2022医学课件动物免疫学第五章-细胞因子

1、第五章 细胞因子 第一页，共四十七页。 第一节 细胞因子概述 一、概念 细胞因子(cytokine，CK)是由细胞免疫细胞、非免疫细胞合成和分泌、具有生物活性的低分子量蛋白质。 第二页，共四十七页。 二、细胞因子的共同特性 1多数为低分子量的多肽或糖蛋白 1分子量： 一般为660 ku, 小于200个氨基酸残基 2存在形式：分泌型 3组成 单 体 大多数，如IL-2、IL-3、IL-5、IFN- 二聚体 同二聚体：IFN-、IL-10 异二聚体：IL-12 三聚体 TNF 第三页，共四十七页。 2合成和分泌特性 1 多源性； 2 短时自限性分泌； 3 自分泌和旁分泌 第四页，共四十七页。第五页

2、，共四十七页。 3作用特性 (1) 高效性 10-12mol/L； (2) 主要为自分泌、旁分泌效应； (3) 非特异性、多效性及重叠性； (4) 拮抗性； (5) 细胞因子与激素、神经肽和神经递质共同组成 细胞间信号分子系统。 第六页，共四十七页。 第二节 细胞因子的种类与功能 白细胞介素interleukins，IL干扰素interferon，IFN肿瘤坏死因子tumor necrosis factor，TNF集落刺激因子Colony - stimulating factor，CSF趋化因子chemokines生长因子growth factor，GF按功能分为如下六大类第七页，共四十七页。

3、 一、白细胞介素 interleukins，ILs 能够介导白细胞间及其他细胞间相互作用的 细胞因子。一IL-1 (又称淋巴细胞刺激因子) 1. 细胞来源 主要由活化的单核-巨噬细胞产生。 2. 存在形式 IL-1和IL-1。 3. 主要生物学功能 1局部低浓度免疫调节：协同刺激APC和T 细胞的活化，促进B细胞增殖和分泌抗体。 2大量产生内分泌效应：诱导肝脏合成急性期蛋白；引起发热和恶病质。第八页，共四十七页。二IL-2 (又称T细胞生长因子) 1. 细胞来源 主要由T细胞产生。 2. 作用方式 以自分泌和旁分泌方式发挥效应。 3. 主要生物学功能 1活化T细胞，促进细胞因子产生； 2刺激N

4、K细胞增殖，增强NK杀伤活性及产生 细胞因子，诱导LAK细胞产生； 3促进B细胞增殖和分泌抗体； 4激活巨噬细胞。第九页，共四十七页。三IL-4 1.细胞来源 主要由Th2细胞、肥大细胞及嗜碱性粒细胞产生。 2.主要功能 1促进细胞增殖、分化； 2诱导IgG1和IgE产生； 3促进Th0细胞向Th2细胞分化； 4抑制Th1细胞活化及分泌细胞因子； 5协同IL-3刺激肥大细胞增殖等。第十页，共四十七页。 四IL-6 1. 细胞来源 主要由单核巨噬细胞、 Th2细胞、 血管内皮细胞、成纤维细胞产生。 2. 主要功能 1刺激活化细胞增殖，分泌抗体； 2刺激细胞增殖及CTL活化； 3刺激肝细胞合成急性

5、期蛋白，参与炎症反响； 4促进血细胞发育。第十一页，共四十七页。 五IL-10 1. 细胞来源 主要由Th2细胞和单核巨噬细胞产生。 2. 主要功能 1抑制前炎症细胞因子产生； 2抑制MHC - II类分子和B-7分子的表达； 3抑制T细胞合成IL-2、IFN-等细胞因子； 4可促进B细胞分化增殖。第十二页，共四十七页。 六IL-12 1. 细胞来源 主要由单核-巨噬细胞、B细胞产生。 2. 主要功能 1激活和增强NK细胞杀伤活性及IFN-产生； 2促进Th0向Th1细胞分化，分泌IL-2、IFN-； 3增强CD8+ CTL细胞杀伤活性； 4可协同IL-2诱生LAK细胞； 5抑制Th0细胞向T

6、h2细胞分化和IgE合成。第十三页，共四十七页。 二、干扰素(interferon, IFN) 一分型 (根据其来源、结构及生物学性质) 1. I型：IFN-、IFN- 1细胞来源 IFN- 白细胞主要为单核-吞噬细胞产生； IFN- 成纤维细胞产生二者结合相同受体； 2主要诱生剂：病毒，polyI-C (人工合成双股RNA)。 2. II型：IFN- 1主要细胞来源：活化的Th1细胞、CD8+ CTL和 NK细胞； 2主要诱生剂：抗原或有丝分裂原。 第十四页，共四十七页。二主要生物学活性 1. 型干扰素 1抗病毒和抗肿瘤 诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制； 增强NK细胞对病毒感染细胞

