医学非小细胞肺癌治疗进展课件

1、非小细胞肺癌治疗进展治愈NSCLC的主要困难早期微转移对放疗和化疗先天和获得性的耐药晚诊断病人的多发病新的国际修订分期Stage0IAIBIIAIIBIIIAIIIBIVTIST1,NO,MOT2,NO,MOT1,N1,MOT2,N1,MOT3,NO,MOT1-3,N2,MOT3,N1,MOT4,Any N,MOAny T,N3,MOAny T,Any N,M1Clinical Stage and Survival in NSCLCStage IAIBIIA IIBIIIAIIIBIVMauntain CF:Chest 1997Frequency(%)1323171020275-yr Surv

2、ival(%)613734241351NSCLC 治疗原则期 手术期 手术+化疗或化疗联合放疗A期 手术+化疗或化疗联合放疗B期 化疗联合基本放疗期 以铂类为基础的化疗或试验性的化疗化疗在NSCLC中的作用初期化疗（新辅助）提高治愈率辅助化疗延长存活率姑息化疗用于疾病晚期NSCLC 化疗单药DrugIfosfamideCisplatinMitomycin-cVindesineDoxorubicinEtoposideMethotrexateCyclophosphamideNoResponders（No of Evaluable)68(326)28(140)23(115)49(288)34(261

3、)21(195)25(247)30(369)Range of ResponseRate(%)5-356-329-406-316-383-210-264-42MeanResponseRate(%)212020171311108Modified from Bakowski MT and Crouch JC. Cancer Treat Rev 10:159,1983.Ettinger,DS. Semin Oncol 16(Suppl 3):31,1989. 单药治疗NSCLC有效率总结DrugPaclitaxelDoxetaxelNavelbineGemcitabineIrinotecanTopot

4、ecanCR+PR(%)262620213411MS(wks)374133414236%1 Yr.Surv.41522439NR30# Pts,31730062157216164在I-III期NSCLC中，结合多种方式治疗的合理性单纯手术治疗患者生存较差疾病复发与死亡主要与远处转移相关在转移NSCLC治疗中，目前许多新的化疗方案显示出可提高缓解率及生存在多种方式治疗中，通过清除隐匿的微转移，这 些新的方案可以提高疗效NSCLC新辅助治疗: 临床应用晚期局部疾病Stage III A (N2)部分Stage III B (无胸腔积液)早期疾病Stage IB - T3N1新辅助化疗的目的消除微转

5、移减小瘤体，使不可能手术的肿瘤有可能手术提高整体存活率（与其它治疗联合）NSCLC新辅助治疗（术前）与辅助治疗（术后）相比的优势更早治疗远处微转移对于III期NSCLC，术前就可对纵隔转移淋巴结进行局灶细胞减灭更好的患者接受性 (与术后化疗比较)更好的耐受性以期按计划剂量用药 Adapted from Pisters, J Thor C Surg 119: 429, 2000III期NSCLC新辅助治疗后的三年存活率Complete IncompleteResection Resection UnresectableCALGBMSKCCSLCGGALGBMSKCCSLCG48% 25% 0%4

6、1% 5% -41% 0% 0%: velban+cisplatin: vindesine+cisplatin: mitomycin C+ifosfamide+cisplatin在III期NSCLC治疗中，单纯手术与新辅助化疗结合手术的比较017%5%20%10 22*-60%3030Rosell手术MIP+手术15%36%19%43%14 21*-35%3228Roth手术CEP+手术5 YEARS3 YEARSMST (月)缓解率病例数作者CEP: Cyclophosphomide, Etoposide, CisplatinMIP: Mitomycin, Ifosfamide, Cispl

