吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略

1、药物制剂的创新与国际化吴传斌 教授中山大学药学院2022.7.26仿制药高端制剂国际化的研发策略 吴传斌 教授中山大学药学院2022.4.7-9，成都仿制药研发策略与申报要求及质量控制研讨会第一页，共八十一页。非专利药物国际市场非专利药物在美国药物市场也占据很大的比例。仿制药制剂占所有处方药的69。美国目前非专利药物的市场价值是330亿美元，占全球非专利药物市场的42%。直到2022年，非专利药物在美国均将以两位数增长。由于非专利药物与专利药物有着巨大的价格差异, 各国政府均大力提倡和鼓励生产非专利药物。对首家生产和仿制非专利药物 简称首仿药， 从政策上给与优惠。比方，在美国，首仿药将享有六个

2、月的独家销售权。 第二页，共八十一页。药物制剂国际化现状目前出口的化药制剂以仿制药为主，创新制剂所占比重非常低国内研发的创新制剂未获得国际认可国内高端的药物制剂产品难以进入国际市场竞争 国际化创新制剂的研究和开发的意义第三页，共八十一页。新药开发的代价平均每5,000种药物中有5种药可以申报进行人体临床试验，而仅有一种可以被批准开发化合物新药平均花费八亿美元发现和开发一种新药耗时 12-15 年第四页，共八十一页。制剂的创新 由于新药投入风险愈来愈大，技术要求显著 提高，化合物新药开发相对放缓 药物研发已进入制剂创新时代 新型高端制剂的研究已成为药物创新的前沿第五页，共八十一页。 创新制剂新药

3、和化合物新药分类CRS(创新制剂新药)NCE (化合物新药)过程生物等效 / 临床临床时间 (年)2 810 12花费(百万美元) 2 30350成功率中/高低 (万分之一)第六页，共八十一页。欧美创新制剂分类NDA (创新制剂)ANDA (仿创制剂)试验临床生物等效性花费 (百万美元)20 - 302 5时间 (年)*5 8 2 3* 不包括申请批准所用的时间第七页，共八十一页。成功国际药业公司 公司创办人首期投资(万美元）上市时间超亿美元资产时间Andrx(ADRX)Dr. Chih-Ming Chen200-300 4年(92-96)8年50亿IVAX (IVX)Dr. Charles

4、Hsiao 300-4004年(87-91)6年40亿IMPAX (IPXL)Dr. Charles Hsiao100-2004年(95-99)8年15亿Watson(WPI)Dr. Allen Chao300-5007年(84-91)9年30亿第八页，共八十一页。制剂市场分析国际高端制剂国际主流市场的低端制剂国际非主流市场制剂国内高端制剂国内普通制剂国际市场竞争力第九页，共八十一页。失去专利保护药物的创新制剂 近70种超过10亿美元销售额的原料药失去专利保护，为仿创制剂新药开发带来巨大市场 占现有市场上药物的40%左右 对失去专利保护的化学原料药,利用新制剂技术开发仿创制剂新药过去五年内：第

5、十页，共八十一页。全球的仿制药市场快速增长国内新药研发政策环境日趋良好企业自身国际化条件逐渐成熟高端药物制剂国际化机遇第十一页，共八十一页。政策环境机遇 1新药创制重大专项推动药物研发国际化2国际合作机制的建立，为制剂产品走向世界创造良好环境3政府在保护知识产权上的积极措施4中小制药企业开拓国际市场的支持第十二页，共八十一页。药企自身国际化条件成本优势跨国药企转移生产中国药企成熟条件研发投入自身优势跨国制药公司来华设立研发中心或扩大研发投资,培养了大批优秀人才政府与企业对药业的投资加大企业获取欧美医药企业OEM定单及CRO时机越来越多研发创新和cGMP质量标准的推行, 缩小与世界制药先进水平的

