晚期肠癌治疗策略

1、关于晚期肠癌治疗策略第一张，PPT共四十六页，创作于2022年6月晚期结直肠癌治疗药物的发展历程20002005200820092010 卡培他滨 奥沙利铂 伊立替康5-FUKRAS氟尿嘧啶类、伊立替康、奥沙利铂是结直肠癌化疗方案中三大支柱性基础药物第二张，PPT共四十六页，创作于2022年6月不同的晚期结直肠癌治疗策略不尽相同(Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105107)Adapted in VanCutsem et al. Annals Oncol 2010仅有肝( 肺) 转移，有可能切除有限的/局限的其他部位转移可接受大手术(年龄, 心/

2、肺功能)多发转移，肿瘤快速进展有明显症状/快速恶化的风险伴发病允许强烈治疗或没有严重伴发病的群体多发转移(而且)不可切除无明显症状或无快速恶化风险 或严重伴发病(不能耐受手术和/或强烈化疗)最大程度缩小肿瘤提高切除率创造治愈可能性快速缩小肿瘤，缓解症状控制疾病进展，获得更好生活质量获得更长生活时间慢性疾病管理围手术(新辅助+辅助)化疗，尽快开展初始治疗最大程度退缩肿瘤并及时手术多药联合化疗靶向药物以单药序贯为主的治疗,延缓疾病进展第三张，PPT共四十六页，创作于2022年6月(潜在)可切除肠癌的治疗探讨(Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:10510

3、7)Adapted in VanCutsem et al. Annals Oncol 2010仅有肝( 肺) 转移，有可能切除有限的/局限的其他部位转移可接受大手术(年龄, 心/肺功能)多发转移，肿瘤快速进展有明显症状/快速恶化的风险伴发病允许强烈治疗或没有严重伴发病的第3类群体多发转移(而且)不可切除无明显症状或无快速恶化风险 或严重伴发病(不能耐受手术和/或强烈化疗)最大程度缩小肿瘤提高切除率创造治愈可能性快速缩小肿瘤，缓解症状控制疾病进展，获得更好生活质量获得更长生活时间慢性疾病管理围手术(新辅助+辅助)化疗，尽快开展初始治疗最大程度退缩肿瘤并及时手术多药联合化疗靶向药物以单药序贯为主的

4、治疗,延缓疾病进展第四张，PPT共四十六页，创作于2022年6月如何实现目标: 合理的策略第五张，PPT共四十六页，创作于2022年6月R0手术显著提高结直肠癌肝转移患者生存率肝脏转移灶切除后的10年生存率提高26%16448 patients, 235 centers, 63 countries Data on file at 第六张，PPT共四十六页，创作于2022年6月转化治疗能将初始不可手术的肝转移转化为以根治为目的可手术肝转移转化率: 12.5%30%总切除: 453例335化疗: 1439例患者中1104例(74%)进行转化治疗Adam R, et al. Ann Surg 200

5、4;240:644658Adam R, et al.Ann Oncol 2003;14: ii13-ii16 肝转移初始切除或化疗后切除后生存率相似第七张，PPT共四十六页，创作于2022年6月转化性方案选择应考虑的几点问题第八张，PPT共四十六页，创作于2022年6月靶向联合化疗进一步提高ORR与R0切除率Masi, et al. Lancet Oncol 2010 ；Gruenberger, et al. JCO 2008，Wong, et al. Ann Oncol. 2011 ；Doi, et al. Jpn J Clin Oncol 2010；Bruera, et al. BMC C

6、ancer 2010Van Cussem E, et al, ASCO-GI 2011; Abstract No.472; Folprecht G, et al, Lancet Oncol 2010; 11:38-47，Bechstein WO, et al, ASCO 2009 Abstract No.4091; Garufi C, et al. Br J Cancer 2010;103; 1542-1547单药缓解率较联合用药低，应用较少三药联合方案转化率较高，同时化疗毒副反应明显增加第九张，PPT共四十六页，创作于2022年6月转化治疗疗效评估与手术时机化疗后肝损伤增加术后并发症可能肿瘤

7、对化疗过度敏感，病灶消失。化疗疗程过多不足以使肿瘤缩小不能提高切除率化疗疗程不足第十张，PPT共四十六页，创作于2022年6月2013 NCCN指南转化治疗推荐CapeOX/FOLFOX/FOFIRI靶向药物NCCN. Practice Guidelines in Oncology v.1.2013 Colon Cancer第十一张，PPT共四十六页，创作于2022年6月不可切除晚期结直肠癌治疗策略(Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105107)Adapted in VanCutsem et al. Annals Oncol 2010仅有肝( 肺