7、atin*p 0.05NR77%68%T + CDDP59Betticher1999NR79%74%T + CBDCA19Katakami200013 mo69%82%T + CBDCA17Griesinger1998/ 2000中位生存 完全切除率RR治疗方案病例数研究T = Taxotere; CBDCA = carboplatin; CDDP = cisplatin; NR = not reported泰索帝/铂类新辅助治疗III期NSCLC的II期临床试验NSCLC的新辅助治疗: 化疗与放化疗比较化疗铂类为基础影像学缓解率 35-60+%病理性完全缓解率较低放化疗放疗剂量 40-45

8、Gy更高的病理性完全缓解率: 20-30%更高的手术死亡率结 论手术前的新辅助化疗提高可手术III期NSCLC的存活率。手术后辅助化疗对于NSCLC I，II，III期能延长存活时间，尤其是顺铂。在不能手术的III期，系统的化疗可以减少远处转移 ，比起单用放疗，能延长存活时间。同时放化疗优于前后放化疗，能降低局部复发。泰素联合放疗治疗局部晚期的NSCLC局部晚期NSCLC的治疗泰素由于具有潜在的放疗增敏作用，通常被选择与放疗结合治疗泰素潜在的放疗增敏作用有以下可能存在的机制细胞周期同步化 诱导凋亡增加肿瘤的再氧合局部晚期NSCLC的治疗放化疗结合: “新的药物” PaclitaxelNaveb

9、ine GemcitabineDocetaxelIrinotecanRTOG 9410: 3组不同顺序放化疗的随机研究生存序贯同步.同步/BID中位14.6 mo 17.0 mo 15.6 moP值.0.038 0.0411 yr Sur.57%63%61%2 yr Sur.16%35%34%3Yr Sur.18%26%23%M. PFS8.8 mo10.6 mo 9.1 mo1st yr. LF27%20%17%2nd yr. LF38%33%25%同步放化疗更具优越性 !CONCURRENT VS.SEQUENTIAL XRT INCOMBINATION WITH MVPN=320 Sta

10、ge IIIA/B,excluding T3N0M0 & pleural effusionR Mitomycin C 8 mg/m2 D1,29A Cisplatin 80 mg/m2 D1,29N Vindesine 3 mg/m2 D1,8,29,36D Concurrent XRT started on D2 *OM MVPI followed by XRT 56 GyZE*28 Gy over 3 weeks,10 day rest,28 Gy over 3 weeksCONCURRENT VS.SEQUENTIAL XRT INCOMBINATION WITH MVPORRMS1-y

11、r2 yr3 yr4 yr5 -yrConcurrent84%16.5m64.1%34.6%22.3%16.9%15.8%Sequential66.4%13.3m54.8%27.4%14.7%10.1%8.9%P-value0.04九十年代初期常用的方案含顺铂的方案Etoposide-cisplatinVinblastine-cisplatinCAPVindesine-cisplatin 有效率在20-25%，1年生存率在18-25%，中位生存期无明显区别ECOG认为etoposide-cisplatin 是最佳的方案，1年生存率25%Etoposide-Cisplatin作为ECOG一线标准

12、方案ECOG从众多的化疗方案中筛选出来很好的可重复性相对比较容易被接受可以与放射治疗结合Etoposide/Cisplatin的研究CAMP:CTX,ADM,MTX,PCB; PVds:DDP,VDS,MVP:MMC,VLB,DDP; PE:DDP,VP-16方案病例数缓解率中位生存期(周)CAMP11517%25.1MVP12131%22.0PVds12625%26.0PE12420%26.6总数48623%24.5JCO,1986;4:14-22ECOG研究的设想 泰素单药治疗NSCLC取得较满意的疗效， Taxol 取 得21%有效率和40%的1年生存率，并与MD Anderson 等机

13、构的研究结果相似。 泰素与顺铂联合化疗有理论依据ECOG进行的泰素联合治疗NSCLC的研究(ECOG5592)多中心，随机对照 III期研究Taxol 135 mg/m2 - 24 hrs + cisplatin 75 mg/m2Taxol 250 mg/m2 - 24 hrs + cisplatin 75 mg/m2 + G-CSFEtoposide 100 mg/m2 d1,2,3 + cisplatin 75 mg/m2随机分组分层因素全身状况 - ECOG 0 vs. 1疾病分期 - IIIB vs. IV病变状况 - 可测量 vs. 不可测量近6月来体重下降- 5%ECOG5592的

