使用双膦酸盐的依据双膦酸盐可持续用至病人一般状况恶化临床判断应考虑病人的一般状况和预计生存预防骨转移辅助治疗目前推

8、荐临床研究大多数乳腺癌病人由于年龄或治疗，增加骨质疏松的危险，应定时判断乳腺癌病人骨质疏松的危险，提供维持骨健康的治疗肺癌和其它实体瘤骨转移Zoledronate对肺癌及其它实体瘤骨转移011随机临床研究 (n=773) Zoledronate 抚慰剂 4mg 8mg/4mg1个SRE发生率 38% 35% 44% P出现第1次SRE中位时间 230天 163天 P出现SRE PAm J Clin Oncol 21:3150-3157,2003 Zol治疗其它实体瘤骨转移的疗效 产生SRE的 产生SRE的 平均SRE 多事件分析 患者比例(%) 中位时间(天) 年发生率(%) 危险比(n=25

9、7)抚慰剂 46 155 2.71 -(n=250)P值 .127 0.009 .012 .003*恶性肿瘤所致的高钙血症也被作为骨骼相关事件之一.前列腺癌骨转移中位时间：唑来膦酸4mg488天抚慰剂321天小结：骨转移的双膦酸盐治疗双膦酸盐是临床预防和治疗肿瘤骨转移的根本用药，可以缓解病症并提高患者生存质量双膦酸盐使患者获益主要表达在预防、延缓和减少SRE的发生唑来膦酸是目前唯一有临床证据说明对所有实体瘤骨转移SRE有效的双膦酸盐唑来膦酸最新研究进展最新公布：延长骨转移患者的生存期研究1：骨生化标记物NTX的临床意义 Coleman et al. J Clin Oncol. 2005;23:

10、4925-4935. 研究2：唑来膦酸延长骨转移患者生存期 Lipton A, et al. ( ASCO 2007; Abstract # 9013)前瞻性的研究简介研究3：预防肿瘤骨转移研究4：抗肿瘤作用正在进行中的临床前研究简介研究1：骨生化标记物NTX的临床意义来自尿样的标记物（用肌苷校正）来自血清的标记物骨重吸收骨重吸收骨形成钙 (Ca/Cr)羟脯氨酸氨基末端肽(NTX/Cr)羧基末端肽(Ctx/Cr)吡啶啉(PYD/Cr)脱氧吡啶啉(DPD/Cr)氨基末端肽(S-NTX)羧基末端肽(S-Ctx)RANKL/OPG骨碱性磷酸酶(BALP)骨钙素C-端1型前胶原(PICP)N-端1型前

11、胶原(PINP)其他潜在的标记物包括：C-端1型胶原末端肽，I型胶原螺旋肽，抗酒石酸酸性磷酸酶，骨膜素 , 组织蛋白L等。生化标记物能够反映骨溶解和骨生成的过程用骨标记物水平判断骨转移患者的预后对来自三个随机临床试验，接受唑来膦酸治疗的患者N=1462)测定骨标记物水平根据基线和当前骨标记物水平对患者进行分组NTX：低水平组： 50 nmol/mmol creatinine中等水平组： 50-99 nmol/mmol creatinine高水平组： 100 nmol/mmol creatinineColeman et al. J Clin Oncol. 2005;23:4925-4935.多数

12、肿瘤骨转移病人基线NTX 升高NTX levels (nmol/mmol creatinine): Low 50, Moderate 50-99, High 100.NSCLC = Non-small cell lung cancer.Coleman et al. J Clin Oncol. 2005;23:4925-4935.NTX水平升高意味着患者死亡风险升高Horizontal lines represent 95% confidence interval. NTX levels (nmol/mmol creatinine): Low 50, Moderate 50-99, High 1

13、00. SRE = Skeletal-related event; ZOL = Zoledronic acid. Coleman et al. J Clin Oncol. 2005;23:4925-4935.P .001 for all analyses shownAll SREsTime to 1st SREProgression in boneDeathRelative risk ratio中高水平NTX 50-100 vs 低水平NTX 100 vs 低水平NTX 3000 例前列腺癌 (抚慰剂对照)肺癌/其它实体瘤 (抚慰剂对照)乳腺癌 (帕米膦酸对照)常规检测骨生化标记物NTX0,