8、) 转移，有可能切除有限的/局限的其他部位转移可接受大手术(年龄, 心/肺功能)多发转移，肿瘤快速进展有明显症状/快速恶化的风险伴发病允许强烈治疗或没有严重伴发病的群体多发转移(而且)不可切除无明显症状或无快速恶化风险 或严重伴发病(不能耐受手术和/或强烈化疗)最大程度缩小肿瘤提高切除率创造治愈可能性快速缩小肿瘤，缓解症状控制疾病进展，获得更好生活质量获得更长生活时间慢性疾病管理围手术(新辅助+辅助)化疗，尽快开展初始治疗最大程度退缩肿瘤并及时手术多药联合化疗靶向药物以单药序贯为主的治疗,延缓疾病进展第十二张，PPT共四十六页，创作于2022年6月不可手术晚期/转移性肠癌的治疗目标生存时间与生

9、活质量的双重获益第十三张，PPT共四十六页，创作于2022年6月不可手术晚期/转移性肠癌的治疗目标生存时间与生活质量的双重获益第十四张，PPT共四十六页，创作于2022年6月化疗方案的选择需同时考虑联合化疗方案 &维持药物选择第十五张，PPT共四十六页，创作于2022年6月Tournigand C, et al. J Clin Oncol 2004; 22: 229-237V308研究显示FOLFOX/FOLFIRI互为一二线疗效相似OS第十六张，PPT共四十六页，创作于2022年6月荟萃分析: 联合奥沙利铂和伊立替康疗效相似第十七张，PPT共四十六页，创作于2022年6月NO16966研究显

10、示： XELOX方案疗效与FOLFOX相当，不良反应少Cassidy J, Clarke S, Daz-Rubio E, et al. Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2008:26(12):2006-2012. Cassidy J, Clarke S, D

11、az-Rubio E, et al. XELOX vs FOLFOX-4 as first-line therapy for metastatic colorectal cancer: NO 16966 updated result. British Journal of Cancer (2011) 105, 58-64HR=0.95XELOX方案3/4级粒细胞减少及粒减性发热的发生率均低于FOLFOX第十八张，PPT共四十六页，创作于2022年6月回顾性研究显示：XELOX方案神经毒性发生率低于FOLFOXA. A. Argyriou, R. Velasco, C. Briani. Et.

12、Al. Peripheral neurotoxicity of oxaliplatin in combination with 5-fluorouracil (FOLFOX) or capecitabine (XELOX): aprospective evaluation of 150 colorectal cancer Patients. Annals of Oncology 00: 17, 2012, Received 28 March 2012; revised 15 May 2012; accepted 22 May 2012P=0.002P=0.525第十九张，PPT共四十六页，创作

13、于2022年6月ML16987研究：XELOX一线治疗生活质量更好ML16987研究是一项期、前瞻性、随机、多中心、开放标签试验研究，纳入 306名晚期结直肠癌患者，随机分成XELOX组和FOLFOX组XELOX组在第1，3，6治疗周期前和结束治疗后分别填写调查问卷FOLFOX组在第1，4，8治疗周期前和结束治疗后分别填写调查问卷治疗持续24周（XELOX8周期，FOLFOX12周期）或直至疾病进展Conroy et al, Quality-of-life findings from a randomised phase-III study of XELOX vs FOLFOX-6 in me

14、tastatic colorectal cancer; British Journal of Cancer (2010) 102, 59 67p0.001P=0.009化疗方便性P=0.003化疗满意度“Chemotherapy Convenience and Satisfaction Questionnaire” of the Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Measurement System (FACIT-CCSQ)第二十张，PPT共四十六页，创作于2022年6月不可手术晚期/转移性肠癌的治疗目标生存时间与生活质量的双重获

15、益第二十一张，PPT共四十六页，创作于2022年6月什么样的治疗模式能让不可切除的mCRC 患者更长生存获益？第二十二张，PPT共四十六页，创作于2022年6月治疗模式联合化疗至进展氟尿嘧啶维持至进展当以氟尿嘧啶类为基础的联合化疗方案出现了严重的神经毒性后，应尽早考虑停止奥沙利铂的使用，并以其它疗效确切副反应小的药物进行维持，直至肿瘤进展。停用奥沙利铂使用氟尿嘧啶单药化疗至疾病进展，疗效相当，不良反应显著降低。与间歇治疗相比，维持治疗至疾病进展显著延长DDC、PFSde Gramont5-FU/LV vs. FOLFOX4Douillard5-FU/LV vs. FOLFIRISaltz5-F