14、结果 有效率(%) 中位生存时间 (mo) 1年生存率 (%) EP 12 7.7 32 TPG 31 10.1 40 TP 26 9.6 37 Log rank (p) Wilcoxon (p) TPG versus EP 0.063 0.016 TPG/TP versus EP 0.034 0.012 E =etoposide; P =cisplatin; T =TAXOL; G = G-CSF; 含Taxol方案与Etoposide/cisplatin方案生存情况比较Logrank p=0.049ECOG 的结论ECOG 总结认为: 对NSCLC Taxol / cisplatin 与

15、etoposide / cisplatin比较，有更高的有效率和更大的临床益处，表现如下: 延长生存期 增加有效率延长疾病进展时间毒性完全可以耐受改善肺癌症状 根据此研究结果: Taxol / cisplatin 已经取代 etoposide / cisplatin 成为非小细胞肺癌新的标准方案，Taxol / cisplatin 成为其它化疗方案的参照方案ECOG1594研究入组情况 方 案 泰素+顺铂 双氟胞苷+顺铂 多西紫杉醇+顺铂 泰素+卡铂一般状况 0 28333129 1 65 61 62 66 2 6 5 6 5脑转移 12 14 13 12体重下降 5% 34 33 32 34

16、 ECOG1594研究入组情况 方 案 泰素+顺铂 双氟胞苷+顺铂 多西紫杉醇+顺铂 泰素+卡铂总例数 303 301 304 299可评估 292 288 293 290平均年龄 62 64 63 62男性（） 64 61 62 62 ECOG 1594研究的疗效 方 案 泰素+顺铂 双氟胞苷+顺铂 多西紫杉醇+顺铂 泰素+卡铂有效率% 21 21 17 15稳定% 19 23 25 25进展% 46 38 41 47不能评估% 12 16 13 11 中位生存期 7.8月 8.1月 7.4月 8.2月 ECOG1594的结论研究组（三个方案）的生存率与泰素顺铂标准方案相比，没有明显差异双氟

17、胞苷/顺铂方案组的无疾病进展时间长于其他各组(后面详细讲解)ECOG1594的结论毒性（与泰素/顺铂方案相比）双氟胞苷/顺铂方案 ：较高的肾毒性，IV级血小板下降和贫血，较少粒缺性发热多西紫杉醇/顺铂方案 ：较多的过敏反应泰素/卡铂方案 ：较多的神经毒性（无统计学差异），较少的恶心、呕吐和粒缺性发热，总的4/5级毒性较少发生对ECOG1594的评论-Philip BonomiECOG1594的研究表明泰素/卡铂方案具有更佳的耐受性，总的4/5级毒性明显低于其他方案，在第1，2个疗程中因粒缺性发热而住院和抗生素使用率也低于其他方案。ECOG1594的研究早期进入研究的一般状况较差的病人（PS为2

18、）因为毒性较大而在以后的研究中停止这些病人进入研究，泰素/卡铂在一般状况较差的病人中有较佳的耐受性，35级毒性为55明显低于其他组的88、84和84。该研究中的有效率较低是1、由于只有15的IIIB期病人，2、由于诊断技术的提高，疗效的评定标准更加准确，3、没有得到证实的缓解病人不作为有效。三种含铂类方案治疗晚期非小细胞肺癌的III期临床随机对照研究意大利肺癌项目组意大利含铂类方案的III期研究随机分组泰素225mg/m2 IV,d1+ 伯尔定AUC=6 IV,d1健择1250mg/m2, 第1, 8天 + 顺铂 75mg/m2, 第2天诺维本 25mg/m2, 每周12,随后每隔1周 +顺铂