6、差距第十三页，共八十一页。制剂国际化外部优势中国药企的国际竞争力国际资源优化整合国际化分工协作CRO市场形成未来几年内欧美市场将有所增长重磅专利药的过期国际资本青睐中国药业第十四页，共八十一页。资金短缺，制剂研发需要强大资金做后盾关键的国际制剂人才团队缺乏国际化的挑战制剂产品国际化的挑战国外制药企业的涉足管理软件缺乏，不能到达国际注册要求的数据和cGMP条件第十五页，共八十一页。制剂产品国际化的策略 开发以特异化为核心竞争力的仿创制剂 兼顾国际和国内两个高端市场制剂产品的研发 立足国内市场，加强国际合作,参与国际竞争 建立良好的机制以培养和使用具有跨国管理经验的高素质综合性人才第十六页，共八十

7、一页。高端制剂产品研发的八大策略第十七页，共八十一页。(一) 开发高端制剂产品替代普通制剂产品，延长产品的生命周期，增强国际市场竞争力高端制剂产品研发第十八页，共八十一页。在专利期满前2-4年进行开发使用释药技术，提高疗效，减少不良反响，增加新适应症延长产品的生命周期选择理想的开发合作伙伴，以维持专利到期后的市场份额开发高端制剂产品第十九页，共八十一页。普通制剂和高端制剂销售比例的转换产品6个月1年2 年Effexor68%43%23%Effexor XR32%57%77%Lodine59%42%17%Lodine XL41%58%83%Tegretol86%76%63%Tegretol XR

8、14%24%37%Voltaren45%34%20%Voltaren XR55%66%80%平均一天两次 65%49%31%平均一天一次35%51%69%第二十页，共八十一页。研究周期较短，成功率较高经济风险小，投资回报率高技术含量高，便于市场宣传缓控释制剂缓控释制剂的研发开发缓控释制剂是药物高端制剂国际化的最重要途径之一第二十一页，共八十一页。(二) 掌握创新制剂技术平台，实现产品升级换代，将高端制剂产品打入国际主流市场高端制剂产品研发第二十二页，共八十一页。IDPCT微丸压片新技术平台IDPCT: Instant Disintegrated Pellets-Containing Table

9、ts第二十三页，共八十一页。微丸片特点：兼具微丸和片剂的优点遇水迅速崩解成一粒一粒的小丸，具有多单元制剂的特点: 防止局部药物浓度过高，减少刺激 胃肠道转运更加恒定，提高生物利用度 个别单元的制备缺陷不会导致整体释药 行为的改变剂量上可以像片剂一样进行精确分割第二十四页，共八十一页。第二十五页，共八十一页。IDPCT技术平台的应用咀嚼不便，长期用药的病人儿童每日一次的缓释片剂老年痴呆患者的用药替代缓控释型混悬剂开发具有知识产权的新制剂第二十六页，共八十一页。盐酸多西环素调释微丸制剂1988年澳大利亚Flauding药厂开发了盐酸多西环素迟释胶囊Doryx)，该制剂不同于肠溶制剂，其特点在于药物

10、到达胃之前不释放，在胃酸环境中才溶解，因此无上消化道刺激病症由于工艺处方较难，至今其他研究者鲜有研制该产品年销售总额高达亿美元第二十七页，共八十一页。盐酸调释微丸片研究第二十八页，共八十一页。 AUC0-t AUC0-inf Cmax Ratio94.56% 94.76% 92.17% 90%Geometric C.86.47% to 103.41% 86.16% to 104.22% 87.76% to 97.93%Intra-Subject CV 9.22% 9.82% 5.63% 微丸片制剂生物等效性试验第二十九页，共八十一页。高端制剂产品研发三研发有一定技术壁垒和专利保护的制剂，拥有自

11、主知识产权，实现高端制剂产品国际化第三十页，共八十一页。专利信息在新药研发中的作用世界上每年创造成果的90%到95%都可以在专利文献中找到专利文献检索是新药研发过程中不可或缺的重要内容专利信息在新药研发过程中的作用，主要表达在新药研发的选题立项方面第三十一页，共八十一页。Important Points国际制剂专利的相关知识实验记录-重要的原创依据欧美制剂的知识产权法规绕开专利保护的策略专利的检索工具知识产权保护的根本策略第三十二页，共八十一页。专利保护的主要条件 新颖性：国内外未发表，国内未使用，无他人在先申请 创造性：比已有技术有突出的实质性特点和显著的进步 实用性：能够制造或使用，有积极