16、U/LV vs. IFLN9741IFL vs. IROX vs. FOLFOXTournigand FOLFOX 6 vs. FOLFIRINO16966XELOXBev. Vs. FOLFOXBev.MACROXELOX+Bev. Bev. Vs. XELOX+Bev第二十三张，PPT共四十六页，创作于2022年6月维持治疗是不可手术晚期/转移性肠癌的理想治疗模式第二十四张，PPT共四十六页，创作于2022年6月维持治疗数据回顾OPTIMOX1：5-FU/LV维持治疗疗效不差于FOLFOX4持续治疗；OPTIMOX2：mFOLFOX7间断治疗疗效差于5-FU/LV维持治疗NO16966研究

17、：贝伐珠单抗持续使用到进展患者生存好于非持续使用患者MACRO：贝伐珠单抗单药维持疗效不理想，比XELOX/贝伐持续治疗OS短3.2个月Stop and go：贝伐珠单抗联合卡培他滨维持，PFS较XELOX/贝伐持续治疗组好DREAM：贝伐珠单抗联合厄洛替尼可能也是维持治疗的选择第二十五张，PPT共四十六页，创作于2022年6月维持治疗数据回顾CAIRO3：贝伐珠单抗联用卡培他滨维持优于不维持（PFS1）；贝伐珠单抗维持治疗优于间断治疗（PFS2，OS）SAKK 41/06：贝伐珠单抗单药维持优于不维持贝伐珠单抗联合一个低毒化疗药物（卡培他滨或者5-FU）维持可能是较好的选择至少维持治疗到进展

18、。第二十六张，PPT共四十六页，创作于2022年6月2014CRC主要内容贝伐珠单抗相关进展靶向药物头对头研究：CALGB80405大会报告和大会讨论数据,FIRE3 数据更新贝伐珠单抗维持治疗研究：AIO0207,CAIRO3其他数据：WJOG4407G，TRIBE研究更新其他靶向药物新进展RAS基因对EGFR抑制剂疗效的研究：CRYSTAL,OPUS NEW EPOCKras G13D突变患者疗效化疗药物新进展疾病领域相关研究第二十七张，PPT共四十六页，创作于2022年6月标准氟尿嘧啶类/奥沙利铂/贝伐珠单抗一线治疗mCRC后评估贝伐珠单抗/氟尿嘧啶类、贝伐珠单抗单药维持治疗或无治疗的非

19、劣效性III期研究：AIO0207Arnold D, et al. 2014 ASCO Abstract 3503.第二十八张，PPT共四十六页，创作于2022年6月化疗联合贝伐珠单抗诱导治疗后比较卡培他滨联合贝伐珠单抗维持治疗与观察治疗mCRC的III期研究CAIRO3 ：最终结果与亚组分析Koopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.第二十九张，PPT共四十六页，创作于2022年6月研究设计维持治疗卡培他滨 625 mg/m2 bid, 连续贝伐珠单抗 7.5 mg/kg iv, d1, q3w研究前诱导治疗：CAPOX-B q3w x 6卡培他滨 1

20、000 mg/m2 bid, op. d1-14奥沙利铂 130 mg/m2 iv, d1贝伐珠单抗 7.5 mg/kg iv, d1观察卡培他滨+贝伐珠单抗PD再使用CAPOX-BPDPFS1PFS2组织学确认的mCRC年龄18岁WHO PS 0-16周期CAPOX-B一线治疗后SD/RR可进一步接受CAPOX-B治疗转移灶不可接受根治性切除 (N=558)主要终点：PFS2Koopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.第三十张，PPT共四十六页，创作于2022年6月CAIRO3：定义PFS1：从随机分组至观察组或维持治疗组出现首次进展的时间PFS2：从

21、随机分组到再次CAPOX-B治疗进展时的时间PFS2被认为应当与因任何原因导致PFS1之后没有再次接受CAPOX-B治疗患者的PFS1相同TT2PD：至疾病二次进展的时间，从随机分组到包括PFS1之后给予CAPOX-B在内的任何治疗进展的时间Koopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.第三十一张，PPT共四十六页，创作于2022年6月CAIRO3：PFS1 & PFS2的定义观察卡培他滨+贝伐珠单抗PD再使用CAPOX-BPDPFS1PFS2组织学确认的mCRC年龄18岁WHO PS 0-16周期CAPOX-B一线治疗后SD/RR可进一步接受CAPOX-