19、 100mg/m2ASCO, 2001 abstract 1227分层统计期别 ：IIIb期vs. IV期PS：01 vs. 2每3周重复每3周重复每4周重复病例入选标准组织学或细胞学证实为非小细胞肺癌IIIb期（T4合并胸水，N3锁骨上LN），IV期未接受过化疗，放疗或免疫治疗年龄18岁以上PS 02（ECOG评分）可测量病灶期望生存期12周以上骨髓功能正常病例特征 顺铂/吉西它滨 顺铂/诺维本卡铂/泰素病例数205 201 201男性81% 78% 76%平均年龄63 63 62PS 0195% 92% 92%术后8% 6% 8%病理 腺癌50% 55% 48% 鳞癌33% 27% 32%

20、有效率顺铂/吉西它滨顺铂/诺维本卡铂/泰素病例数205201201CR011PR626063SD816275PD363437不能评估264425ORR30%30%32%3-4级血液学毒性 (疗程)顺铂/吉西它滨 顺铂/诺维本卡铂/泰素3/4级白细胞第1疗程13% / 3%* 24% / 28%13% / 6%* 所有疗程13% / 3%* 23% / 21%22% /12%*3/4级血小板第1疗程14% / 7%* 0% / 0%2% /0.5%*所有疗程11% / 5%* 0% / 0.1% 2% / 1%*3/4级贫血第1疗程2% / 1% 3% / 0.5%0.5% / 0%*所有疗程5

21、% / 0.5% 6% / 1%2% / 0.1%*p.001; * p.03; Chi-square test3-4级非血液学毒性顺铂/吉西它滨 顺铂/诺维本 卡铂/泰素脱发10% 11% 52%*恶心/呕吐7%* 13% 1%神经毒性4% 7% 30%*(2级以上)便秘1% 3% 0%肾毒性0% 2% 0%皮肤毒性1% 1% 0% GC VC PC中位生存期 9.8 9.5 9.91年生存率 37% 37% 43%意大利含铂类方案的III期研究-结论 612例初治的NSCLC进入研究 3组之间有效率和中位生存期,无疾病进展时间无明显区别, 吉西它滨改为3周疗法后，与ECOG1594所不同的

22、是在无疾病进展时间上并没有表现出优势 健择/顺铂的血小板抑制高于其他两组 诺维本/顺铂治疗延迟明显多余其他两组 含顺铂方案组的消化道毒性更常见MIC RegimenMitomycin,ifosfamide, and cisplatin are three ofthe most active single agents in NSCLC, andphase II data for the MIC combination werefirst reported in the late 1980s.Since then,its activity has been confirmed inand IV

23、NSCLCCullen MH,et al.Br J Cancer 1988;58:359Rosell R,et al. N Engl J Med 1994;330:153Crino L, et al. Ann Oncol 1995;6:347.MIC RegimenThe objective response rates of 54% inlocalized, unresectable disease and 32% in extensive disease imply thatMIC is among the most effectiveregiments in NSCLC and is a

24、t least asavtive as more recently describedcombinations like NVB/DDP, Taxol/Carbo, and Gemzar/DDP.Cullen MH, et al. J Clin Oncol 1999;17(10):3188GC VS MICCrino et al conducted a phase III study comparing the combination of gemcitabine plus cisplatin (GC) to mitomycin, ifosfamide and cisplatin (MIC)1

25、8.chemonaive patients with stage IIIb-IV NSCLC were enrolled in the study and 306 were randomised (154 to GC and 152 to MIC). Patients were randomised to receive either gemcitabine 1000 mg/m2 Days 1,8, and 15 with cisplatin 100 mg/m2 Day 2 or the MIC regimen every 28 days. GC VS MIC RR was 40% (2CRs

26、, 59PRs ,95%CI 30-46%) for the GC arm vs 28% (1CR,41PRs, 95% CI 20-34%) for the MIC arm(p=0.03). No difference in overall median survival was detected between the two groups, 35 weeks for the GC arm vs 38 weeks for the MIC arm. GC VS MIC铂类联合化疗的新挑战: 泰索帝与双氟胞苷联合治疗NSCLCIV 期非小细胞肺癌治疗的目的 理想目的 生存改善 缓解症状目前状况