12、效果 充分公开：使本领域技术人员能够实施 修改限制：先申请制，不许增加新内容第三十三页，共八十一页。Parts of a Patent (1)First Page Patent NumberDate of Patent IssuanceName of inventorsTitle of inventionFiling dates of previous patent applicationsPrior art that was consideredAbstract of the Invention第三十四页，共八十一页。Parts of a Patent (2)Specification an

13、d Claims Figures Background of the InventionSummary of the InventionDescription of the DrawingsDetailed Description of the InventionExamplesClaims第三十五页，共八十一页。Patent TermsThe Rule: Term of a US patent is 20 year form the earliest US filing dateHowever, if patent application was filed before June 8, 1

14、995, the patent term is17 years form issuance of the patent or20 years forms the earliest US filing, whichever term is longer第三十六页，共八十一页。第三十七页，共八十一页。Patent Extensions Can extend patent for delays in the US Patent and Trademark Office during prosecution of the patentUp to 5 years extensionLength of e

15、xtension is stated on first page of patent Can extend patent for delays in the Food and Drug Administration during review of a new drug application (DNA)Up to 5 years extension, subject to cap on effective patent life of 14 years Not stated on first page of patentNeed to look at Orange Book第三十八页，共八十

16、一页。第三十九页，共八十一页。药品专利的“有效生命期药品专利从注册到商品化上市要经过多年药品制剂的研究，包括如动物毒理试验，一、二、三期的临床试验等，到整理资料申报，最终被批准上市，平均花费约8年的时间。所以到药品上市时专利的实际有效生命也-般只剩下12年左右。为鼓励新药的研发，补偿专利持有者在药品研发和等候审批过程所失去的时间，美国国会在1984年通过的?药品价格竞争和专利期恢复法?允许药品专利获得长达5年的专利期延长。但药品批准后的附有延长的总专利期不得超过14年。 第四十页，共八十一页。FDA授予的市场专营保护期 实体(NCE)5年保护期 外加的临床研究3年保护期 罕见病药品7年保护期

17、儿科实验6个月保护期 首次仿制药(专利第四段声明)180天保护期第四十一页，共八十一页。质子泵抑制剂的挑战化学稳定性对潮湿敏感超过100个专利对高温敏感第四十二页，共八十一页。 压制后的肠溶包衣材料 包衣薄膜 片芯双重肠溶衣片设计第四十三页，共八十一页。知识产权保护的申请策略1.申请之前不能公开发表，需要先进行检索，初步估计授权的可能性2.写好申请文件,既合理概括又留好退路3.遵守审批程序,及时缴费和答复各种审查意见通知书第四十四页，共八十一页。知识产权保护的策略1.有能力单独满足市场需求的企业可以独占实施，不再许可其它企业进入市场，便于发现和制止可能出现的侵权现象2.没有能力生产或满足市场需

18、求时，那么应当设法许可他人生产，以获取适当的许可使用费，增加经济收入的总值第四十五页，共八十一页。知识产权保护的策略(1)设法绕开对方的专利，以防止侵权(2)对无法绕开的对方专利提出无效请求，千方百计去除障碍(3)在对方专利的根底上改进，取得依存专利，反过来限制对方第四十六页，共八十一页。四利用创新制剂关键技术解决制剂产业的质量问题，创制平安稳定的制剂产品高端制剂产品研发第四十七页，共八十一页。水性薄膜包衣的老化Wu & McGinity, Pharm. Dev. Tech, 8(1):109-116,2003020406080100茶碱释放度024681012Time (hr)48 hrs

19、at 40 C24 hrs at 40 C9 hrs at 40 C3 hrs at 40 C1 hr at 40 CInitial第四十八页，共八十一页。凝聚和粘联 高温操作 高含量的增塑剂潜在问题:药物释放不稳定第四十九页，共八十一页。传统的抗粘联方法不可溶解的助流剂: Talc单硬脂酸甘油脂 (GMS) HPMC 外层包衣传统的抗粘联方法第五十页，共八十一页。10% Eudragit RS 30 D包衣含有 40%布洛芬的微丸在23 C 下储存后溶出度Wu ，AAPS PharmSciTech, 2(4): 24, 2001020406080100Percent Ibuprofen In