7、和肿瘤细胞杀伤； 促进MHC-类分子表达，增强CTL对病毒感染 细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。 2免疫调节： 与型干扰素类似。第十五页，共四十七页。 2. 型干扰素1主要起免疫调节作用 活化巨噬细胞； 促进APC(s)表达MHC-类分子，提高抗原 递呈能力； 促进MHC-类分子表达和增强CTL细胞的杀伤活性； 增强NK细胞的杀伤活性； 促进B细胞分化、增殖； 抑制Th2细胞分化及细胞因子合成。2抗病毒和抗肿瘤作用(与型干扰素类似)。第十六页，共四十七页。名称氨基酸数受体产生细胞功能IFN-166CD118白细胞抗病毒，促进MHC I类分子的表达IFN-166CD118成纤维细胞抗病毒，促进MHCI

8、类分子的表达IFN-143CD119T细胞、NK细胞激活巨噬细胞，促进MHC分子表达和抗原提呈，抑制Th2细胞干扰素 表1第十七页，共四十七页。三、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF) 根据来源和结构不同，可分为TNF-、TNF-一TNF- 1.组成及分子量 同源三聚体,51Ku。 2.细胞来源 单核-巨噬细胞主要； T细胞、NK细胞和肥大细胞。 第十八页，共四十七页。3. 主要功能(1) 低浓度 - 自分泌、旁分泌效应 诱导炎症反响 使血管内皮细胞表达ICAM-1，促白细胞聚集于 炎症局部；刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因子(如IL-1、IL-6、IL-8、T

9、NF-等)，导致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤功能。 促进MHC-I类分子表达，增强CTL对靶细胞(如 病毒感染细胞)的杀伤。 杀伤肿瘤细胞 直接杀伤，引起组织出血坏死。第十九页，共四十七页。 (2) 高浓度-内分泌效应 引起发热； 协同IL-1、IL-6诱导肝细胞合成急性期蛋白； 抑制骨髓造血干细胞的分裂； 引起代谢紊乱，导致恶液质； 介导内毒素致感染性休克。第二十页，共四十七页。二TNF- 又称淋巴毒素lymphotoxin，LT，与TNF-的氨基酸序列有28%同源性，二者结合同一受体。 1. 细胞来源 激活的T细胞。 2. 生物学功能 1与TNF-相似，在局部发挥效应； 2与细胞外表L

10、T-形成复合物，发挥作用。第二十一页，共四十七页。肿瘤坏死家族细胞因子名称氨基酸数受体产生细胞功能TNF-157CD120aCD120b巨噬细胞NK细胞T细胞局部炎症激活内皮细胞TNF-171CD120aCD120bT细胞B细胞杀伤激活内皮细胞CD40L261CD40T细胞肥大细胞B细胞激活类别转换Fas L278CD95T细胞诱导细胞凋亡表2第二十二页，共四十七页。 四、集落刺激因子 (colony- stimulating factor，CSF) 一总述 1. 概念： 选择性地刺激造血干细胞，诱导其发育和分化为某一细胞谱系的细胞因子的统称。 2. 包括：SCF、Flt3L、GM-CSF、G

11、-CSF、 M-CSF、EPO、TPO、 IL-7、 IL-3multi-CSF等。第二十三页，共四十七页。二分述 1. 干细胞因子stem cell factor， SCF，又称c-Kit配体 1存在形式 跨膜型和分泌型 2细胞来源 骨髓基质细胞 3生物学功能 刺激多能造血干细胞发育； 刺激肥大细胞增殖。 2. Flt3配体Flt3 ligand，FL1 存在形式 跨膜型、分泌型 2 细胞来源 骨髓基质细胞3 生物学功能 刺激原始造血干细胞的增殖和分化。第二十四页，共四十七页。 3. 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF) 1细胞来源 活化的T细胞、单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞

12、等。 2生物学功能 刺激骨髓各系前体细胞生长和分化； 刺激骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分化。 4. 粒细胞集落刺激因子(G-CSF) 1细胞来源 活化的T细胞、单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞等。 2生物学功能 刺激粒细胞前体细胞的分化成熟； 增强成熟粒细胞的吞噬杀伤功能，延长其存活时间。 第二十五页，共四十七页。 5. 巨噬细胞集落刺激因子M-CSF (1) 细胞来源 单核-巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母细胞 内皮细胞、 上皮细胞等。 (2) 生物学功能 刺激单核-巨噬细胞增殖分化； 延长单核-巨噬细胞存活时间，增强其功能。 6. 红细胞生成素erythropoietin, EPO (1)

13、 细胞来源 肾小管周围间质细胞。 (2) 生物学功能 促骨髓红细胞前体分化为成熟红细胞。 7. 血小板生成素 (thrombopoietin, TPO) (1) 细胞来源 平滑肌细胞及内皮细胞。 (2) 生物学功能 刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板。第二十六页，共四十七页。集落刺激因子名称氨基酸数受体产生细胞功能GMCSF127CD116巨噬细胞T细胞刺激髓样单核细胞（esp树突状细胞）的增殖分化GCSF177/174G-CSFR成纤维细胞单核细胞刺激中性粒细胞的发育和分化EPO165EPo R肾细胞肝细胞刺激红细胞前体细胞的分化成熟TPO332平滑肌细胞刺激骨髓巨核细胞的分化成熟表3第二十七