14、1, 3, 6, 9, 12 月NTX和临床预后关系的独立分析Lipton A, et al. ( ASCO 2007; Abstract # 9013)试验设计观察骨转移病人接受唑来膦酸治疗每3-4周1次，共24个月后NTX水平和临床终点的相关性乳腺癌激素抗拒性前列腺癌 (HRPC)非小细胞肺癌和其它实体肿瘤 (NSCLC/OST)只有在基线和3个月均进行了NTX 的病人被纳入了分析病人根据基线 NTX 水平进行了分层正常 ( 64 nmol/mmol creatinine)升高 ( 64 nmol/mmol creatinine)Lipton A, et al. ( ASCO 2007;

15、Abstract # 9013)试验设计3-monthNTXEEEN升高正常组基线 NTX分层ZOL 4 mg / 3 - 4 weeksE Group( 64 nmol/mmol creatinine)N Group( 64 nmol/mmol creatinine)升高正常Lipton A, et al. ( ASCO 2007; Abstract # 9013)唑来膦酸治疗3个月内可将大多数病人的NTX 水平降至正常BCNSCLC and OSTsHRPC8090706050403020100Normalized 3-month NTX (EN Group)Elevated 3-mont

16、h NTX (EE Group)Patients, %HRPC = Hormone-refractory prostate cancer; NSCLC = Non-small cell lung cancer; OST = Other solid tumors.Lipton A, et al. ( ASCO 2007; Abstract # 9013)唑来膦酸显著降低实体瘤患者的死亡风险First SREBreast cancerHRPCDeathDeathFirst SRENSCLC/OSTDeathFirst SRE04938.002048.0017.041159 10 个月HRPC 10

17、 个月NSCLC 5 个月讨论：前瞻性、随机临床试验以进一步证实上述回忆性研究结果几个前瞻性的研究简介研究3：预防肿瘤骨转移的作用Cancer typeStudyTreatmentEnrollmentenrolled/planned乳腺癌AZURE标准治疗 唑来膦酸3,360Intergroup S0307唑来膦酸 vs.氯膦酸盐 vs.伊班膦酸盐6,000 planned前列腺癌ZEUS唑来膦酸 vs. 阴性对照1,239 / 1,300肺癌2419唑来膦酸 vs. 阴性对照190 / 446几个前瞻性的研究简介研究4：抗肿瘤作用唑来膦酸可能的抗肿瘤机理抑制肿瘤细胞对骨基质的侵犯和粘附诱导肿

18、瘤细胞系凋亡 (乳腺癌、骨髓瘤、前列腺癌)抑制肿瘤细胞分泌能够刺激破骨细胞生长的生长因子抑制骨源性生长因子对肿瘤细胞的作用zoledronic acidZoledronic acidvehicleB02 Zoledronic acid inhibits tumour-induced osteolysis in nude mice bearing B02 breast cancer cellsD0D18 D30Peyruchaud et al, JBMR, 2001Zoledronic acid inhibits osteolysis in SCID mice bearing lytic and

19、 blastic prostate cancer cellsPC-3 (lytic)LuCaP 23.1 (blastic)Zoledronic acid dose: 200 g/kg twice a weekvehicletreatmentvehicletreatmentCorey et al, Clin Cancer Res, 2003Zoledronic acid decreases skeletal tumor burden in mice bearing LuCaP 23.1 prostate cancer cellsSerum PSA (ng/ml)Zol.: 250 g/kg,

20、2x/w Serum PSA (ng/ml)Zol.: 250 g/kg , 2x/w Days after tumor cell inoculationDays after tumor cell inoculationCorey et al, Clin Cancer Res, 2003Anti-invasive effect of zoledronic acid on human cancer cells in vitro (breast, prostate)MDA-MB-231Denoyelle et al., Br. J. Cancer, 2003Anti-adhesive effect of zoledronic acid on human cancer cells in vitro (breast, prostate)DU145DU145 + Zoled. (10-6 M)Coxon et al., BJU Int., 2004Zoledronic Acid enhances the cytostatic effect of docetaxel on PC-3 p