27、 生存改善 缓解症状顺铂为什么至今仍是化疗方案的支柱？以顺铂为基础的联合化疗治疗NSCLC具有30-50%的缓解率，并且与BSC相比可改善生存顺铂与多种化疗药物和放疗联合应用时具有协同作用 在局部晚期NSCLC治疗中，顺铂与放疗联合较单纯放疗可改善生存与顺铂单药相比，目前以顺铂为基础的两药联合治疗NSCLC具有生存优势 以顺铂为基础的化疗方案存在的问题 输注时间 需要支持性治疗 水化 止吐 5HT3, Dexamethazone 顺铂的毒性仍是主要问题 严重的恶心和呕吐（经常是延迟性的） 肾功能不全 多发神经炎和耳聋 血液学毒性 需住院治疗非铂类联合化疗合理性新的化疗药物单药疗效优于支持治疗在

28、铂类治疗失败的患者中，新的化疗药物单药有效新的化疗药物较铂类具有更佳的毒性特征泰索帝与双氟胞苷联合治疗NSCLC合理性不同的作用机制: 泰索帝 微管稳定剂 双氟胞苷 核苷抗代谢物在化疗初治的NSCLC中，单药具有活性:RR:泰索帝= 23-33%,双氟胞苷= 20-23%中位生存:泰索帝 = 9mo,双氟胞苷 = 8mo无重叠的毒性反应联合用药Example: 泰索帝联合双氟胞苷, 每周给药或3周方案单药续灌应用Example: 双氟胞苷 泰索帝,每周给药或3周方案泰索帝与双氟胞苷联合治疗NSCLC的治疗选择 作 者方案 (mg/m2)# Pts.疗效安全性 (Gr.3/4)GEMTXTRRM

29、STNeutro.FNNeubauer 2001900d1,8,22,2936Wkly x 6 q8w4124%6.8 mo18%4%Menendez 20011000d1,8,15q4w36D1,8,15 q4w2160%(6/10)NR16%*NRSyrigos 2001*1000d1,15 q4w 80d1,15q4w2528%NR20%10%*Bi-weekly, G-CSF support d.7-9; * by cycle, NR=not reported, Neutro=中性粒细胞减少, FN=发热性中性粒细胞减少泰索帝与双氟胞苷联合治疗NSCLC II期临床研究-每周或每2周方

30、案作者方案 (mg/m2)# Pts.疗效安全性 (Gr.3/4)GEMTXTRRMSTNeutroFNGeorgoulias 97*900d1,8100d85138%13mo20%8%Ventriglia 981000d1,1565d14338%11mo35%NRRubio 991000d1,875d81831%NR39%NRHejna 99*1000d1,1080d13450%13mo24%9%Rebattu 001000d1,885d83530%NR51%11%Lizon 011000d1,875d82825%NR5%*NRMiyazaki 01800d1,860d83050%NR57%

31、 NRAmenedo 011000d1,885d84036%NR60%10%*+ G-CSF, * by cycle, NR=not reported, Neutro=中性粒细胞减少, FN=发热性中性粒细胞减少泰索帝与双氟胞苷联合治疗NSCLC II期临床研究-3周方案泰索帝与双氟胞苷联合治疗老年和PS评分较差的NSCLC患者Minnie Pearl 癌症研究中心经验 药物剂量 & 方案病例数# % RRMST or %1-Yr Surv.泰索帝泰索帝双氟胞苷36 mg/m2/wk x 6 Q8wks30 mg/m2800mg/m2d.1-8-15 Q4wks395920%27%28% (1