20、 Solution024681012Time (hr)12 months3 months1 months5 monthsInitial第五十一页，共八十一页。混合高聚物的包衣处方组成 Eudragit RS30D/L100-55茶碱微丸成分Eudragit RS30D Eudragit L100-55 Triethyl Citrate Talc Water 含量 (g)9096.318.0278.7Formulation Example:第五十二页，共八十一页。Eudragit RS30D/L100 (3:1)混合高聚物包衣的茶碱微丸的释放度020406080100Percent Theoph

21、ylline in Solution024681012Time (hr)7 days at 60 C3 days at 60 C24 hrs at 60 C6 hrs at 60 C2 hrs at 60 CInitial第五十三页，共八十一页。 (五) 学习印度制剂企业， 利用自身API本钱低的优势，快速抢占国际制剂市场。高端制剂产品研发第五十四页，共八十一页。中印制剂国际化比较印度有70个制药厂通过FDA检查，印度希望注册的ANDA申请将会到达150-200个目前印度公司生产的制剂占整个市场的5%左右，在今后五年这个数字可能会增涨到10%。目前中国在美国市场上的药品为0目前国内仅有几家企业

22、的制剂通过FDA的现场检查中国制药业落后印度至少10年。第五十五页，共八十一页。高端制剂产品研发六利用创新制剂技术解决制剂瓶颈问题，促进高端制剂产品产业化第五十六页，共八十一页。蛋白质多肽药物是国际新药研发的前沿和主流长效药物微球可以长时间发挥体内疗效作用,减少给药次数, 降低药物毒副作用年销售额到达十多亿美元的“亮丙瑞林长效注射微球产品被成功开发以来，国际大型药业公司投入大量研发经费开发长效微球制剂高端制剂长效注射微球制剂第五十七页，共八十一页。目前制备技术产业化与临床应用 目前微球制备技术: 相界面别离法乳化液中枯燥法 缺陷: 产品的产率和包封率较低,重复性差 大量使用有机溶剂使蛋白质多肽

23、失活 产品的溶剂残留毒性长效微球产业技术瓶颈第五十八页，共八十一页。专利: 一种微球制造方法及制造设备，专利公号:ZL202210177862.3第五十九页，共八十一页。突破已有思路新理论技术防止有机溶剂和外表活性剂制备条件温和解决药物稳定性促进微球产品开展智能化、易操控、工业化自主知识产权超微粒制备系统UPPS突破药物微球规模化制备技术瓶颈第六十页，共八十一页。七挑战品牌药厂的专利，与大药厂打官司，为自己产品进入国际市场不懈努力。高端制剂产品研发第六十一页，共八十一页。Ranbaxy在与Pfizer立普妥的专利官司案中，成功阻止Pfizer的专利延长，还为自己首先进入北美市场赢得了非常珍贵的

24、时机成功挑战Paragraph IV专利的首仿制剂可以享有180天市场独占权 挑战制剂专利第六十二页，共八十一页。ANDA第-申报者和180天保护期1984年的“WaxmanHatch法条款之一：给予向品牌药专利挑战时机。对品牌药品的首次仿制药申报，如果申报者向FDA递交了相当完整的仿制药申请(ANDA)材料，并且材料中包括了对所参照药品的专利第四段声明书(Paragraph certification)，即，向所参照药品的专利进行挑战，声明所列专利不成立、无法实行或未侵权。如果该声明没有受到专利持有着的法律申诉，或仿制药公司法律胜诉，FDA将给予该仿制药申报者180天的市场专营保护期。这18