22、B治疗转移灶不可接受根治性切除 (N=558)PFS1PFS2TT2PDKoopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.第三十二张，PPT共四十六页，创作于2022年6月基线特征* 有统计学显著性差异的协变量Koopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.第三十三张，PPT共四十六页，创作于2022年6月PFS1061218243036PFS1估计值1.00.80.60.40.20279841810765时间(月)处危险：27817396533618104.18.5未包括随机前6周期Bev+希罗达诱导治疗(4-5个月) 观

23、察维持分层HRp值中位 PFS14.1m95%CI: 3.9-4.28.5m95%CI: 6.5-10.3 0.43 95%CI: 0.36-0.52 0.0001校正HR 0.39 95%CI: 0.33-0.48Koopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.第三十四张，PPT共四十六页，创作于2022年6月主要终点PFS2观察维持分层HRp值中位 PFS28.5m95%CI: 7.4-10.411.7m95%CI: 10.1-13.3 0.67 95%CI: 0.56-0.81 0.00018.511.7PFS2估计值1.00.80.60.40.20时

24、间(月)处危险：061218243036未包括随机前6周期Bev+希罗达诱导治疗(4-5个月) 对于PFS1后任何原因导致患者未再次接受贝伐珠单抗+XELOX治疗的患者，PFS2=PFS1279182101371612727820613676462613校正HR 0.64 95%CI: 0.53-0.76Koopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.第三十五张，PPT共四十六页，创作于2022年6月PFS1后除外CAPOX-B的治疗Koopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.第三十六张，PPT共四十六页，创作于202

25、2年6月TT2PDKoopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.观察 N=279 11.1m 95%CI:10.3-12.60.00.20.40.60.81.0061218243036维持 N=278 13.9m 95%CI:12.3-15.6中位TT2PD分层 HR 0.68 95%CI:0.57-0.82P值 0.0001校正HR 0.64 95%CI:0.53-0.77*未包括随机分组前6周期CAPOX-B诱导治疗(4-5m)*TT2PD=至疾病二次进展的时间，从随机分组到包括PFS1之后给予CAPOX-B在内的任何治疗进展的时间TT2PD估计值时间

26、 (月)第三十七张，PPT共四十六页，创作于2022年6月OS18.121.6OS估计值1.00.80.60.40.20时间(月)处危险：0612182430362792511981318961352782582061591127239自随机前诱导治疗开始后的中位观察22.4m 95% CI 20.8-24.9维持25.9m 95% CI 23.7-28.4观察维持分层HRp值中位 OS18.1m95%CI: 16.3-20.221.6m95%CI: 19.4-23.8 0.89 95%CI: 0.73-1.07 0.22校正HR 0.83 95%CI: 0.68-1.01Koopman M,

27、 et al. 2014 ASCO Abstract 3504.第三十八张，PPT共四十六页，创作于2022年6月亚组与转归的交互作用无论何种治疗，PFS1,2,TT2PD各个亚组之间均没有显著的交互作用OS的显著性交互作用见于：异时性疾病，同时性有/无原发肿瘤切除WHO PS原发肿瘤部位OS与维持治疗的显著性交互作用见于随机前诱导治疗疗效为CR/PR同时性疾病且原发肿瘤切除Koopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.第三十九张，PPT共四十六页，创作于2022年6月诱导治疗疗效亚组与OSKoopman M, et al. 2014 ASCO Abstr

28、act 3504.CR/PRn=366SDn=191中位OS(月)观察 N=184 18.8 95%CI:17.6-22.1维持 N=182 24.1 95%CI:22.4-27.5 观察 N=95 15.2 95%CI:13.1-18.8 维持 N=96 16.9 95%CI:14.2-19.3未包括随机分组前6周期CAPOX-B诱导治疗(4-5m)Log-Rank p 值0.00010.00.20.40.60.81.001224364860OS估计值时间 (月)第四十张，PPT共四十六页，创作于2022年6月异时性、同时性疾病原发肿瘤切除亚组的OSKoopman M, et al. 201

29、4 ASCO Abstract 3504.24.8 95%CI:22.0-29.7 21.4 95%CI:18.7-24.215.7 95%CI:13.2-17.60.00.20.40.60.81.001224364860OS估计值时间 (月)p 值0.0001未包括随机分组前6周期CAPOX-B诱导治疗(4-5m)中位OS(月)异时性疾病n=147 同时性疾病-原发肿瘤切除n=180 同时性疾病-无原发肿瘤切除n=230 第四十一张，PPT共四十六页，创作于2022年6月异时性、同时性疾病原发肿瘤切除亚组的OSKoopman M, et al. 2014 ASCO Abstract 3504.OS估计值时间 (月)异时性疾病n=147 同时性疾病-原发肿瘤切除n=180 同时性疾病-无原