32、-yr)7.5 mos(MST)McKay III et al. Proc. ASCO 2001G3/4 白细胞减少 11%; 血小板减少 11%, 虚弱 14%, 恶心&呕吐 9%, 肌痛 5% 在化疗初治的NSCLC中，泰索帝与双氟胞苷联合是有效的且耐受性良好在化疗初治或以前仅接受较少治疗的患者中，以3周方案在第1天和第8天给药，80% -100%的单药剂量可被安全地应用（门诊给药）这种联合可有效地替代以铂类为基础的联合化疗，应该在III期临床试验中进一步评估 泰索帝与双氟胞苷联合治疗NSCLC结论在NSCLC的多种方式治疗中，应用泰索帝的合理性在NSCLC治疗中，泰索帝是最有活性的化疗药

33、物之一在NSCLC二线治疗中，泰索帝是最有活性的药物泰索帝与铂类药物有协同作用泰索帝具有放疗增敏作用p53 独立的分子作用机制 (Bcl-2 磷酸化, p27诱导)随机化 泰索帝 + 顺铂 (100mg/m2, d1) + (80mg/m2, d2) + Lenograstim d.3-d.9 (N= 219)每 3 周重复 (1 cycle), 直到疾病进展. 3周后评估疗效. Georgoulias V. et al. The Lancet 357:1478, 2001 泰索帝 + 双氟胞苷 (100mg/m2, d8) + (1100mg/m2, d1 & d8) + Lenograst

34、im d.9-d.15 (N= 222)(Arm: T + C)(Arm: T + G)铂类与非铂类联合化疗治疗晚期NSCLC: 一个随机多中心临床试验 Georgoulias V. et al. The Lancet 357:1478, 2001铂类与非铂类联合化疗治疗晚期NSCLC病例特征Georgoulias V. et al. The Lancet 357:1478, 2001铂类与非铂类联合化疗治疗晚期NSCLC安全性P=0.011P=0.028Georgoulias V. et al. The Lancet 357:1478, 2001铂类与非铂类联合化疗治疗晚期NSCLC疗效铂类

35、联合化疗的新挑战: 泰索帝与开普拓(CPT-11)联合治疗NSCLC在NSCLC治疗中，泰索帝和开普拓均是具有活性单药不同的作用机制泰索帝 (T) : 微管稳定剂开普拓(CPT-11): 拓普异构酶 I 抑制剂临床前研究显示出两药联合应用时具有协同的或叠加的相互作用不同的主要不良反应I 期临床试验显示两药联合是有效的 泰索帝与开普拓(CPT-11)联合治疗 NSCLC合理性开普拓(CPT-11)单药治疗NSCLC研究剂量病例数ORR(mg/m2)单药Negoro 91100 wkly6734%Fukuoka 92100 wkly7232%Baker 97100 wkly4115%Douilla

36、rd 95350 q 3 wks1136%Depierre 94350 q 4 wks2711%28%腹泻 (gr 3/4)*18%恶心 / 呕吐26%中性粒细胞减少 (gr 3/4)安全性FN: 发热性中性粒细胞减少, * 6% 需要住院Pectasides et al, ASCO 01 (Abstr 2717)14%FN 需要抗生素10%神经毒性 (gr 3/4)10%虚弱 (gr 3/4)泰索帝+开普拓(CPT-11)+卡铂联合治疗NSCLC II期临床试验卡铂 + 泰索帝 + 开普拓在NSCLC治疗中，两个药物均显示出单药活性临床前数据显示两个药物具有方案依赖性的协同作用在去甲长春花碱后立即给予泰索帝是最佳方案两个药物均作用在微管但机制不同两个药物均使得Bcl-2失活, 促进凋亡泰索帝与去甲长春花碱联合治疗NSCLC合理性泰索帝与去甲长春花碱联合治疗NSCLC I I期临床试验方案：结果 泰索帝与去甲长春花碱联合治疗NSCLC I I期临床试验方案：选择的不良反应 Greece(Kourousis)France(Trillet)US(MSK)US (Onc.)中性粒细胞减少G4468554NR发热性中性粒细胞减少2441144粘膜炎, grade 3/4246010神经病变, g