25、0天保护期从该仿制药上市的第-天，或从仿制药公司法律胜诉的当天，按其中最早开始的日子计算。第六十三页，共八十一页。45天期限向法院申诉在接到仿制药(ANDA)申报了FDA的通知后，品牌药厂有45天的时间期限向法院申诉仿制药申报者侵权。一旦品牌药拥有者在45天内向法院递交了诉讼，FDA对仿制药申请(ANDA)的批准就得自动推延30个月，即FDA给予专利持有者30个月的时间解决诉讼案子。在这期间FDA并不停止对仿制药申请(ANDA)材料的评审，评审完成无其他问题后，FDA便向仿制药(ANDA)申报者发出预备批准件(tentatively approved)，等候法律诉讼的解决。如果法院在30个月之

26、前判决了案子，FDA那么按判决结果断定ANDA批准与否。但如果诉讼案子在30月到期后仍未结束，FDA便可以批准仿制药上市。第六十四页，共八十一页。30个月专利诉讼遏止期 该条款的目的在于给予法律纠纷以解决的时间期限，却同时又成为了品牌药持有者利用法律的手段阻止和拖延仿制药的上市时机 法律诉讼的等候是在效果上给予了药品专利到期后的额外30个月保护期。而品牌药品在重新计时的30个月中赢利将远远大于法律诉讼费用的开销。 自2003年8月18日起，品牌药品公司只限予一个30月遏止期时机解决专利诉讼问题。 第六十五页，共八十一页。“橙皮书的专利登记 FDA发表出版所有经平安性和有效性评价批准的药品名单，

27、并按月更新内容。俗称“橙皮书(Orange Book)。 FDA规定无论专利持有者在批准其创新药上市的当时上市准备是否充足，专利持有者必须在FDA新药批准的30天内登记所有有关的专利。有关药品的新专利还可在药品的有效生命期中随时在“橙皮书上加列。 只要是在专利商标局注了册的专利，FDA并不认真地核查其专利是否成立，是否有资格列入“橙皮书。因为FDA是药品管理机构。而不是专利管理机构，专利本身是否够格注册专利是专利商标局的责任。 第六十六页，共八十一页。仿制药的“专利声明书 所有对FDA指定参照药的进行仿制的药品都必须在申报简化新药申请(ANDA)时递交专利证明书，报明所参照药品的专利和保护期情

28、况。 专利第-段声明申报者证明根据FDA“橙皮书，所参照药并没有向FDA报告其专利信息； 专利第二段声明申报者证明所参照药品的专利已经全部过期； 专利第三段声明申报者报明所参照药品在“橙皮书上登记的所有专利号和有效日期，并声明仿制药不打算在专利过期之前上市销售； 。 专利第四段声明申报者报明所参照药品在“橙皮书上登记的所有专利号和有效日期，并声明这些专利无效、无法实行或该仿制药的生产制造和销售不侵权。第六十七页，共八十一页。Patent Certifications Paragraph I Paragraph II Paragraph III Paragraph IV第六十八页，共八十一页。P

29、aragraph INo patent Filed No Patents Referencing the listed Drug in the Orange Book Firm is aware of Non-Listed Patent Allows for Immediate Effective Date of Approval第六十九页，共八十一页。Patent Has Expired Patent Listed in the Orange Book Cite Patent Number and Provide Expiration Date Allows for Immediate Ef

30、fective Approval DateParagraph II第七十页，共八十一页。The Patent Will Expire Listed patent in Force at Time of Submission of ANDA Cite Patent Number and Provide Expiration Date State Intentions Not to Market Until After Patent Expires Allows for Approval Immediately After Expiration of the Listed Patent. Para

31、graph III第七十一页，共八十一页。Patent Challenge Invalidity, Non-Infringement or Unenforceable Intent to Market Prior to Expiration of Patent 45-day Clock for Suit Allows for Immediate Effective Date of Approval if No Suit Brought within 45 days If Suit Brought within 45 days, No Approval for 30 Months or Until Court Decision. Possible 180-day ExclusivityParagraph IV第七十二页，共八十一页。专利第四段声明对含有第四段证明的仿制药申请，FDA仅能在三种情况下批准其上市：专利在审批期间过期了虽专利诉讼案未了结，但30个月等候遏止期已到期仿制药申报者在专利