14、页，共四十七页。第二十八页，共四十七页。细胞因子在B细胞的生长与分化中的功能第二十九页，共四十七页。第三十页，共四十七页。 五、趋化因子chemokines一概念 吸引白细胞向一定方向移行，也可刺激白 细胞活化的小分子蛋白。二按照半胱氨酸残基排列基序不同分亚族： 1. CXC亚族亚族 氨基端的两个半胱氨酸被 其它任一氨基酸分开。 1白细胞介素-IL-8- 为代表 细胞来源 活化的单核-巨噬细胞、内皮细胞、 成纤维细胞和巨核细胞。 主要功能 中性粒细胞的趋化，介导炎症反响。 第三十一页，共四十七页。第三十二页，共四十七页。 2. CC亚族(亚族)- 氨基端的两个半胱氨酸相邻 以MCP-1(单核细

15、胞趋化蛋白-1)为代表 1细胞来源 活化的T细胞。 2主要功能 趋化并活化单个核细胞单核细胞 和T细胞。 3. C亚族(亚族)- 氨基端只含有一个半胱氨酸。 1成员 lymphotactin-和lymphotactin-。 2主要功能 趋化淋巴细胞。 4. CX3C亚族亚族- 两个半胱氨酸被三个氨基 酸隔开。 1 成员 Fractalkine。 2 主要功能 趋化淋巴细胞和巨噬细胞。第三十三页，共四十七页。 六、生长因子growth factor，GF(一) 包括 1. TGF- (transforming growth factor-， 转化生长因子-)； 2. EGF (epithelia

16、l growth factor， 表皮生长因子)； 3. FGF (fibroblast growth factor， 成纤维细胞生长因子)； 4. NGF (nerve growth factor， 神经生长因子)； 5. PDGF (platelet-derived growth factor， 血小板源性生长因子)； 6. VEGF (vascular endothelial cell growth factor， 血管内皮细胞生长因子)等。第三十四页，共四十七页。(二)TGF-TGF-1、TGF-2和TGF-3 1. 细胞来源 T、B细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等。 2. 生物学功能免疫抑

17、制调节剂 (1)抑制T细胞增殖和细胞因子产生； (2)抑制B细胞增殖和T细胞依赖性多克隆抗体的产生； (3)抑制NK细胞活化和IL-2的LAK细胞诱导作用； (4)抑制M活化和前炎性细胞因子产生； (5)抑制多种细胞增殖如内皮细胞、上皮细胞和平滑 肌细胞，但促成纤维细胞增殖，加速伤口愈合； (6)某些肿瘤细胞分泌TGF-，可逃防止疫应答。第三十五页，共四十七页。第三十六页，共四十七页。第三节 细胞因子受体家族及信号传导机制 膜外区细胞因子结合区跨膜区富含疏水性氨基酸区胞质区信号转导区细胞因子受体跨膜糖蛋白第三十七页，共四十七页。一细胞因子受体家族 根据膜外区结构特征分五类 1.免疫球蛋白超家族

18、 (1) 结构特点 膜外区具有免疫球蛋白样功能区。 (2) 成员包括 IL-1、IL-6、M-CSF、SCF的受体。第三十八页，共四十七页。2.型细胞因子受体家族 (造血因子受体家族) 1结构特点 膜外区近氨基端有二个不连续保守半 胱氨酸残基C，其羧基端存在Trp色-Ser丝-X-Trp-SerWSXWS，X代表任一氨基酸残基序列。2成员包括 IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、 IL-6 、IL-7、IL-9、 IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF的受体等。第三十九页，共四十七页。3.型细胞因子受体家族 (干扰素受体家族)1结构特点 膜外区近氨基端含有四个不连续保

19、守半胱氨酸残基。2成员包括 I型IFN、II型IFN的受体。4.型细胞因子受体家族 (TNF/NGF受体家族) 1结构特点 膜外区富含半胱氨酸基序。 2成员包括 TNF受体、NGF受体、Fas蛋白及 CD40分子。第四十页，共四十七页。 5. 趋化因子受体家族 (G蛋白偶联受体家族) 1结构特点 含有7个疏水性跨膜区 ( -螺旋结构)，胞质区 与G蛋白(结合GTP的蛋白)结合，将信号转导 入细胞内部。 2成员包括 CXCR - 结合CXC型趋化因子如IL- 8 CCR - 结合CC型趋化因子如MCP-1。第四十一页，共四十七页。第四十二页，共四十七页。二细胞因子受体的 肽链组成及共同信号链 1. 肽链组成 (1) 一条肽链 - 如EPO、G-